ZusammensetzungWirkstoff
Infusionskonzentrat/ Injektionslösung: Ondansetronum
Hilfsstoffe
Infusionskonzentrat/ Injektionslösung: Natrii chloridum, Natrii citras, Acidum citricum monohydricum, A cidum hydrochloricum q.s., A q ua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitParenterale Lösung zu 2 mg/ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung von Übelkeit und Erbrechen, welche durch zytotox i sche Chemotherapeutika und Strahlentherapie hervorgerufen werden.
Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbr e chen bei Erwachsenen und bei Kindern über 1 Monat . Wenn das Auftreten postoperativer Übelkeit und/oder Erbr e chen wenig wahrscheinlich ist, wird, wie bei anderen Antiemetika, die routinemässige Pr o phylaxe nicht empfohlen. Wenn postoperative Übelkeit und/oder Erbrechen verhindert we r den müssen, wird die Gabe von Ondansetron OrP ha auch dann empfohlen, wenn die Inz i denz von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen niedrig ist.
Dosierung/AnwendungErwachsene
Bei Chemotherapie mit starker Brechreizwirkung (Cisplatin)
Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min (Mischbarkeit/Kompatibilität mit Infusionsl ö sungen vgl. «Sonstige Hinweise»).
Alternative Dosierungsschemen für Patienten mit einem hohen Brec h reizrisiko
– Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min g e folgt von 2 weiteren parenteralen D o sen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) oder einer kontinuierlichen Infus i on von 1 mg/h bis zu 24 h.
– Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie bis maximal 16 mg (mit 50–100 ml verdünnt) als Infusion über mindestens 15 min. Eine höhere Einzeldosis als 16 mg soll nicht vera b reicht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei allen drei Varianten wird die Behandlung mit einer oralen G a be von max. 8 mg alle 12 h während 3 (maximal 5) Tagen fortgesetzt. Von Ondansetron OrPha existiert keine orale Form und es muss auf das Origina l präparat Zofran® gewechselt werden.
Die Wirkung von Ondansetron OrP ha kann mit Dexamethasonnatriumphosphat (20 mg i.v. 30–45 min vor der Chem o therapie) verstärkt werden.
Bei Chemotherapie mit mässiger Brechreizwirkung (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin) und durch Strahle n therapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen
Unmittelbar vor Beginn der Chemo- bzw. Strahlentherapie 8 mg parent e ral als Infusion (über mindestens 15 min) verabreichen. Es können auch 8 mg per os 1–2 h vor Therapiebeginn gegeben werden.
Anschliessend wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h wä h rend bis zu 5 Tagen fortgesetzt. Von Ondansetron OrPha existiert keine orale Form und es muss auf das Origina l präparat Zofran® gewechselt werden .
Bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen
Vorbeugung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion wä h rend der Einleitung der Anästhesie.
Behandlung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intr a venöse Injektion.
Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugswe i se sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.
Kinder und Jugendliche
Durch Chemotherapie oder Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahre
Die bisherigen Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen zeigen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei folgendem Schema:
Bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren beträgt die D o sierung drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron. Die erste Dosis wird 30 Minuten vor einer moderat bis hochemetogenen Chemotherapie vera b reicht, gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen (0,15 mg/kg) 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis (Inf u sion über mindestens 15 Minuten).
Orale Weiterbehandlung Tag 2 + 3 (–5) :
Kinder 0,6–1,2 m²: 4 mg per os 8-stündlich.
Kinder >1,2 m²: 8 mg per os 8-stündlich.
Es stehen keine oralen Formen von Ondansetron OrPha zur Verfügung. Für die orale We i terbehandlung an Tag 2+3 (-5) muss auf das Originalpräparat Zofran® g e wechselt werden.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendl i chen im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren
Vorbeugung: Während oder nach Einleitung der Anästhesie 0,1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Inje k tion.
Behandlung: 0,1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intr a venöse Injektion.
Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern red u ziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Alter s gruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron OrPha in dieser A l tersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugswe i se sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Wirksamkeit und Verträglichkeit bei über 65-jährigen Patienten wurden geprüft.
Über schwerwiegende toxische Effekte wurde bisher nicht berichtet, die klinischen Erfahru n gen sind jedoch beschränkt. Aufgrund der altersbedingten Abnahme der Leberfunktion kö n nen Metabolismus und Clearance von Ondansetron reduziert sein und, insbesondere nach wi e derholter Verabreichung, zu einer erhöhten Ondansetron-Exposition führen. Aus diesem Grund soll bei älteren Patienten (>75 Jahre) eine intravenöse Einzeldosis von 16 mg im Rahmen einer 15-minütigen Infusion nicht überschritten we r den.
D ie Erfahrung mit Ondansetron OrP ha gegen postoperative Übelkeit und Erbrechen bei ält e ren Patienten ist gering.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die Plasmaclearance einer 8 m g i.v. Dosis von Ondansetron OrP ha deutlich reduziert und die Serumhalbwertszeit verlängert. Bei Patienten mit mit t lerer bis schwerer Leberinsuffizienz sollte eine Tagesdosis von 8 mg nicht überschritten werden.
Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel
Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ändert sich nicht bei Patienten mit langs a mem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel. Eine R e duktion der üblichen Dosis ist deshalb bei diesen Patienten nicht erfo r derlich.
KontraindikationenAufgrund von Berichten über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust bei gleichze i tiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomo r phin kontraindiziert.
Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber eine r Komponente von Ondansetron OrP ha sollte dieses nicht angewendet we r den.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEs liegen Meldungen von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, welche eine Übe r empfindlichkeit auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben, vor.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auch erst nach wiede rho l ter Gabe von Ondansetron OrP ha auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirku n gen»).
Da Ondansetron die Dickdarm-Transitzeit verlängert, sollten Pat i enten mit Anzeichen einer subakuten intestinalen Obstruktion nach d er A n wendung von Ondansetron OrP ha überwacht werden ( b ekannt sind Ei n zelfälle von Ileus, besonders im Zusammenhang mit intestinaler Grun d krankheit oder Behandlung mit bestimmten Zytostatika, z.B. Vinca-Alkaloiden).
Dosen bis 4 mg können bei Erwachsenen als langsame intraven ö se Injektion verabreicht werden. Die Injektionsdauer darf dabei nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2–5 Minuten betragen.
Ondansetron induziert eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (vgl. «Eige n schaften/Wirkungen»). Darüber hinaus wurde seit der Marktzulassung über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten unter Ondansetron berichtet. Ondansetron sollte bei Pat i enten mit ko n genitalem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden. Die Anwendung von Ondansetron sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder auftreten könnte, vorsichtig erfolgen. Eine EKG Überwachung wird empfohlen. Hierzu zählen Patie n ten mit Elektrolytstörungen, Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die a n dere Arzneimittel erhalten, welche eine QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen herbeifü h ren.
Eine bestehende Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Gabe von Ondansetron korrigiert werden. Weil bei Säuglingen (<4 M o nate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behan d lung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron OrPha in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
InteraktionenFür eine von Ondansetron verursachte Induktion oder Hemmung des Stoffwechsels von Ar z neimitteln, die häufig gemeinsam mit Ondansetron verabreicht werden, liegen keine Belege vor. In speziellen Studien wu r den bei der gemeinsamen Verabreichung von Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Tramadol oder Propofol keine pharmakokinetischen Interaktionen beobac h tet.
Ondansetron unterliegt dem Stoffwechsel durch mehrere hepat i sche Cytochrom P-450-Enzyme: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Da der Ondansetron-Stoffwechsel folglich über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder r e duzierte Aktivität eines dieser Enzyme (z.B. genet i scher CYP2D6-Mangel) unter normalen Umständen von anderen Enzymen ausgeglichen wird und nur zu einer geringen oder keiner signifikanten Änderung der Gesamtclearance von Ondansetron oder des Dosisbedarfs führt.
Vorsicht ist geboten, wenn Ondansetron gleichzeitig mit Medik a menten verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern und/oder Elektrolytst ö rungen verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vo r sichtsmassnahmen»).
Apomorphin
Da bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust berichtet wurde, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomo r phin kontraindiziert.
Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin
Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (d.h. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) sta n den, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutspiegel der Substanz erniedrigt.
Tramadol
Die Daten aus Kleinstudien weisen darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol auf Grund einer pharmakodynamischen Interaktion am 5-HT3-Rezeptor ve r ringern kön n te.
Schwangerschaft/StillzeitDie Sicherheit von Ondansetron während der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht b e legt.
Im Tierversuch ergaben sich keine Hinweise für eine direkt oder indirekt schädigende Wi r kung auf die Entwicklung des Embryos resp. Fötus, den allgemeinen Verlauf der Schwa n gerschaft und die peri- oder postnatale Entwicklung. Da die Ergebnisse aus Tie r studien nicht immer auf den Menschen übertragbar sind, ist die Anwendung von Ondansetron wä h rend der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Stillzeit
Im Tierversuch wurde Ondansetron in der Muttermilch nachgewiesen. Stillende Mütter sol l ten d eshalb nicht mit Ondansetron OrP ha behandelt werden oder sollten abstillen.
Unerwünschte WirkungenNebenwirkungen sind untenstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelist et. Die Hä u figkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000).
Die Daten zu den sehr häufigen, häufigen und gelegentlichen Nebenwi r kungen sta mmen aus klinischen Studien; Hintergrundhäufigkeiten aus den Placebo-Gruppen wurden dabei b e rücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aufgrund spontan gemeldeter Ereignisse während der Postmark e ting-Phase bestimmt.
Störungen des Immunsystems
Selten: Allergische Typ-1-Reaktionen inkl. Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Dys p noe, Anaphylaxie.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Bewegungsstörungen (einschliesslich extrapyramidale Reaktionen wie okulogyre Krisen/Dystonie und Dyskinesien ohne Hinweise auf permanente klinische Daue r folgen, Krampfa n fälle).
Selten: Schwindelgefühl bei schneller intravenöser Verabreichung.
Augenleiden
Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) vorwiegend bei i n travenöser Verabreichung.
Sehr selten: Vorübergehende Amaurose vorwiegend bei intrav e nöser Verabreichung.
Die Mehrheit der berichteten Fälle von Amaurose löste sich inne r halb von 20 Minuten. Die meisten Patienten hatten zuvor Chemotherapeut i ka, worunter Cisplatin, erhalten. Einige der Fälle wurden auf eine kort i kale Genese zurückgeführt.
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Arrhythmien, Angina pectoris mit oder ohne Depression der ST-Strecke, Br a dykardie.
Selten : QT-Verlängerung (inklusive Torsade de pointes) .
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Wärme- oder Hitzegefühl.
Gelegentlich: Hypotonie.
Atmungsorgane
Gelegentlich : Singultus.
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Verstopfung infolge Erhöhung der Dickdarm-Transitzeit.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberfunktionswerte (meist bei Patienten u n ter einer Chemotherapie mit Cisplatin).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen nach i.v. Applikation im Bereich der Injektionsstelle (wie Rötung, Juckreiz, Urtikaria), seltener mit Au s dehnung entlang von Venen oder sogar als general i sierte Reaktion. Es wurden auch Phlebitiden und Thrombophlebitiden beobachtet.
ÜberdosierungDie Erfahrung bezüglich Überdosierung von Ondansetron ist b e schränkt. In den meisten Fällen waren die Symptome denen bei Patienten, die mit den üblichen Dosen behandelt wurden, ähnlich (vgl . «Unerwünschte Wirkungen»).
Ondansetron führt zu einer dosisabhängigen QT-Intervallverlängerung. Im Falle einer Übe r dosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.
Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Im Falle einer verm u teten Überdosierung ist eine geeignete symptomatische und unterstü t zende Therapie angezeigt.
Die Verwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Ondansetron-Überdosierung wird nicht empfohlen, da davon au s gegangen werden muss, dass die Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron auf Ipecacuanha nicht a n sprechen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: A04AA01
Wirkungsmechanismus
Ondansetron ist ein stark wirksamer, selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist. Der genaue Wi r kungsmechanismus dieser Su b stanz zur Unterdrückung von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.
Möglicherweise verursachen sowohl Chemo- wie auch Radioth e rapie die Freisetzung von Serotonin (5-HT) im Gastrointestinaltrakt, speziell im Dünndarm. Durch Bindung an 5-HT3-Rezeptoren des afferenten Vagus kommt es zu reflexartigem Erbrechen und zu Übelkeit. Derselbe Mech a nismus könnte auch in der Area postrema (unter dem IV. Ventrikel) 5-HT freisetzen und denselben Reflex zentral auslösen. Durch selektive, kompetitive Bindung an den 5-HT3-Rezeptor vermag Ondansetron s o wohl den zentralen als auch den peripheren Reflex zu unterbrechen und so die emetogene Wirkung der Chemo- und Radiotherapie zu hemmen. Der genaue Wirkungsmechanismus bei postoperativer Übelkeit und Er b rechen ist nicht bekannt.
Der Plasma-Prolaktin-Spiegel wird durch Ondansetron nicht beei n flusst.
QT-Verlängerung
Die Wirkung von Ondansetron auf das QTc-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und positiv (Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen beurteilt. Ondansetron wurde in Dosen von 8 mg und 32 mg über einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös infundiert. In der höch s ten untersuchten Dosis von 32 mg lag der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unte r schied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur bei 19,6 (21,5) ms. In der niedrigeren untersuchten Dosis von 8 mg belief sich der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur auf 5,8 (7,8) ms. In dieser Studie wurde kein QTcF-Wert von mehr als 480 ms und keine QTcF-Verlängerung von mehr als 60 ms g e messen.
PharmakokinetikAbsorption
Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 60%. Nach oraler Verabre i chung von 8 mg wird die höchste Plasmakonzentration innert ca. 1,5 h, nach intravenöser Gabe von 0,15 mg/kg über 15 min innert ca. 20 min, erreicht.
Die maximale Wirkstoffkonzentration ist sehr unterschiedlich; es besteht kein direkter Z u sammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration im Pla s ma und antiemetischer Wirkung der Substanz.
Nach Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 min beträgt C max 65 ng/ml.
Distribution
Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 70–76%.
Metabolismus
Ondansetron unterliegt beim Menschen einer umfassenden Verstoffwechselung, wobei u n gefähr 5% einer radioaktiv markierten Dosis in Form der Ausgangsverbindung im Harn nachgewiesen werden können. Der primäre Stoffwechselweg besteht aus einer Hydroxylierung am Indolring gefolgt von einer Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. Zwar besitzen einige nicht-konjugierte Stoffwechselprodukte eine pha r makologische Aktivität, doch sind diese Verbindungen im Plasma nur in Konzentrationen nachzuweisen, die wahrschei n lich keinen wesentlichen Beitrag zur biol o gischen Aktivität von Ondansetron leisten.
Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Ondansetron beim Menschen ein Substrat der hepatischen Cytochrom P-450-Enzyme darstellt, u.a. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Für den Gesamtumsatz von Ondansetron ist CYP3A4 am bedeutsamsten. Da der Ondansetron-Metabolismus über mehrere Stoffwechselenzyme a b laufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder das Fehlen eines Enzyms (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) von anderen Enzymen au s geglichen wird und die Gesamtrate der Ondansetron-Elimination dadurch kaum beei n flusst wird.
Die Elimination von Ondansetron kann durch Cytochrom P-450-induzierende Substanzen beeinträchtigt werden. In einer Pharmakokinetikstudie mit 16 Epileptikern, die unter einer chronischen Behandlung mit Carbamazepin oder Phenytoin standen, wurden niedrigere AUC-, C max - und T ½ -Werte für Ondansetron beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung der Clearance. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Intera k tionen»).
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg über 10 min wird Ondansetron fast vollständig (73–93%) metabolisiert und sowohl mit dem Urin (51–63%) als auch mit den Fäzes (21–31%) ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch: 44–53% der Dosis wurden innerhalb von 24 h mit dem Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten der renalen Elimin a tion sind Konjugate mit Glucuronsäure (45%) und Schwefelsäure (20%). Weniger als 5% des Wirkstoffes wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt für die orale und parenterale Darre i chungsform ca. 3 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahre)
In einer klinischen Studie erhielten 51 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten vor einer Operation entweder 0,1 oder 0,2 mg/kg Ondansetron. Bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30% reduziert g e genüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten, jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patiente n population im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6,7 h g e genüber 2,9 h bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Eine Dosisanpassung bei den Patie n ten im Alter von 1 bis 4 Monaten ist nicht erforderlich, da nur eine einzelne i.v. Dosis Ondansetron zur postoperativen Behandlung von Übe l keit und Erbrechen empfohlen wird. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern lassen sich zum Teil durch das höh e re Verteilungsvolumen in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten erklären.
Bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren, die sich operativen Eingriffen mit allgemeiner Anä s thesie unterziehen mussten, waren sowohl Clearance wie Verteilungsvol u men nach einer einmaligen Dosis von 2 mg (3–7-jährige) bzw. 4 mg (8–12-jährige) Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten deutlich verringert. Beide Parameter stiegen in A b hängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilung s volumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Alter s gruppen ähnlich. Durch die körpergewichtsadaptierte Dosi e rung (0,1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg) können diese Veränderungen kompensiert und die systemische Expos i tion in pädiatr i schen Patienten normalisiert werden.
Eine pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 74 Patienten im Alter von 6 bis 48 Monaten durchgeführt, die j e weils drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge von Chem o therapie erhielten, und bei einer Population von 41 ch i rurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten nach Verabreichung einer i. v. Einzeldosis von 0,1 mg/kg bzw. 0,2 mg/kg Ondansetron. Die Auswertung der pharmakokinetischen Param e ter für die Population der Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten bei Verabreichung von drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden ergab eine sy s temische Exposition (AUC) vergleichbar derjenigen, die bei chirurg i schen Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten festgestellt wurde, sowie in fr ü heren Studien mit pädiatrischen Krebspatienten (im Alter von 4 bis 18 Jahren) und chirurgischen Patienten (im Alter von 3 bis 12 Jahren) unter ähnlichen Dosierungen beobachtet worden waren.
Ältere Patienten
Bei gesunden, älteren Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit nach oraler oder p a renteraler Anwendung 5 h. Sie kann bei älteren Patienten und unter Cisplatin-Therapie j e doch bis zu 9 h verlängert sein.
Leberinsuffizienz
Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verlängerte Elimination s halbwertszeit (15–32 h), welche vom Schweregrad der Läsionen abhängt, die systemische Clearance ist deutlich r e duziert, die orale Biove r fügbarkeit beträgt gegen 100%, da der Metabolismus reduziert ist.
Schwangerschaft
Zur Kinetik bei schwangeren Patientinnen liegen keine Daten vor.
Präklinische DatenAkute und chronische Toxizität
In akuten Toxizitätsstudien bei Ratten und bei Mäusen zeigten sich bei sehr hohen Dosi e rungen zentralnervöse Störungen in Form von Verha l tensänderungen.
Nach mehrmaliger, peroraler Verabreichung traten Verhaltensänderu n gen bei Ratten und Hunden nur in den Bereichen hoher D o sierungen auf. Bei Ratten wurden vorübergehende Erhöhungen von ALT beobachtet; es wurden jedoch keinerlei Anzeichen einer Hepatotoxizität festg e stellt.
Wie nach oraler Gabe wurden nach intravenöser Verabreichung vorübergehende Verha l tensänderungen beobachtet. Erst bei h o hen, weitaus über den beim Menschen liegenden Dosierungen (Ratte: 12 mg Ondansetron/kg KG und Hund 6,75 mg Ondansetron/kg KG) trat ein Tremor auf.
Bei Ratten zeigte sich ebenfalls ein vorübergehender geringer A n stieg von ALT. Bei Hunden wurden dosisabhängige Reizungen an der Injekt i onsstelle beobachtet, welche jedoch nur bei einer hohen Konzentration von 6,75 mg Ondansetron/ml auftraten.
Reproduktionstoxizität
Orale und intravenöse Reproduktionsstudien wurden an Ratten und K a ninchen durchgeführt. Die Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ondansetron. Die Plazentagängigkeit wurde für Ratten und Kaninchen nachgewi e sen.
Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und die postnatale Entwic k lung bei Ratten wurden nicht festgestellt. Ondansetron und seine Metaboliten wurden bei Ratten in der Milch in e i nem Milch/Plasma-Verhältnis von 5,2 angereichert.
Mutagenität/Kanzerogenität
Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine für die klinische Anwendung r e levanten Befunde.
Sicherheitspharmakologie
Eine In-vitro-Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potential zur Beeinflussung der ka r dialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der hERG-Kaliumkanäle besitzt.
In einer komplexen QT-Studie (sog. «Thorough-QT-Studie») an freiwilligen Versuchspers o nen wurde eine dosisabhängige QT-Verlängerung beobachtet (vgl. «Eigenscha f ten/Wirkungen – QT-Verlängerung»).
Sonstige HinweiseAllgemeiner Hinweis
Ondansetron OrP ha Ampullen dürfen nicht autoklaviert werden.
Kompatibilität mit Infusionslösungen
Ondansetron OrP ha Infusionskonzentrat/ Injektionslösung ist mit folgenden Infusionslösu n gen kompatibel: NaCl 0,9%; Glukose 5%; Mannitol 10%; Ringerlösung; KCl 0,3% + NaCl 0,9% - Lösung; KCl 0,3% + Gl u kose 5% - Lösung.
Es wird empfohlen, die Mischungen erst unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Bei Rau m temperatur (<25 °C) unter fluoreszierendem Licht oder im Kühlschrank (2–8 °C) ist die ch e mische und physikalische «In-use»-Stabilität über 7 Tage belegt. Aus mikr o biologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu ve r wenden. Nicht verwendete Restl ö sung ist zu verwerfen.
Es wurden Kompatibilitätsprüfungen mit Infusionsbeuteln und -besteck aus Polyvinylchlorid durchgeführt.
Verdünnungen von Ondansetron OrP ha Infusionskonzen t rat/ Injektionslösung in NaCl 0,9% oder Glukose 5% sind in Spri t zen aus Polypropylen stabil.
Inkompatibilität mit Infusionslösungen
Ondansetron OrP ha Infusionskonzentrat/ Injektionslösung sollte nicht mit Lösungen gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht nachgewiesen ist. Dies b e trifft insbesondere basische Lösungen, da es hierbei zur Bildung eines Niederschlags ko m men kann.
N.B. Mischungen, die für eine längere Aufbewahrung vorgesehen sind, müssen unter asept i schen Bedingungen hergestellt werden.
Kompatibilität mit anderen Arzneimitteln
Ondansetron OrP ha Infusionskonzentrat/ Injektionslösung darf nicht in der gleichen Infusion s flasche mit anderen Arzneimitteln gemischt we r den.
Die nachfolgend aufgeführten Substanzen können jedoch über ein Y-Stück verabreicht we r den. Dies gilt für Infusionslösungen mit einer Konzentration von 16 µg/ml bis 160 µg/ml Ondansetron (das sind 8 mg in 500 ml resp. 8 mg in 50 ml):
Cisplatin: Konzentrationen bis zu 0,48 mg/ml (240 mg in 500 ml) mit einer Infusionsdauer von 1–8 h.
Carboplatin: Konzentrationen von 0,18–9,9 mg/ml (90 mg in 500 ml bis 990 mg in 100 ml) mit einer Infusionsdauer von 10 min bis zu 1 h.
Etoposid: Konzentrationen von 0,14–0,25 mg/ml (72 mg in 500 ml bis 250 mg in 1 l) mit einer Infusionsdauer von 30 min bis zu 1 h.
Cyclophosphamid: Wässrige Lösungen von 100 mg bis 1 g (100 mg/5 ml) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.
Doxorubicin: Wässrige Lösungen von 10 bis 100 mg (10 mg/5 ml) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.
Ceftazidim: Wässrige Lösungen von 250 mg bis 2 g (250 mg/2,5 ml, 500 mg/5 ml, 1 g/10 ml, 2 g/10 ml) als i.v. Bolus-Injektion über ca. 5 min.
Dexamethason: Dexamethasonnatriumphosphat 20 mg kann über 2–5 min durch ein Y-Stück infundiert, durch das 8 oder 32 mg Ondansetron verdünnt in 50–100 ml einer komp a tiblen Infusion s lösung (siehe oben) über 15 min verabreicht werden.
Inkompatibilität mit anderen Arzneimitteln
5-Fluorouracil: Ondansetron soll nicht mit 5-Fluorouracil gemischt we r den.
Haltbarkeit
Ondansetron Or P ha darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Ondansetron Or P ha Infusionskonzentrat/ Injektionslösung ist nicht ko n serviert und ist daher zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Die L ö sung sollte sofort nach dem Öffnen injiziert resp. verdünnt werden. Nicht ve r wendete Lösung ist zu verwerfen.
Mischungen von Ondansetron OrP ha Infusionskonzentrat/ Injektionslösung mit den empfo h lenen Infusionslösungen sind nur begrenzt haltbar (vgl. «Sonstige Hinweise, Kompatibilität mit Infusionsl ö sungen»).
Besondere Lagerungshinweise
Ampullen: Nicht über 30 °C in der Originalverpackung und vor Licht g e schützt aufbewahren.
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer58 ‘ 853 (Swissmedic)
PackungenInfusionskonzentrat/Injektionslösung 4 mg/2 ml: 5 Glasampullen (B)
Infusionskonzentrat 8 mg/4 ml: 5 Glasampullen (B)
ZulassungsinhaberinOrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht
Stand der InformationAugust 2012
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