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Fachinformation zu Alendronsäure Rivopharm®:CrossMedika SA
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AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Alendronsäure als Alendronsäure Natriumtrihydrat.
Hilfsstoffe: Tabletten: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten: 10 mg Alendronsäure als Alendronsäure Natriumtrihydrat 13,05 mg.
Wochentabletten: 70 mg Alendronsäure als Alendronsäure Natriumtrihydrat 91,37 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Alendronsäure Rivopharm Tabletten ist indiziert zur Behandlung der Osteoporose bei Frauen nach der Menopause und bei Männern. Alendronsäure Rivopharm Tabletten ist indiziert zur Behandlung und Verhinderung der glucocorticoid-induzierten Osteoporose bei Männern und Frauen.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Wochentablette (= 70 mg) pro Woche oder eine 10 mg Tablette Alendronsäure Rivopharm Tabletten einmal täglich.

Behandlung und Verhinderung der glucocorticoid-induzierten Osteoporose bei Männern und Frauen
Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg (1 Tablette Alendronsäure Rivopharm Tabletten) einmal täglich.
Um die volle Wirksamkeit zu erreichen, sollte Alendronsäure Rivopharm Tabletten mindestens eine halbe Stunde vor dem ersten Essen, Trinken oder der Einnahme von anderen Arzneimitteln mit einem vollen Glas (Leitungs-)Wasser eingenommen werden, da andere Getränke (wie z.B. Mineralwasser, Fruchtsaft, Kaffee), Nahrungsmittel und gewisse Arzneimittel die Absorption von Alendronsäure Rivopharm Tabletten beeinträchtigen können (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Um den Transport zum Magen zu erleichtern und dem Risiko von Reizungen/Nebenwirkungen am Oesophagus vorzubeugen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): soll Alendronsäure Rivopharm Tabletten nur nach dem Aufstehen mit einem vollen Glas Wasser geschluckt werden; die Patienten sollen die Tablette nicht kauen und vermeiden, dass sich die Tablette bereits im Mund auflöst; die Patienten sollten sich nach Einnahme frühestens nach 30 Minuten und nach der ersten Nahrungsaufnahme bei Bedarf wieder hinlegen; Alendronsäure Rivopharm Tabletten soll nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem Aufstehen eingenommen werden.
Die Patienten sollten zusätzlich Calcium und Vitamin D erhalten, wenn die Aufnahme mit der Nahrung ungenügend ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Populationen
Bei älteren Patienten oder solchen mit nur leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin Clearance 30 bis 60 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung notwendig. Alendronsäure Rivopharm Tabletten wird bei Patienten mit stärker ausgeprägter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) aufgrund mangelnder Erfahrungen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).

Kinder und Jugendliche
Alendronsäure Rivopharm Tabletten ist nicht indiziert für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Kontraindikationen

Akute Entzündungen des GI-Traktes.
Klinisch manifeste Osteomalazie.
Erkrankungen des Oesophagus, die den Transport in den Magen verzögern können, wie Strikturen oder Achalasie.
Unvermögen, 30 Minuten lang eine aufrechte Haltung einzunehmen (sitzen, stehen oder gehen).
Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min.
Überempfindlichkeit auf irgendeinen Bestandteil des Produkts.
Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine Hypokalzämie muss vor Einleitung der Behandlung mit Alendronsäure Tabletten korrigiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Deshalb ist bei diesen Patienten auf eine angemessene Calciumzufuhr zu achten. Andere Störungen des Mineralstoffwechsels (z.B. ein Mangel an Vitamin D) sollten ebenfalls behandelt werden (siehe auch «Interaktionen»). Bei Patienten mit diesen Störungen sollten das Serum Kalzium monitoriert und auf Symptome der Hypokalzamie während der Therapie mit Alendronsäure Tabletten geachtet werden.
Aufgrund des positiven Effektes von Alendronsäure Tabletten auf die Steigerung der Knochendichte, können geringe asymptomatische Senkungen von Serumkalzium und Phosphat auftreten, besonders bei Patienten, die Corticoide erhalten, kann die Kalziumabsorption vermindert sein. Deshalb ist eine genügende Calcium- und Vitamin D-Zufuhr gerade bei diesen Patienten notwendig.
Alendronsäure kann, ebenso wie andere Bisphosphonate, eine lokale Irritation der Mukosa des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen.
Es wurde über Nebenwirkungen im Oesophagus – wie Oesophagitis, Ulcera und Erosion des Oesophagus, selten gefolgt von Strikturen oder Perforationen – während einer Therapie mit Alendronsäure Tabletten berichtet. In einigen Fällen waren diese Nebenwirkungen schwer und erforderten eine Hospitalisierung. Der Arzt sollte daher auf Anzeichen oder Symptome einer möglichen Reaktion des Oesophagus achten und die Patienten sollen angewiesen werden, bei Auftreten von Schluckbeschwerden, Schluckschmerzen, retrosternalen Schmerzen bzw. Auftreten oder Verschlechterung von Sodbrennen, Alendronsäure Rivopharm Tabletten abzusetzen und sich an ihren Arzt zu wenden. Das Risiko unerwünschter Wirkungen auf den Oesophagus scheint bei Patienten, die Alendronsäure Tabletten nicht vorschriftsgemäss einnehmen oder nach dem Auftreten von oesophagalen Symptomen weiterhin einnehmen, grösser zu sein. Für die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit ist es daher besonders wichtig, dass den Patienten die Dosierungsanleitung erklärt wird und darauf zu achten, dass sie diese auch verstanden haben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass eine Missachtung der Anwendungshinweise das Risiko von Nebenwirkungen im Oesophagus erhöhen kann.
Während in den grossen klinischen Studien kein erhöhtes Risiko festgestellt werden konnte, gab es seltene postmarketing Berichte von gastrischen und duodenalen Ulcera, einige schwerwiegend und mit Komplikationen.
Aufgrund einer möglichen Reizung der Mukosa und dem möglichen Potential zur Verschlechterung einer bereits vorliegenden Erkrankung soll Alendronsäure Tabletten bei bestehenden Problemen im oberen Gastrointestinaltrakt – wie Schluckbeschwerden, Oesophaguserkrankungen, Gastritis, Duodenitis oder Ulcera – nur mit Vorsicht gegeben werden.
Lokalisierte Osteonekrose des Kiefers im Allgemeinen in Verbindung mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschliesslich Osteomyelitis), verbunden mit verzögerter Heilung, wurde selten mit oralen Bisphosphonaten berichtet (Siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die meisten Fälle traten bei Krebspatienten auf, die mit intravenös verabreichten Bisphosphonaten behandelt wurden. Bekannte Risikofaktoren für lokalisierte Kiefer­nekrose sind maligne Erkrankungen und deren Behandlungen (z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide), schlechte Mundhygiene und Ko-Morbiditäten wie vorbestehende parodontale und dentale Erkrankungen, Anämie, Koagulopathie, Infektionen. Patienten, die lokalisierte Kiefernekrosen entwickeln, sollten die Behandlung eines entsprechenden Spezialisten erhalten und ein Therapieabbruch sollte basierend auf der individuellen Nutzen-Risikosituation erwogen werden.
Operative Zahnbehandlungen können die Problematik verstärken.
Wenn bei Patienten invasive dentalchirugische Massnahmen (wie Zahnextraktion, Implantate) notwendig sind, sollte der behandelnde Arzt und/oder Dentalchirurg den Behandlungsplan, einschliesslich Bisphosphonatbehandlung, für jeden Patienten individuell nach entsprechender Nutzen-Riskoanalyse anpassen.
Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Bisphosphonaten beobachtet. Diese Symptome wurden in den Berichten nach Markteinführung selten als schwerwiegend und/oder einschränkend beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zeitraum bis zum Auftreten dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung. Bei den meisten Patienten verschwanden die Symptome nach dem Absetzen der Behandlung wieder. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme mit dem gleichen oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie wenn sie eine Dosis der Alendronsäure Rivopharm Tabletten Wochentablette vergessen haben, diese auch noch am nächsten Morgen einnehmen können. Sie sollten keinesfalls 2 Tabletten am selben Tag einnehmen. Es sollte dann wieder zum wöchentlichen Einnahmeschema übergegangen und die Tablette am ursprünglich gewählten Wochentag eingenommen werden.
Neben Hormonmangel, Alter und Glucocorticoidbehandlung sollten auch andere Ursachen für eine Osteoporose in Betracht gezogen werden.
In klinischen Studien erhielten viele Patienten neben Alendronsäure Tabletten auch Multivitamin-Präparate (inkl. Vitamin D-Präparate), jedoch sind die zeitlichen Einnahmevorschriften zu beachten. Die zusätzliche Gabe von aktiven Vitamin D-Analoga (z.B. Calcitriol) oder Vitamin D in Dosen höher als die Substitutionsdosis ist nicht untersucht worden und wird deshalb nicht empfohlen.

Interaktionen

Nahrungsmittel mit hohem Calciumgehalt, wie z.B. Milch und Milchprodukte, und zusätzliche Calciumgaben (Mineralpräparate, Vitamine mit Mineralzusatz), Antacida, Magnesium und gewisse oral eingenommene Arzneimittel beeinflussen die Absorption von Alendronsäure Tabletten. Aus diesem Grund müssen Patienten nach der Einnahme von Alendronsäure Tabletten mindestens eine halbe Stunde warten, bevor sie ein anderes Arzneimittel oder Nahrungsmittel/Getränke einnehmen. Eine Co-Medikation mit aktiven Vitamin-D-Analoga (z.B. Calcitriol) oder Fluorid zur Behandlung der Osteoporose ist nicht untersucht worden und wird nicht empfohlen (vergleiche «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Studien wo bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose Alendronsäure in Kombination mit Östrogenen (intravaginal, transdermal oder oral) verabreicht wurde, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, welche mit der gleichzeitigen Einnahme der beiden Substanzen in Zusammenhang standen.
Im Hinblick einer Interaktion auf die Proteinbindung, die Ausscheidung im Urin oder den Metabolismus von anderen Arzneimitteln wurden keine systematischen Studien durchgeführt; es werden jedoch keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln erwartet (siehe «Pharmakokinetik»).
In Osteoporosestudien bei Männern, postmenopausalen Frauen und glucocorticoid-induzierter Osteoporose bei Männern und Frauen wurden auch keine entsprechenden Beobachtungen gemacht.
Intravenös verabreichtes Ranitidin verdoppelte die Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Alendronsäure. Die klinische Relevanz dieses Befundes, sowie ob auch orale Protonenpumpeninhibitoren ähnliche Erhöhungen solchen Ausmasses bewirken, ist nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Alendronsäure Rivopharm Tabletten sollte deshalb schwangeren Frauen nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Alendronsäure Tabletten wurde bei stillenden Müttern nicht untersucht und sollte deshalb nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Alendronsäure Tabletten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung mit Alendronsäure beobachtet: häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10’000, <1/1000; sehr selten: <1/10’000, einschliesslich Einzelfälle.

Störungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urticaria und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Symptomatische Hypokalzämie, im Allgemeinen in Verbindung mit prädisponierenden Faktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Über Schwindel wurde seit der Markteinführung berichtet.

Augenleiden
Selten: Uveitis, Skleritis, Episkleritis.

Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Diarrhö, Flatulenz, Oesophagusulkus, Dysphagie, Völlegefühl, Reflux.
Gelegentlich: Nausea, Erbrechen, Gastritis, Oesophagitis, Oesophaguserosionen, Melaena.
Selten: oesophagale Strikturen, oropharyngale Ulcera; gastrische Ulcera, duodenale Ulcera, obere gastrointestinale PUB (Perforationen, Ulcera, Blutung) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Erythem.
Selten: Hautausschlag mit Photosensibilität, Alopezie.
Sehr selten und Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnsons Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Häufig: muskuloskeletale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenk).
Selten: geschwollene Gelenke, schwere muskuloskeletale Schmerzen (Knochen, Muskel oder Gelenk) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Über lokalisierte Osteonekrose des Kiefers im Allgemeinen in Verbindung mit Zahnextraktion und/oder lokaler Infektion (einschliesslich Osteomyelitis), verbunden mit verzögerter Heilung, wurde seit Markteinführung berichtet.

Allgemeine Störungen
Selten: periphere Ödeme, transiente Symptome im Sinne einer Akut-Phasen-Reaktion (Myalgie, Malaise, Asthenie und Fieber) wurden beobachtet, die meist bei Therapiebeginn auftraten.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Über Vertigo wurde seit der Markteinführung berichtet.

Laborresultate
In klinischen Studien wurde ein asymptomatisches, leichtes und vorübergehendes Absinken von Serum-Calcium und -Phosphat bei etwa 18 bzw. 10% der Patientinnen unter Alendronsäure versus 12 bzw. 3% unter Placebo beobachtet. Ein Absinken von Serum-Calcium unter 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und von Serum-Phosphat ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) wurde jedoch in beiden Behandlungsgruppen gleich häufig beobachtet.

Überdosierung

Über die Behandlung einer Überdosierung von Alendronsäure Tabletten beim Menschen liegen keine spezifischen Informationen vor. Hypokalzämie, Hypophosphatämie und obere gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Oesophagitis, Gastritis oder Ulcera können auf orale Überdosierung zurückgehen. Es sollen Milch oder Antazida verabreicht werden, welche Alendronsäure binden. Aufgrund des Risikos einer Oesophagusirritation sollte kein Erbrechen herbeigeführt werden und der Patient soll in aufrechter Position bleiben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BA04
Alendronsäure ist ein Aminobisphosphonat, das sich aufgrund von tierexperimentellen Studien vorwiegend in Zonen der Knochenresorption (speziell unter Osteoklasten) anlagert und die osteoklastische Knochenresorption ohne direkte Auswirkungen auf die Knochenbildung hemmt. Weil Knochenbildung und Knochenresorption gekoppelt sind, nimmt als Folge die Knochenbildung ab, allerdings weniger stark als die Knochenresorption. Dies führt zu einer fortschreitenden Zunahme der Knochenmasse. Unter einer Behandlung mit Alendronsäure wird normaler Knochen gebildet und Alendronsäure in einer pharmakologisch inaktiven Form in die Matrix integriert.

Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit einer täglichen Dosis von 10 mg Alendronsäure bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause konnte in 4 klinischen Studien mit einer Dauer von 2 oder 3 Jahren bestätigt werden. Bei den mit 10 mg Alendronsäure pro Tag behandelten Patientinnen betrug die durchschnittliche Zunahme der Knochendichte (Bone Mineral Density [BMD]) in Lendenwirbelsäule, Schenkelhals und Trochanter nach 3 Jahren im Vergleich zu Placebo in Lendenwirbelsäule 8,82%, Schenkelhals 5,90% und Trochanter 7,81% (gepoolte Daten der beiden grössten Studien mit praktisch gleicher Studienanlage, alle Studienteilnehmer in beiden Gruppen erhielten 500 mg Calciumsupplement).
Diese Zunahmen waren in jeder Studie und für jede der untersuchten Lokalisationen statistisch signifikant sowohl im Vergleich zu den Ausgangswerten als auch im Vergleich mit der Placebo-Kontrollgruppe. Auch die Knochendichte des gesamten Skeletts nahm in beiden Studien signifikant zu, sodass angenommen werden kann, dass die Knochenmasse im Bereich von Wirbelsäule und Hüfte nicht zu Lasten anderer Skeletteile zunahm. Eine Zunahme der Knochendichte wurde schon nach 3 Monaten und anschliessend während der ganzen Behandlungsdauer von 3 Jahren beobachtet. Somit kehrt Alendronsäure das Fortschreiten der Osteoporose um.
In der 2-Jahresextension dieser Studien ergab die tägliche Behandlung mit Alendronsäure Rivopharm Tabletten eine kontinuierliche Zunahme der Knochendichte an Lendenwirbelsäule und Trochanter (absolute zusätzliche Erhöhung zwischen 3 und 5 Jahren: Lendenwirbelsäule 0,94%, Trochanter 0,88%). Die Knochendichte an Schenkelhals, Handgelenk sowie die Gesamtknochendichte konnte erhalten werden.
Die Wirksamkeit von Alendronsäure Tabletten war unabhängig von Alter, Rasse, Knochenumsatzrate vor der Therapie, Nierenfunktion (siehe auch «Kinetik in besonderen klinischen Situationen») und Begleitmedikation (siehe auch «Interaktionen»).
Bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde der Verlauf nach Absetzen einer ein- oder zweijährigen Behandlung mit Alendronsäure Tabletten geprüft. Nachdem die Behandlung mit Alendronsäure Tabletten abgesetzt wurde, kehrte die Knochenumsatzrate stufenweise wieder auf das Niveau vor Behandlung zurück und es wurde weder eine weitere Zunahme der Knochenmasse noch ein beschleunigter Knochenabbau beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass die tägliche Behandlung mit Alendronsäure Tabletten fortgesetzt werden muss, um eine progressive Steigerung der Knochenmasse zu erreichen.
Die therapeutische Äquivalenz der Alendronsäure Rivo­pharm Wochentablette mit Alendronsäure Rivopharm Tabletten 10 mg täglich wurde in Einjahresstudien bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose gezeigt. Der mittlere Anstieg der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr war 5,1% (4,8; 5,4%; 95%CI) in der Gruppe mit der Wochentablette und 5,4% (5,0; 5,8%; 95% CI) in der Gruppe mit 10 mg Alendronsäure Tabletten täglich. Die beiden Behandlungsgruppen waren ebenfalls vergleichbar in Bezug auf die Knochendichteerhöhung an anderen Stellen des Skeletts. Mit der Wochentablette wurde nur die Beeinflussung der Knochendichte nicht aber die Auswirkung auf die Häufigkeit der Frakturen untersucht. Diese Daten unterstützen aber die Erwartung, dass die Alendronsäure Tabletten Wochentablette die Frakturinzidenz ähnlich wie die tägliche Behandlung reduziert.

Wirkung auf die Frakturhäufigkeit
Eine Auswertung der gepoolten 3-Jahres-Daten der zwei grössten Studien von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (N= 881; Alendronsäure Tabletten: 526; Placebo: 355) ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der Anzahl der Patientinnen, die unter Alendronsäure Rivopharm Tabletten einmal täglich eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten hatten um 48%, im Vergleich zur mit Placebo behandelten Gruppe (p= 0,034; 3,2% unter Alendronsäure Tabletten vs. 6,2% unter Placebo). Wurden alle Patientinnen mit Wirbelfrakturen analysiert, so wurde unter Alendronsäure Tabletten ein geringerer Verlust an Körpergrösse (5,9 mm vs. 23,3 mm) gemessen. Dieser Unterschied ist durch eine Reduktion der Zahl und des Schweregrades der Frakturen bedingt.
Die 3-Jahres-Ergebnisse der Fracture-Intervention-Studie (FIT) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die mindestens eine vertebrale (Kompressions-)Fraktur vor Beginn der Studie aufwiesen, zeigten die Reduktion der Frakturinzidenz durch Alendronsäure Tabletten. Die Behandlung mit Alendronsäure Tabletten ergab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des Anteils Patienten mit: einer oder mehr neuen Wirbelfrakturen (Alendronsäure Tabletten 8,0% vs. Placebo 15,0%; eine 47%ige Senkung); zwei oder mehr neuen Wirbelfrakturen (0,5% vs. 4,9%; eine 90%ige Reduktion); einer oder mehr schmerzhaften Wirbelfrakturen (2,3% vs. 5,0%; eine 55%ige Reduktion); irgendeiner klinischen (schmerzhaften) Fraktur (13,7% vs. 18,3%; eine 28%ige Reduktion); Hüftfrakturen (1,1% vs. 2,2%; eine 51%ige Reduktion, p= 0,047) und Handgelenkfrakturen (2,2% vs. 4,1%; eine 48%ige Reduktion, p= 0,013).
Die gepoolte Auswertung der 5 Osteoporose-Behandlungsstudien ergab eine proportional ähnliche Reduktion von Hüft- und Handgelenksfrakturen. Über drei Jahre war die Häufigkeit von Wirbelfrakturen (Alendronsäure Tabletten vs. Placebo) in der Wirbel-Fraktur-Interventions-Studie (in der alle Frauen mindestens eine Wirbelfraktur als Einschlusskriterium aufwiesen) kongruent mit den Ergebnissen der vorangegangenen zwei grössten Behandlungsstudien (siehe oben), bei denen 20% der Frauen eine Wirbelfraktur vor Beginn der Studie hatten. Gesamthaft zeigen diese konsistenten Resultate die Wirksamkeit von Alendronsäure Tabletten zur Reduktion der Inzidenz von osteoporotischen Frakturen im Bereich der Wirbelsäule, Hüfte und Handgelenk und somit im Bereich der häufigsten Lokalisationen von osteoporotischen Frakturen bei postmenopausalen Frauen.

Glucocorticoid-induzierte Osteoporose
Die Daueranwendung von Corticosteroiden geht normalerweise mit der Entwicklung einer Osteoporose einher und hat Knochenbrüche (besonders an Wirbeln, Hüfte und Rippen) zur Folge. Das tritt bei Männern und Frauen aller Altersgruppen auf.
In zwei randomisierten, placebo-kontrollierten doppelblinden Multizenterstudien konnte die Wirksamkeit von Alendronsäure Tabletten für Männer und Frauen unter Glucocorticoidtherapie (mindestens 7,5 mg Prednison oder Equivalent pro Tag) gezeigt werden.
Von diesen Studien waren Patienten mit aktiven Ulcera im oberen Gastrointestinaltrakt innerhalb des letzten Jahres vor Studienbeginn ausgeschlossen. Alle Patienten erhielten Calcium- und Vitamin D-Supplementation. Nach einem Jahr betrug die signifikante mittlere Erhöhung der Knochendichte unter Alendronsäure Tabletten 10 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo an Lendenwirbelsäule 3,37%, Schenkelhals 2,11% und Trochanter 3,25% und Gesamtknochendichte 0,78%. Diese Steigerung war an allen Stellen signifikant. Alendronsäure Tabletten war unabhängig von der Dosis und der Dauer der Glucocorticoid-Behandlung wirksam, unabhängig vom Alter, Rasse, Geschlecht, Grunderkrankung, Basisknochendichte, Basisknochenumsatz und Co-Medikation mit verschiedenen häufig verwendeten Arzneimitteln. Die knochenhistologischen Befunde der am Ende der Studie durchgeführten Biopsien waren normal.

Behandlung von Osteoporose bei Männern
Obwohl Osteoporose bei Männern weniger häufig ist als bei postmenopausalen Frauen, kommt ein signifikanter Teil der osteoporotischen Frakturen bei Männern vor. Die Prävalenz von vertebralen Deformierungen scheint bei Männern und Frauen ähnlich zu sein. Die 2-jährige Behandlung von Männern mit Osteoporose mit Alendronsäure Tabletten in einer Dosierung von 10 mg täglich reduzierte die renale Ausscheidung von cross-linked N-Telopeptiden vom Typ I Kollagen um ca. 60% und die knochenspezifische alkalische Phosphatase um ca. 40%. Ähnliche Reduktionen wurden in einer Einjahresstudie mit Alendronsäure Tabletten 70 mg wöchentlich bei Männern beobachtet.
Die Wirksamkeit von Alendronsäure Tabletten wurde bei Männern mit Osteoporose in zwei klinischen Studien untersucht.
In einer 2 Jahresstudie hatten alle Patienten (Alter 31 bis 87, Durchschnitt 63 Jahre) entweder 1) eine Knochendichte (BMD) Tscore ≤–2 am Schenkelhals und ≤–1 an der Lendenwirbelsäule, oder 2) eine vorliegende osteoporotische Fraktur und einen BMD T-score ≤–1 am Schenkelhals. 86 Männer hatten verminderte freie Testosteronspiegel bei Studienbeginn. Männer mit einer ernsthafteren Erkrankung des oberen Gastrointestinaltraktes (Ulcus usw.) innerhalb eines Jahres vor Studienbeginn waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Die Patienten der Placebo- bzw. Verum-Gruppen erhielten 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D täglich. Nach 2 Jahren war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Alendronsäure Tabletten 10 mg täglich im Vergleich zu Placebo wie folgt: Lendenwirbelsäule 5,3%; Schenkelhals 2,6%; Trochanter 3,1% und Gesamtknochendichte 1,6% (alle p ≤0,001). Konsistent mit den umfangreicheren Studien bei postmenopausalen Frauen reduzierte Alendronsäure 10 mg täglich bei Männern die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen (beurteilt mit quantitativer Röntgendiagnostik) relativ zu Placebo (0,8% vs. 7,1%, p= 0,017) und entsprechend auch den Grössenverlust (–0,6 vs. –­2,4 mm; p= 0,022).
In einer Einjahresstudie (Alter 38 bis 91, Durchschnitt 66 Jahre) war die durchschnittliche Erhöhung der Knochendichte unter Behandlung mit Alendronsäure 70 mg wöchentlich im Vergleich zu Placebo an folgenden Stellen signifikant: Lendenwirbelsäule 2,8% (p ≤0,001); Schenkelhals 1,9% (p= 0,007); Trochanter 2,0% (p ≤0,001) und Gesamtknochendichte 1,2% (p= 0,018). Die Erhöhungen der Knochendichte waren vergleichbar mit denjenigen, die nach einem Jahr in der Studie mit 10 mg Alendronsäure Tabletten beobachtet wurden.
Die Wirksamkeit von Alendronsäure Tabletten war in beiden Studien unabhängig von Alter, Rasse, Gonadenfunktion oder Ausgangswert der Knochendichte (Femur und Lendenwirbelsäule).

Pharmakokinetik

Verglichen mit einer intravenösen Referenzdosis entsprach die mittlere biologische Verfügbarkeit nach oraler Einnahme von Alendronsäure bei Frauen 0,64% bei Dosen von 5 bis 70 mg, welche nach nächtlicher Nahrungskarenz und 2 Stunden vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurden. Bei Männern war die orale Bioverfügbarkeit ähnlich (0,6%) wie bei Frauen. Wenn Alendronsäure eine oder ½ Stunde vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde, verminderte sich die Bioverfügbarkeit in beiden Gruppen um ca. 40%. Die beiden umfangreichsten kontrollierten Studien bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause zeigten, dass Alendronsäure Tabletten 10 mg pro Tag, eine Stunde vor dem ersten Essen oder Getränk eingenommen, wirksam ist. In den Osteoporosestudien war Alendronsäure bei Einnahme mindestens 30 Minuten vor der ersten Nahrungsaufnahme wirksam.
Die Bioverfügbarkeit reduzierte sich dagegen auf zu vernachlässigende Werte, wenn Alendronsäure mit oder bis zu 2 Stunden nach einem standardisierten Frühstück eingenommen wurde. Die gleichzeitige Einnahme von Alendronsäure mit Kaffee oder Orangensaft verminderte die Bioverfügbarkeit um ca. 60%.
Bei gesunden Probanden veränderte die orale Gabe von Prednison (dreimal täglich 20 mg für 5 Tage) die orale Bioverfügbarkeit von Alendronsäure nicht wesentlich (eine mittlere Erhöhung von 20 bis 44%).

Distribution
Präklinische Studien zeigen, dass sich Alendronsäure nach der Einnahme vorübergehend in die Weichteile verteilt, sich dann aber schnell in den Knochen verlagert oder im Urin ausgeschieden wird. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady-state, ausserhalb des Knochens, ist beim Menschen mindestens 28 l. Nach oraler Einnahme in therapeutischer Dosis ist die Konzentration des Wirkstoffs im Plasma zu niedrig, um nachgewiesen werden zu können (unter 5 ng/ml). Im menschlichen Plasma wird Alendronsäure zu ca. 78% an Proteine gebunden.

Metabolismus
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronsäure bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Elimination
Nach einer einmaligen intravenösen Dosis vonC-Alendronsäure wurden ca. 50% der Radioaktivität innerhalb von 72 Stunden im Urin ausgeschieden; nahezu keine Radioaktivität konnte im Stuhl wiedergefunden werden. Nach einer einmaligen iv-Dosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronsäure 71 ml/min. Die Plasmakonzentration fiel um mehr als 95% innerhalb von 6 Stunden nach iv-Injektion. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen, welche die Freisetzung der Substanz aus dem Skelett reflektiert, wird auf mehr als 10 Jahre geschätzt, und ist abhängig von der Umbaurate des Knochens. Bei der Ratte wird Alendronsäure weder durch saure noch basische Transportsysteme der Niere ausgeschieden, sodass beim Menschen keine Beeinflussung der Ausscheidung anderer Arzneimittel durch diese Systeme zu erwarten ist.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Präklinische Studien zeigen, dass nicht im Knochen eingelagertes Alendronsäure im Urin rasch ausgeschieden wird.
In Tierversuchen mit kumulativen chronischen Gaben von iv-Dosen bis zu 35 mg/kg wurden keine Anzeichen für eine Sättigung der Aufnahme in den Knochen gefunden. Obschon dazu keine klinischen Ergebnisse vorliegen, kann man davon ausgehen, dass ähnlich wie im Tierversuch, die Ausscheidung von Alendronsäure bei eingeschränkter Nierenfunktion absinkt. Deshalb könnte bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine erhöhte Einlagerung von Alendronsäure im Skelett erwartet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Leberinsuffizienz: es wurden keine Studien durchgeführt. Da Alendronsäure nicht metabolisiert und nicht biliär ausgeschieden wird, sind wahrscheinlich keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Alendronsäure an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine Hypocalcämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten.
Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.
In Fortpflanzungsstudien mit Alendronsäure bei Tieren zeigten sich keine Nebenwirkungen bei Ratten mit Dosen bis 25 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit Dosen bis 35 mg/kg/Tag.

Sonstige Hinweise

Alendronsäure Rivopharm Tabletten darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis
Bewahren bei Raumtemperatur (15–25 °C) auf.

Zulassungsnummer

58783, 58784 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Rivopharm SA, 6928 Manno.

Stand der Information

Februar 2009.

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