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Fachinformation zu Xarelto® / Xarelto® junior:Bayer (Schweiz) AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AF01
Wirkungsmechanismus
Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
Pharmakodynamik
Die folgenden Informationen basieren auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.
Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (Cmax) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.
Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.
In einer pharmakologischen Studie zur Aufhebung der Rivaroxaban Wirkung wurde der Effekt einer Einzeldosis (50 IE/kg) von zwei verschiedenen PCCs (3-Faktor-PCC [Faktor II, IX, X], 4-Faktor PCC [Faktor II, VII, IX, X]) an gesunden Probanden untersucht. Das Konzentrat 3-Faktor-PCC reduzierte den mittleren Neoplastin®-PT-Wert um ca. 1 Sekunde innert 30 Minuten, verglichen mit einer Reduktion von 3,5 Sekunden mit dem 4-Faktor-PCC. Im Gegensatz dazu hatte der 3-Faktor-PCC eine grössere und schnellere Wirkung auf den Umkehreffekt der endogenen Thrombingenerierung als der 4-Faktor-PCC.
Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest® werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig.
Bei Risikopatienten und bei Umstellung von Antikoagulantien kann als Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban Anti-Faktor-Xa-Aktivität und PT verwendet werden.
Pädiatrische Population
PT (Neoplastin®), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Anti-Faktor-Xa-Test (mit einem kalibrierten quantitativen Text) zeigen eine gute Korrelation zu den Plasmakonzentrationen bei Kindern. Die Korrelation von Anti-Faktor-Xa mit Rivaroxaban-Plasmakonzentrationen ist linear mit einem Korrelationskoeffizienten von nahezu 1. Individuelle Abweichungen mit höheren oder tieferen Anti-Faktor-Xa-Werten im Vergleich zur Rivaroxaban-Plasmakonzentration können auftreten. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig. Falls klinisch angezeigt, können Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban-spezifischen Kalibirierungsstandards zur Quantifizierung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration verwendet werden. Wenn ein Anti-Faktor-Xa-Test zur Quantifizierung der Rivaroxaban-Plasmakonzentration in Kindern verwendet wird, muss die untere Nachweisgrenze berücksichtigt werden.
Klinische Wirksamkeit
Prävention von venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten
Über 9500 Patienten (7050 mit totaler Hüftersatzoperation, 2531 mit totaler Knieersatzoperation) wurden in kontrollierten randomisierten doppelblinden klinischen Phase-III-Studien (RECORD-Programm) untersucht. Eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Rivaroxaban, erstmalige Verabreichung 6 Stunden postoperativ, wurde mit einer einmal täglichen Dosis Enoxaparin von 40 mg, erstmals verabreicht 12 Stunden präoperativ, verglichen. In allen drei Phase-III-Studien (siehe untenstehende Tabelle) führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Verminderung der Rate aller VTE (jegliche TVT, nicht tödliche LE oder Tod) und der massiven VTE (proximale TVT, nicht-tödliche LE und VTE-bedingter Tod). Ferner war in allen drei Studien die Rate der symptomatischen VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE, VTE-bedingter Tod) in der Rivaroxaban- Gruppe niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurde eine vergleichbare Rate von grösseren Blutungen festgestellt (Tabelle 1).
Tabelle 3: Wirksamkeits- und Sicherheitsresultate der RECORD-Phase-III-Studien

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Studien population

4541 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation

2509 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation

2531 Patienten mit totaler Knieersatzoperation

Dosis und Dauer der Behandlung nach Operation

Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage

Enoxaparin 40 mg/Tag 35 ± 4 Tage

p

Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage

Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage

p

Rivaroxaban 10 mg/Tag 12 ± 2 Tage

Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage

p

Alle VTE

18 (1,1%)

58 (3,7%)

<0,001

17 (2,0%)

81 (9,3%)

<0,001

79 (9,6%)

166 (18,9%)

<0,001

Massive VTE

4 (0,2%)

33 (2,0%)

<0,001

6 (0,6%)

49 (5,1%)

<0,001

9 (1,0%)

24 (2,6%)

0,01

Sympto- matische VTE

6 (0,4%)

11 (0,7%)

3 (0,4%)

15 (1,7%)

8 (1,0%)

24 (2,7%)

Grössere Blutungen

6 (0,3%)

2 (0,1%)

1 (0,1%)

1 (0,1%)

7 (0,6%)

6 (0,5%)

Die Analyse der gepoolten Resultate der Phase III Studien bestätigte die Daten der individuellen Studien bezüglich Reduktion aller VTE, der massiven VTE und der symptomatischen VTE mit Rivaroxaban 10 mg einmal pro Tag im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg einmal pro Tag.
Zusätzlich zum RECORD-Programm wurde nach Zulassung eine nicht-interventionelle, open-label Kohortenstudie (XAMOS) mit 17'413 Patienten durchgeführt, die sich einer grösseren orthopädischen Knie- oder Hüftoperation unterziehen mussten, um Rivaroxaban mit anderen Standardbehandlungen in der Thromboseprophylaxe unter Praxisbedingungen zu vergleichen. Symptomatische tiefe Venenthrombosen traten in 57 (0.6%) der Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n=8778) und bei 88 Patienten (1.0%) unter Standardbehandlung (n=8635) auf (HR 0.63; 95% CI 0.43-0.91; safety population). Grössere Blutungen traten bei 35 (0.4%) Patienten der Rivaroxaban-Gruppe und bei 29 (0.3%) Patienten unter Standardbehandlung auf. Diese nicht-interventionelle Studie bestätigt die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus dem RECORD-Programm.
Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) sowie Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und Lungenembolie (LE)
Es wurden über 12800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase III Studien (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlich eine vorher festgelegte Analyse der gepoolten Einstein DVT und Einstein PE Daten durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.
Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der TVT sowie der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate.
Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
In der Einstein-PE Studie wurden 4832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LE sowie während der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes bis zu12 Monaten.
Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
Sowohl in der Einstein-DVT-, als auch in der Einstein-PE-Studie bestand das Dosierungsschema der vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis die INR-Werte im therapeutischen Bereich lagen (≥2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.
Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate. Xarelto 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.
Alle vier Phase III Studien verwendeten die gleichen vorher definierten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, tödliche oder nicht tödliche LE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht tödliche LE und Gesamtmortalität.
Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 2), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes der Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war. Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde berechnet mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95% KI = 0,47-0,95), nominaler p-Wert p = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban.
Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 3), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).
Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard ratio von 0,85 ([95% KI = 0,63–1,14], nominaler p-Wert p = 0,275) berichtet.
Es wurde eine vorab festgelegte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und LE- Studiendaten durchgeführt (siehe Tabelle 4).
In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 5) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo in der Rivaroxaban-Gruppe eine nicht signifikant höhere Inzidenzrate. Die Kombination schwere und nicht-schwere, aber klinisch relevante Blutungen (sekundärer Sicherheitsendpunkt) trat in der Rivaroxaban-Gruppe signifikant häufiger auf.
In der Einstein-Choice-Studie wurde bei 3396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die eine 6-12monatige Antikoagulanzientherapie abgeschlossen hatten, die Prophylaxe von tödlichen LE oder nicht tödlichen symptomatischen TVT- oder LE-Rezidiven untersucht. Patienten, die aufgrund eines hohen TVT- und LE-Rezidiv-Risikos eine Indikation für eine kontinuierliche Antikoagulation in therapeutischer Dosierung hatten, waren aus der Studie ausgeschlossen. Abhängig vom individuellen Randomisierungszeitpunkt dauerte die Behandlung bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. Beide Rivaroxaban-Dosierungen, 20 mg als auch 10mg, waren hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen.
Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und unprovozierter VTE (siehe Tabelle 6)
Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus Phase III Studie Einstein-DVT

Studienpopulation

3449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefen Venenthrombose

Dosis und Dauer der Behandlung

Xareltoa
3, 6 oder 12 Monate
n=1731

Enoxaparin/VKAb
3, 6 oder 12 Monate
n=1718

Symptomatische rezidivierende VTE*

36 (2,1%)

51 (3,0%)

Symptomatische rezidivierende LE

20 (1,2%)

18 (1,0%)

Symptomatische rezidivierende TVT

14 (0,8%)

28 (1,6%)

Symptomatische LE und TVT

1 (0,1%)

0

Tödliche LE oder Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte

4 (0,2%)

6 (0,3%)

Schwere Blutungen

14 (0,8%)

20 (1,2%)

a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen hinweg, anschliessend 20 mg einmal täglich.
b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
* p <0,0001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard Ratio: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (Überlegenheit).
Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase III Einstein-PE

Studienpopulation

4832 Patienten mit akuter symptomatischer Lungenembolie

Dosis und Dauer der Behandlung

Xareltoa
3, 6 oder 12 Monate
N=2419

Enoxaparin/VKAb
3, 6 oder 12 Monate
N=2413

Symptomatische rezidivierende VTE*

50 (2,1%)

44 (1,8%)

Symptomatische rezidivierende LE

23 (1,0%)

20 (0,8%)

Symptomatische rezidivierende TVT

18 (0,7%)

17 (0,7%)

Symptomatische LE und TVT

0

2 (<0,1%)

Tödliche LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte

11 (0,5%)

7 (0,3%)

Schwere Blutungen

26 (1,1%)

52 (2,2%)

a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
* p <0,0026 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)
Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse der Phase III-Studien Einstein-DVT und Einstein-PE

Studienpopulation

8281 Patienten mit akuter symptomatischer TVT oder LE

Dosis und Dauer der Behandlung

Xareltoa
3, 6 oder 12 Monate
N=4150

Enoxaparin/VKAb
3, 6 oder 12 Monate
N=4131

Symptomatische rezidivierende VTE*

86 (2,1%)

95 (2,3%)

Symptomatische rezidivierende LE

43 (1,0%)

38 (0,9%)

Symptomatische rezidivierende TVT

32 (0,8%)

45 (1,1%)

Symptomatische LE und TVT

1 (<0,1%)

2 (<0,1%)

Tödliche LE/Todesfälle, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte

15 (0,4%)

13 (0,3%)

Schwere Blutungen

40 (1,0%)

72 (1,7%)

a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
* p <0,001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein-Extension

Studienpopulation

1197 Patienten mit verlängerter Behandlung zur sekundären Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien

Dosis und Dauer der Behandlung

Xareltoa
6 oder 12 Monate
n= 602

Placebo
6 oder 12 Monate
n= 595

Symptomatische rezidivierende VTE*

8 (1,3%)

42 (7,1%)

Symptomatische rezidivierende LE

2 (0,3%)

13 (2,2%)

Symptomatische rezidivierende TVT

5 (0,8%)

31 (5,2%)

Tödliche LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte

1 (0,2%)

1 (0,2%)

Schwere Blutungen

4 (0,7%)

0 (0,0%)

a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
* p <0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,19 (0,09–0,39).
Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit im Vergleich zu Acetylsalicylsäure und zur Unbedenklichkeit aus der Phase III Studie Einstein Choice

Studienpopulation

3396 Patienten mit verlängerter Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien

Dosis der Behandlung

Xarelto 20mga
n= 1107

Xarelto 10 mgb
n= 1127

Acetylsalicyl-säure 100mgc
n= 1131

Dauer der Behandlung [Interquartilsabstand]

349 [189-362] Tage

353 [190-362] Tage

350 [186-362]

Symptomatische rezidivierende VTE*

17 (1.5%)*

13 (1.2%)**

50 (4.4%)

Symptomatische rezidivierende LE

6 (0.5%)

6 (0.5%)

19 (1.7%)

Symptomatische rezidivierende TVT

9
(0.8%)

8
(0.7%)

30
(2.7%)

Tödliche LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte

2 (0.2%)

0

2 (0.2%)

Schwere Blutungen

6 (0.5%)

5 (0.4%)

3 (0.3%)

a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
b Rivaroxaban 10 mg einmal täglich.
c Acetylsalicylsäure (ASA) 100 mg einmal täglich
* p <0,001 (Überlegenheit) Xarelto 20 mg a versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,34 (0,20–0,59).
** p <0,001 (Überlegenheit) Xarelto 10 mg b versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14–0,47)
Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
In 6 unverblindeten, multizentrischen Studien wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigter akuter VTE untersucht. Davon wurden 528 Kinder mit Rivaroxaban behandelt. Eine Körpergewichts-angepasste Rivaroxaban-Dosierung für Patienten von 0 bis < 18 Jahre resultierte in Rivaroxaban-Expositionen ähnlich der Exposition, die in der Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit einer TVT (Einstein-DVT) erreicht wurde, welche mit Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. behandelt wurden.
Die Einstein Junior Phase-III-Studie war eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene, multizentrische Studie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis <18 Jahre) mit bestätigter akuter VTE. Untersucht wurden 276 Kinder im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 101 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 69 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, und 54 Kinder im Alter von < 2 Jahren.
Index-VTE-Ereignisse wurden klassifiziert als Zentralvenenkatheter-assoziierte VTE (ZVK-VTE), Hirnvenenthrombose und Sinusvenenthrombose und andere VTE (schloss TVT und LE mit ein, nicht-ZVK-VTE). Das häufigste Index-VTE-Ereignis in Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war nicht-ZVK-VTE mit 211 Ereignissen (76.4%). In Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren respektive im Alter von 2 bis < 6 Jahren waren Hirnvenen- und Sinusvenenthrombose die häufigsten Ereignisse mit 48 (47.5%) respektive 35 (50.7%) Ereignissen und in Kindern im Alter von < 2 Jahren war ZVK-VTE das häufigste Ereignis mit 37 (68.5%) Ereignissen.
In 438 (87.6%) Kindern war die VTE provoziert durch persistierende und/oder transiente Risikofaktoren. In 56 (11.2%) Kindern war die VTE unprovoziert.
Die initiale Behandlung für mindestens 5 Tage erfolgte mit therapeutischen Dosen von unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularem Heparin (NMH) oder Fondaparinux. Anschliessend wurden die Patienten randomisiert (2:1) und erhielten entweder Körpergewicht-angepasste Dosen Rivaroxaban oder die Vergleichsbehandlung Heparin oder Vitamin-K-Antagonist für 3 Monate respektive für 1 Monat bei Kindern < 2 Jahren mit einer ZVK-VTE. Falls klinisch machbar, wurde am Ende dieser Behandlungsperiode die zu Beginn der Studie (Baseline) durchgeführte bildgebende Diagnostik wiederholt. Basierend auf dem klinischen Ermessen des Prüfarztes konnte die Behandlung anschliessend beendet oder wiederholt für weitere 3 Monate bis zu einer Gesamtdauer von 12 Monaten fortgesetzt werden (bei Kindern < 2 Jahren mit einer ZVK-VTE Verlängerung um jeweils 1 Monat bis zur maximalen Dauer von 3 Monaten).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren symptomatische rezidivierende VTE. Der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (symptomatische rezidivierende VTE) trat unter Rivaroxaban numerisch seltener auf als unter der Vergleichsbehandlung (Hazard Ratio 0.40 (95% KI 0.11 – 1.41)). Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Rivaroxaban numerisch häufiger auf als unter der Vergleichsbehandlung (HR 1.58 (95% KI 0.51 – 6.27)).
Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde angegeben mit einer Hazard Ratio von 0,30 (95% KI = 0.08 – 0.93), zum Vorteil von Rivaroxaban. Eine Normalisierung der Thrombuslast in der diagnostischen Bildgebung am Ende der 3-monatigen Behandlungsperiode war häufiger unter Rivaroxaban zu beobachten, mit einer Odds-Ratio von 1.73 (95% KI 1.14 – 2.62) zum Vorteil von Rivaroxaban. Die Resultate waren im Allgemeinen ähnlich für die Altersgruppen.
Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der Phase-III-Studie Einstein Junior

Studienpopulation

500 Kinder mit akuter symptomatischer VTE

Dosis und Dauer der Behandlung

Xarelto / Xarelto junior
mind. 3 bis max. 12 Monate
N = 335*

Heparin / VKA
mind. 3 bis max. 12 Monate
N = 165*

Symptomatische rezidivierende VTE

4 (1,2%)

5 (3,0%)

Normalisierung gemäss diagnostischer Bildgebung (nach 3 Monaten)

128 (38,2%)

43 (26,1%)

Symptomatische rezidivierende VTE und schwere Blutungen (klinischer Netto-Nutzen)

4 (1,2%)

7 (4,2%)

Tödliche oder nicht-tödliche LE

1 (0,3%)

1 (0,6%)

Schwere und klinisch relevante nicht schwere Blutungen

10 (3,0%)

3 (1,9%)

Schwere Blutungen

0 (0,0%)

2 (1,2%)

* alle Kinder, die randomisiert wurden.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Rivaroxaban war in der pädiatrischen VTE Population und der erwachsenen TVT/LE Population ähnlich.
Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern
Das klinische Entwicklungsprogramm für Xarelto wurde geplant, um die Wirksamkeit von Xarelto bei der Schlaganfallprophylaxe und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Atrial fibrillation: AF) zu zeigen.
In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Xarelto 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.
Im Vergleich zu Warfarin reduzierte Xarelto den primären zusammengesetzten Endpunkt, bestehend aus Schlaganfall und systemischer Embolie signifikant. Zusätzlich wurden wichtige sekundäre Endpunkte (Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie und vaskulärem Tod sowie Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod) ebenfalls signifikant reduziert (siehe Tabelle 7).
Die Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) waren bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich (siehe Tabelle 8).
Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase III ROCKET AF

Studienpopulation

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmerna

Behandlungsdosis

Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung)
Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre)

Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0)
Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre)

Hazard Ratio (95% CI) p-Wert

Schlaganfall und systemische Embolie*

189 (1,70%)

243 (2,15%)

0,79 (0,65-0,95)
0,015

Schlaganfall, systemische Embolie und vaskulärer Tod*

346 (3,11%)

410 (3,63%)

0,86 (0,74-0,99)
0,034

Schlaganfall, systemische Embolie, vaskulärer Tod und Myokardinfarkt*

433 (3,91%)

519 (4,62%)

0,85 (0,74-0,96)
0,010

Schlaganfall

184 (1,65%)

221 (1,96%)

0,85 (0,70-1,03)
0,092

systemische Embolie**

5 (0,04%)

22 (0,19%)

0,23 (0,09-0,61)
0,003

a Sicherheitspopulation in Behandlung.
* Statistisch überlegen.
** nominell signifikant.
Tabelle 11: Ergebnisse zur Unbedenklichkeit aus Phase III ROCKET AF

Studienpopulation

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmerna

Behandlungsdosis

Xarelto 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung)
Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre)

Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0)
Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre)

Hazard Ratio (95% CI) p-Wert

Schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen

1475 (14,91%)

1449 (14,52%)

1,03 (0,96-1,11)
0,442

Schwere Blutungen

395 (3,60%)

386 (3,45%)

1,04 (0,90-1,20)
0,576

Tod*

27 (0,24%)

55 (0,48%)

0,50 (0,31-0,79)
0,003

Kritische Organblutung*

91 (0,82%)

133 (1,18%)

0,69 (0,53-0,91)
0,007

Intrakranielle Blutung*

55 (0,49%)

84 (0,74%)

0,67 (0,47-0,93)
0,019

Hämoglobin-Abfall*

305 (2,77%)

254 (2,26%)

1,22 (1,03-1,44)
0,019

Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut*

183 (1,65%)

149 (1,32%)

1,25 (1,01-1,55)
0,044

Nicht schwere klinisch relevante Blutungen

1185 (11,80%)

1151 (11,37%)

1,04 (0,96-1,13)
0,345

a Sicherheitspopulation in Behandlung.
* nominell signifikant.
Patienten, die kardiovertiert werden sollen
Eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie mit verblindeter Endpunktevaluierung (X-VERT) wurde bei 1504 Patienten (mit und ohne vorherige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien) mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Rivaroxaban mit Dosis-adjustiertem VKA (randomisiert 2:1) zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen zu vergleichen. Es wurden TEE-gestützte (1 - 5 Tage Vorbehandlung) oder konventionelle Kardioversions-strategien (mindestens drei Wochen Vorbehandlung) angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (jeglicher Schlaganfall, transiente ischämische Attacke, nicht-ZNS systemische Embolie, Herzinfarkt und kardiovaskulärer Tod) trat bei 5 (0,5%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe (n = 978) und bei 5 (1,0%) Patienten in der VKA-Gruppe (n = 492; RR 0,50; 95% KI 0,15-1,73; modifizierte ITT-Population) auf. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen gemäss ISTH-Kriterien) trat bei 6 (0,6%) bzw. 4 (0,8%) Patienten in der Rivaroxaban- (n = 988) bzw. in der VKA-Gruppe (n = 499) auf (RR 0,76; 95% KI 0,21-2,67; Sicherheitspopulation). Die Häufigkeit aller klinisch relevanten Blutungen (schwerer + nicht schwerer) betrug 3,3% (33 Patienten) in der Rivaroxaban-Gruppe und 2,8% (14 Patienten) in der VKA-Gruppe. Diese Daten weisen auf eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die Behandlung mit Rivaroxaban bzw. VKA im Rahmen einer Kardioversion hin.
Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich mit einem P2Y12-Inhibitor behandelt werden
Die unverblindete, multizentrische PIONEER AF-PCI Studie untersuchte verschiedene antikoagulative Behandlungen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche sich aufgrund einer arteriosklerotischen Grunderkrankung einer PCI mit Stenteinlage unterziehen mussten. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren von der Studie ausgeschlossen. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert über 12 Monate entweder mit Rivaroxaban 15 mg einmal täglich (10 mg Rivaroxaban für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor (z.B. Clopidogrel) oder mit einem VKA zusätzlich zu einer DAPT (3, 6 oder 12 Monate gefolgt von niedrigdosiertem ASS) behandelt.
Der primäre Sicherheitsendpunkt, klinisch signifikante Blutungsereignisse, trat bei 109 (15,7%) Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und in 167 Patienten (24,0%) in der VKA-Gruppe (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001) auf. Der sekundäre Endpunkt, eine Kombination aus CV-Tod, MI oder Schlaganfall, trat bei 41 Patienten (5,9%) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 36 Patienten (5,2%) in der VKA-Gruppe auf; Stentthrombosen traten bei 5 Patienten mit Rivaroxaban und bei 4 Patienten mit VKA auf.
Die PIONEER AF-PCI Studie gestattet keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnis der reduzierten Dosis (15 mg einmal täglich) im Vergleich zur Standarddosierung (20 mg einmal täglich) von Rivaroxaban bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, da letztere in der Studie nicht untersucht wurde.

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