Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 60%. Nach oraler Verabre i chung von 8 mg wird die höchste Plasmakonzentration innert ca. 1,5 h, nach intravenöser Gabe von 0,15 mg/kg über 15 min innert ca. 20 min, erreicht.
Die maximale Wirkstoffkonzentration ist sehr unterschiedlich; es besteht kein direkter Z u sammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration im Pla s ma und antiemetischer Wirkung der Substanz.
Nach Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 min beträgt C max 65 ng/ml.
Distribution
Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 70–76%.
Metabolismus
Ondansetron unterliegt beim Menschen einer umfassenden Verstoffwechselung, wobei u n gefähr 5% einer radioaktiv markierten Dosis in Form der Ausgangsverbindung im Harn nachgewiesen werden können. Der primäre Stoffwechselweg besteht aus einer Hydroxylierung am Indolring gefolgt von einer Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. Zwar besitzen einige nicht-konjugierte Stoffwechselprodukte eine pha r makologische Aktivität, doch sind diese Verbindungen im Plasma nur in Konzentrationen nachzuweisen, die wahrschei n lich keinen wesentlichen Beitrag zur biol o gischen Aktivität von Ondansetron leisten.
Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Ondansetron beim Menschen ein Substrat der hepatischen Cytochrom P-450-Enzyme darstellt, u.a. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Für den Gesamtumsatz von Ondansetron ist CYP3A4 am bedeutsamsten. Da der Ondansetron-Metabolismus über mehrere Stoffwechselenzyme a b laufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder das Fehlen eines Enzyms (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) von anderen Enzymen au s geglichen wird und die Gesamtrate der Ondansetron-Elimination dadurch kaum beei n flusst wird.
Die Elimination von Ondansetron kann durch Cytochrom P-450-induzierende Substanzen beeinträchtigt werden. In einer Pharmakokinetikstudie mit 16 Epileptikern, die unter einer chronischen Behandlung mit Carbamazepin oder Phenytoin standen, wurden niedrigere AUC-, C max - und T ½ -Werte für Ondansetron beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung der Clearance. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Intera k tionen»).
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg über 10 min wird Ondansetron fast vollständig (73–93%) metabolisiert und sowohl mit dem Urin (51–63%) als auch mit den Fäzes (21–31%) ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch: 44–53% der Dosis wurden innerhalb von 24 h mit dem Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten der renalen Elimin a tion sind Konjugate mit Glucuronsäure (45%) und Schwefelsäure (20%). Weniger als 5% des Wirkstoffes wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt für die orale und parenterale Darre i chungsform ca. 3 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahre)
In einer klinischen Studie erhielten 51 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten vor einer Operation entweder 0,1 oder 0,2 mg/kg Ondansetron. Bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30% reduziert g e genüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten, jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patiente n population im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6,7 h g e genüber 2,9 h bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Eine Dosisanpassung bei den Patie n ten im Alter von 1 bis 4 Monaten ist nicht erforderlich, da nur eine einzelne i.v. Dosis Ondansetron zur postoperativen Behandlung von Übe l keit und Erbrechen empfohlen wird. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern lassen sich zum Teil durch das höh e re Verteilungsvolumen in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten erklären.
Bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren, die sich operativen Eingriffen mit allgemeiner Anä s thesie unterziehen mussten, waren sowohl Clearance wie Verteilungsvol u men nach einer einmaligen Dosis von 2 mg (3–7-jährige) bzw. 4 mg (8–12-jährige) Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten deutlich verringert. Beide Parameter stiegen in A b hängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilung s volumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Alter s gruppen ähnlich. Durch die körpergewichtsadaptierte Dosi e rung (0,1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg) können diese Veränderungen kompensiert und die systemische Expos i tion in pädiatr i schen Patienten normalisiert werden.
Eine pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 74 Patienten im Alter von 6 bis 48 Monaten durchgeführt, die j e weils drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge von Chem o therapie erhielten, und bei einer Population von 41 ch i rurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten nach Verabreichung einer i. v. Einzeldosis von 0,1 mg/kg bzw. 0,2 mg/kg Ondansetron. Die Auswertung der pharmakokinetischen Param e ter für die Population der Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten bei Verabreichung von drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden ergab eine sy s temische Exposition (AUC) vergleichbar derjenigen, die bei chirurg i schen Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten festgestellt wurde, sowie in fr ü heren Studien mit pädiatrischen Krebspatienten (im Alter von 4 bis 18 Jahren) und chirurgischen Patienten (im Alter von 3 bis 12 Jahren) unter ähnlichen Dosierungen beobachtet worden waren.
Ältere Patienten
Bei gesunden, älteren Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit nach oraler oder p a renteraler Anwendung 5 h. Sie kann bei älteren Patienten und unter Cisplatin-Therapie j e doch bis zu 9 h verlängert sein.
Leberinsuffizienz
Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verlängerte Elimination s halbwertszeit (15–32 h), welche vom Schweregrad der Läsionen abhängt, die systemische Clearance ist deutlich r e duziert, die orale Biove r fügbarkeit beträgt gegen 100%, da der Metabolismus reduziert ist.
Schwangerschaft
Zur Kinetik bei schwangeren Patientinnen liegen keine Daten vor.