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Fachinformation zu Xarelto® / Xarelto® junior:Bayer (Schweiz) AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Die folgenden Informationen basieren auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.
Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei der 10 mg-Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.
Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
Für die Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden mit der Xarelto 10 mg-Tablette eingenommen ohne Mahlzeit und Bioäquivalenz mit der Xarelto 20 mg-Tablette eingenommen mit einer Mahlzeit.
Die inter-individuelle Variabilität (VK%) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit rund 30% bis 40% nach Erreichen des Steady-State (4-5 Tage) als mässig anzusehen.
Bei Patienten, die 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zur Behandlung von akuter tiefer Venenthrombose erhalten haben, wurde 2-4 bzw. ca. 24 Stunden nach der Einnahme (diese entspricht ungefähr der maximalen und der minimalen Konzentration während des Dosierungsintervalls) ein geometrischer Mittelwert (90% Intervall) von 215 µg/l (22-535 µg) bzw. 32 µg/l (6-239 µg) Rivaroxaban im Blut gemessen.
Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.
Pädiatrische Population
Basierend auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden, erhielten Kinder die Rivaroxaban Filmtabletten oder Suspension zum Einnehmen während oder kurz nach der Nahrungsaufnahme und mit einer normalen Menge Flüssigkeit. Wie bei Erwachsenen, wird Rivaroxaban schnell resorbiert. Die Filmtabletten und die Suspension zum Einnehmen unterschieden sich in Bezug auf Geschwindigkeit und Vollständigkeit der Absorption nicht. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit bei Kindern nicht bekannt ist. Bei zunehmenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht) Rivaroxaban wurde eine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit beobachtet.
Distribution
Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Erwachsenen ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
Pädiatrische Population
Es liegen keine Daten zu Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kindern (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.
Metabolismus
Die folgenden Informationen basieren auf in vitro Daten und Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden.
Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
Pädiatrische Population
Es liegen keine Daten zur Metabolisierung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Die Clearance von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kinder (Alter 0 bis < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 8 L/h für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg. Der geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kinder (Alter 0 - < 18 Jahre) nimmt ab mit abnehmendem Alter (Jugendliche 4.2 Stunden, Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren ungefähr 3 Stunden, Kinder im Alter von 0.5 bis < 2 Jahren 1.9 Stunden und Kinder unter 0.5 Jahren 1.6 Stunden).
Elimination
Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Erwachsenen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.
Bei mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2,3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.
Es liegen keine Daten vor zu Kindern mit Leberfunktionsstörungen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Erwachsenen wurde für Rivaroxaban mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.
Bei Kindern zeigte eine Analyse keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Clearance von Rivaroxaban, wahrscheinlich weil die Mehrheit der Patienten in den pädiatrischen Studien eine normale Nierenfunktion hatten.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Ältere Patienten zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten mit ungefähr um 1,5-fach höheren mittleren AUC Werten, was vor allem auf die verminderte (apparente) totale und renale Clearance zurückzuführen war. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Geschlecht
Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Eine explorative Analyse zeigte keine relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen männlichen und weiblichen Kindern.
Körpergewicht
Bei Erwachsenen hatte extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Bei Kindern basiert die Dosierung von Rivaroxaban auf dem Körpergewicht. Eine explorative Analyse zeigte keinen relevanten Einfluss von Unter- oder Übergewicht auf die Exposition.
Ethnische Unterschiede
Bei Erwachsenen wurden bezüglich Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Rivaroxaban keine relevanten interethnischen Unterschiede beobachtet.

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