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Fachinformation zu STELARA®:Janssen-Cilag AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug nach einer subkutanen Einzelgabe von 90 mg bei gesunden Versuchspersonen 8,5 Tage. Die medianen tmax-Werte von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe von 45 mg oder 90 mg bei Psoriasis-Patienten waren mit denen gesunder Versuchspersonen vergleichbar.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2% geschätzt. Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane maximale Ustekinumab-Konzentration im Serum bei Patienten mit Morbus Crohn 126,1 µg/ml und bei Patienten mit Colitis ulcerosa 127,0 µg/ml.
Distribution
Das mediane Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach intravenöser Einzelgabe betrug bei Patienten mit Psoriasis 57–83 ml/kg. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab betrug das Distributionsvolumen im Steady-State bei Patienten mit Morbus Crohn 4,62 l und bei Patienten mit Colitis ulcerosa 4,44 l.
Metabolismus
Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.
Elimination
Die mediane systemische Clearance (CL) nach intravenöser Einzelgabe lag bei Psoriasis-Patienten zwischen 1,99 und 2,34 ml/d/kg.
Die mediane Halbwertzeit (t½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis etwa 3 Wochen, mit einem Bereich von 15–32 Tagen über alle Psoriasis-Studien. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa betrug die Clearance 0,19 l/Tag, während die Halbwertszeit ungefähr 19 Tage betrug.
Einzeldosis-Gabe vs. Mehrfachdosis-Gabe
Die Serumkonzentration-Zeit-Profile von Ustekinumab nach subkutaner Verabreichung von Einfach- oder Mehrfachdosen waren im Allgemeinen vorhersehbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Gaben in Woche 0 und 4 und anschliessender Verabreichung alle 12 Wochen in Woche 28 erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) bzw. zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg).
Die mediane Spitzenkonzentration von Ustekinumab im Serum nach Gabe der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug 126 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und 127,0 μg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Ab Woche 8 wurde im Abstand von 8 oder 12 Wochen eine subkutane Erhaltungsdosis von 90 mg Ustekinumab verabreicht. Bei subkutaner Gabe alle 8 oder 12 Wochen trat im Lauf der Zeit keine offensichtliche Akkumulation der Ustekinumab-Serumkonzentration auf.
Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und 2,69 μg/ml und 3,09 μg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und zwischen 0,92 µg/ml und 1,19 µg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa.
Die Ustekinumab-Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen waren mit höheren klinischen Remissionsraten assoziiert als die Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg alle 12 Wochen.
Anpassung der Dosierungshäufigkeit
Basierend auf Beobachtungsdaten und populationspharmakokinetischen Analysen wiesen randomisierte Studienteilnehmer mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die nicht mehr auf die Behandlung ansprachen, im Lauf der Zeit niedrigere Ustekinumab-Konzentrationen im Serum auf als Studienteilnehmer, die noch auf die Behandlung ansprachen. Bei Morbus Crohn war die Dosisanpassung von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen mit einem Anstieg der Talkonzentration von Ustekinumab im Serum und einer damit einhergehenden Erhöhung der Wirksamkeit verbunden. Bei Colitis ulcerosa zeigten Simulationen auf Basis eines Modells der Populationspharmakokinetik, dass eine Anpassung der Dosis von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen voraussichtlich zu einem dreifachen Anstieg der Ustekinumab-Talkonzentration im Steady-State führen würde. Auf der Grundlage klinischer Studiendaten bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde ein positiver Exposition-Ansprechen-Zusammenhang zwischen Talkonzentrationen und klinischer Remission und Mukosaheilung festgestellt.
Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik
Die Serumkonzentration von Ustekinumab wurde durch das Körpergewicht des Patienten mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis beeinflusst. Innerhalb jeder Dosierung (45 mg oder 90 mg) wiesen Patienten mit hohem Körpergewicht (>100 kg) geringere mediane Serumkonzentrationen von Ustekinumab auf als Patienten mit einem geringeren Gewicht (≤100 kg). Über die Dosierungen hinweg waren jedoch die medianen Tal-Konzentrationen von Ustekinumab von Patienten mit höherem Gewicht (>100 kg) in der 90 mg-Gruppe mit denen von Patienten mit niedrigerem Gewicht (≤100 kg) in der 45 mg-Gruppe vergleichbar. Bei Patienten mit Morbus Crohn beeinflusste das Körpergewicht die Clearance und das Verteilungsvolumen von Ustekinumab. Allerdings hatte das Körpergewicht einen minimalen Einfluss auf die Steady-State Ustekinumab Serumkonzentrationen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.
Nierenfunktionsstörungen
Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse (unter Verwendung von Patientendaten mit Psoriasis) ergab keine erkennbaren Änderungen der CL/F- und V/F-Schätzungen bei Patienten ≥65 Jahre.
Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Ustekinumab war bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Psoriasis, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden, im Allgemeinen mit der Pharmakokinetik erwachsener Psoriasis-Patienten vergleichbar.
Sonstige Patientengruppen
Aufgrund ihres geringeren Gewichtes wurde bei asiatischen Patienten höhere systemische Ustekinumab-Exposition beobachtet. Wurde jedoch der Unterschied des Gewichtes berücksichtigt, war im Allgemeinen die systemische Ustekinumab-Exposition zwischen Asiaten und Nicht-asiatischen Psoriasis- oder Morbus Crohn-Patienten oder Colitis ulcerosa vergleichbar.
Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, NSAR, 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Kortikosteroiden bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa sowie durch die vorgängigen Exposition gegenüber TNFα-Antagonisten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn oder durch die vorgängigen Behandlung mit Biologika (wie TNFα-Antagonisten und/oder Vedolizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa.
Interaktionen
Es wurden keine speziellen Arzneimittel-Interaktionsstudien bei gesunden Versuchspersonen oder bei Patienten mit Psoriasis durchgeführt.
In einer populationskinetischen Analyse wurde für Tabak oder Alkohol kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab gefunden.

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