Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code
B01AC30
Wirkungsmechanismus
DuoPlavin kombiniert zwei Wirkstoffe, Clopidogrel und ASS, die beide als Thrombozytenaggregationshemmer durch komplementäre Wirkmechanismen wirken.
Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden muss, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden, indem er selektiv und irreversibel die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor P2Y12 und die nachfolgende Aktivierung des GPIIb/IIIa Komplexes durch ADP hemmt. Die Thrombozytenaggregation durch andere Agonisten als ADP wird durch Neutralisierung der Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP ebenfalls gehemmt.
ASS inhibiert ebenfalls die Thrombozytenaggregation durch die irreversible Hemmung der Thrombozyten-Cyclooxygenase, welche die Prostaglandin-Bildung ermöglicht. Hierdurch wird die Synthese des Thromboxans A2, welches die Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion induziert, gehemmt. Unter Clopidogrel und ASS bleiben Thrombozyten für ihre gesamte Lebensdauer verändert. Die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung (ungefähr 7–10 Tage).
Pharmakodynamik
Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%. Mit einer Ladedosis von 300 mg wurde diese Hemmung (55%) von der ersten Stunde an erreicht und durch die Einnahme von 75 mg täglich aufrechterhalten. Die Thrombozytenfunktion und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 7 Tagen nach Beendigung der Therapie.
Da der aktive Metabolit durch CYP450 Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik»).
Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ibuprofen bei gleichzeitiger Anwendung mit Acetylsalicylsäure die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation hemmen kann. In einer Studie, in der 400 mg Ibuprofen als Einzeldosis 8 Stunden vor bzw. 30 Minuten nach der Gabe eines schnell freisetzenden Acetylsalicylsäure-Präparats (81 mg) eingenommen wurde, kam es zu einer verminderten Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan bzw. die Thrombozytenaggregation. Jedoch lassen sich wegen der begrenzten Datenlage sowie der Unsicherheiten bei einer Extrapolation von Ex-vivo-Daten auf die klinische Situation keine sicheren Schlussfolgerungen bezüglich der regelmässigen Anwendung von Ibuprofen treffen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Clopidogrel plus ASS wurden in mehreren Doppelblindstudien mit zusammen über 61'900 Patienten untersucht, in denen Clopidogrel plus ASS mit ASS allein, jeweils in Kombination mit anderen Standardtherapien, verglichen wurde.
Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt), welches nicht älter als 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden war. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten ASS (täglich 75–325 mg) in Kombination mit anderen Standardtherapien. 823 (6,6%) Patienten wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90% der Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten. Der primäre Endpunkt kombinierte kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel plus ASS-Gruppe waren es 582 Patienten (9,3%) und in der Placebo-plus-ASS-Gruppe 719 (11,4%) – dies entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 20% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel plus ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel plus ASS-Gruppe 1'035 (16,5%) und in der Gruppe unter ASS allein 1'187 (18,8%) – dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 14% (p <0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
Die 2'253 Patienten mit einer koronaren Revaskularisation (chirurgisch oder perkutan mit oder ohne Stent-Implantation) zeigten einen ähnlich signifikanten Nutzen unter Clopidogrel + ASS im Vergleich zu ASS allein (p = 0,002).
Dieser Nutzen war primär durch die statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz bedingt (287 (4,6%) in der Gruppe unter Clopidogrel plus ASS und 363 (5,8%) in der Gruppe unter ASS allein). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine Wirkung beobachtet. Die Unterschiede in Bezug auf Schlaganfälle, kardiovaskulären Tod und Gesamtmortalität waren nicht signifikant.
Die beobachtete Risikoreduktion war bei der gesamten Patientenpopulation konsistent. In der Nichtraucher-Gruppe war die beobachtete Wirksamkeit geringer als in der Raucher- bzw. Ex-Raucher-Gruppe. In einer multiplen Varianzanalyse mit anderen ausschlaggebenden Risikofaktoren betrug die Inzidenzrate (95% CI) 0,62 (0,48; 0,81) bei den noch rauchenden Patienten, 0,76 (0,64; 0,90) bei den Ex-Rauchern und 0,94 (0,79; 1,11) bei denjenigen, die nie geraucht haben.
Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75–325 mg täglich).
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Clopidogrel bei Patienten in der akuten Phase eines Myokardinfarkts mit ST-Hebung wurden in einer randomisierten, placebokontrollierten, Doppelblindstudie beurteilt.
In die CLARITY-Studie wurden 3'491 Patienten, bei denen eine thrombolytische Behandlung vorgesehen war, innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines ST-Hebungsinfarkts aufgenommen. 45 Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1'752) oder Placebo (n = 1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten in der Clopidogrel plus ASS-Gruppe und 21,7% in der Gruppe unter ASS allein erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7% und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zu Gunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p <0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen der infarktbezogenen Arterie. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter) und Geschlecht der Patienten (19,7% der Patienten waren weiblich), Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.
Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Koronarstentimplantation wurde in der CLASSICS-Studie (n = 1'020) untersucht, in der folgende drei Gruppen verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag, dann 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2x täglich. Alle drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS während 28 Tagen. Ereignisse mit den primären Endpunkten «lokale vaskuläre Komplikationen oder schwere Blutungen, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitiger Behandlungsabbruch wegen nicht-kardialen Nebenwirkungen»: 4,56% (n = 31) für Clopidogrel (mit oder ohne Ladedosis) plus ASS und 9,12% (n = 31) für Ticlopidin plus ASS, wobei der Unterschied statistisch signifikant war (p = 0,005). Statistisch war die Inzidenz schwerwiegender kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt: Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und eines koronaren Wiedereingriffs) zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.