Pharmakokinetik

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen (mg/l) von Doripenem nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg als einstündige und vierstündige Infusion sowie einer Einzeldosis von 1 g als vierstündige Infusion sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Durchschnittliche Plasmakonzentrationen von Doripenem nach Verabreichung einer Einzeldosis (mg/l)

Bei Personen mit normaler Nierenfunktion kommt es unter der mehrfachen Verabreichung intravenöser Infusionen von 500 mg oder 1 g alle 8 Stunden über 7–10 Tage nicht zu einer Akkumulation von Doripenem.
Doripenem weist in einem Dosisbereich von 500 mg bis 2 g bei intravenöser Infusion über eine Stunde und in einem Dosisbereich von 500 mg bis 1 g bei intravenöser Infusion über vier Stunden eine lineare Pharmakokinetik auf.
Die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis Doripenem verabreicht als 4-stündige Infusion bei Erwachsenen mit Mukoviszidose ist mit derjenigen bei Erwachsenen ohne Mukoviszidose konsistent. Entsprechende und gut kontrollierte Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Doripenem bei Patienten mit zystischer Fibrose wurden nicht durchgeführt.
Distribution
Die Bindung von Doripenem an Plasmaproteine lag durchschnittlich bei etwa 8,1% und ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 16,8 l und entspricht damit ungefähr dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen des Menschen (18,2 l). Doripenem tritt leicht in die verschiedenen Körperflüssigkeiten und -gewebe wie Uterusgewebe, retroperitoneale Flüssigkeit, Prostatagewebe, Gallenblasengewebe und Urin über und erreicht dort höhere Konzentrationen als für eine Hemmung der meisten Bakterien erforderlich sind.
Metabolismus
Der Metabolismus von Doripenem zu seinem mikrobiologisch inaktiven, ringoffenen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über Dehydropeptidase-I.In vitrowar kein CYP450-oder auf andere Weise vermittelter Metabolismus von Doripenem in Gegenwart oder bei Fehlen von NADPH nachweisbar.
Elimination
Doripenem wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma beträgt bei gesunden jungen Erwachsenen etwa 1 Stunde und die Plasmaclearance liegt bei etwa 15,9 l/h. Die mittlere renale Clearance beträgt 10,3 l/h. Die Höhe dieses Wertes in Verbindung mit dem signifikanten Rückgang der Elimination von Doripenem bei gleichzeitiger Gabe von Probenicid weist darauf hin, dass Doripenem sowohl der glomerulären Filtration als auch einer tubulären Sekretion unterliegt. Bei gesunden jungen Erwachsenen liessen sich nach Einzeldosis-Gabe von Doribax 500 mg 71% und 15% der verabreichten Dosis unverändert bzw. als ringoffener Metabolit im Urin wiederfinden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg radioaktiv markiertem Doripenem wurden bei gesunden jungen Erwachsenen weniger als 1% der Gesamtradioaktivität in den Fäzes wiedergefunden.
Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Nach Einzeldosis-Gabe von Doribax 500 mg stieg die AUC bei Patienten mit leichter (CrCl 51–79 ml/min), mittelschwerer (CrCl 31–50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl ≤30 ml/min) Nierenfunktionsstörung um das 1,6-, 2,8- bzw. 5,1fache im Vergleich zu gleichaltrigen Gesunden mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min) an. Darüber hinaus wurden pharmakokinetische Simulationen bei Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden von Nierenfunktionsstörungen durchgeführt, um die Dosierungen zu ermitteln, mit denen sich ähnliche Zielwerte (% t > MIC) und Expositionen (AUC) wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion erreichen lassen. Bei Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Doripenem bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht ermittelt. Da Doripenem offenbar nicht in der Leber metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Doribax beeinflusst.
Ältere Patienten
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Doripenem wurde bei gesunden Männern und Frauen ≥66 Jahre beurteilt. Die AUC von Doripenem stieg bei älteren Erwachsenen im Vergleich zu jüngeren um 49% an. Diese Veränderungen wurden hauptsächlich der altersbedingten Änderung der Kreatininclearance zugeschrieben. Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) mit (altersentsprechender) normaler Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Geschlecht
Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Doripenem wurde bei gesunden Männern und Frauen beurteilt. Die AUC von Doripenem war bei Frauen um 15% höher als bei Männern. Es werden keine Dosisanpassungen auf Grund des Geschlechts empfohlen.
Ethnische Zugehörigkeit
Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Doripenem wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Für die mittlere Doripenem-Clearance wurde zwischen den ethnischen Zugehörigkeiten kein signifikanter Unterschied beobachtet, deshalb werden keine Dosisanpassungen aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit empfohlen.