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Fachinformation zu Anastrozol-Mepha® Lactab:Mepha Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Anastrozolum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Lactab Anastrozol-Mepha enthält:
1 mg Anastrozolum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.

Dosierung/Anwendung

Bei Erwachsenen (inklusive älteren) beträgt die tägliche Dosierung 1× 1 mg (= 1 Lactab) per os unabhängig von einer Mahlzeit.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern unter 18 Jahren gibt es für die Anwendung von Anastrozol-Mepha keine untersuchte Indikation.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei leichter bis mässiger Leber- oder Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen notwendig. Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kontraindikationen

Anastrozol-Mepha darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Bei schwangeren oder stillenden Frauen ist die Anwendung von Anastrozol-Mepha kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anastrozol soll nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden, da die Arzneimittelsicherheit und die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Anastrozol bei Patientinnen mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz vor. Deshalb soll bei diesen Patientinnen das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Anastrozol-Behandlung zuvor sorgfältig abgewogen werden.
Anastrozol senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte und als mögliche Folge zu einem erhöhten Risiko von Frakturen führen. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der Behandlung mit Anastrozol-Mepha zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.

Interaktionen

Klinische Studien, in denen die gleichzeitige Verabreichung von Antipyrin bzw. Cimetidin und Anastrozol untersucht wurden, ergaben keine Hinweise auf Interaktionen mit Beteiligung des Cytochrom P 450-Systems.
Die in klinischen Studien erfassten Daten von Patientinnen, die neben Anastrozol noch andere, oft verschriebene Präparate erhielten, ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Interaktionen.
Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig mit Anastrozol verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tamoxifen mit Anastrozol ist keine erhöhte Wirksamkeit zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Anastrozol ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert.
Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wirkte die perorale Verabreichung von ≤1,0 mg/kg/Tag bzw. ≤0,2 mg/kg/Tag nicht teratogen. Es konnten lediglich pharmakologisch bedingte Effekte wie plazentare Vergrösserung bei Ratten oder Abort bei Kaninchen beobachtet werden.
Trächtigen Ratten wurde vom 17. Trächtigkeitstag bis 22 Tage post-partum ≥0,02 mg/kg/Tag Anastrozol verabreicht. Die Würfe dieser Ratten zeigten aufgrund der pharmakologisch bedingten Effekte der Substanz auf den Geburtsvorgang ein beeinträchtigtes Überleben. Es wurden jedoch keine Verhaltens- oder Reproduktionsstörungen bei der Nachkommengeneration festgestellt, welche auf die Anastrozol-Behandlung der Mutter hätten zurückgeführt werden können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter Anastrozol wurde das Auftreten von Asthenie und Schläfrigkeit beobachtet. Deshalb ist bei der Teilnahme am Strassenverkehr und der Bedienung von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren meist mild bis mässig schwer und führten nur in seltenen Fällen zu Therapieabbrüchen. Die hauptsächlichen unerwünschten Wirkungen sind Symptome des Östrogenmangels wie Hitzewallungen (32,9%) und Vaginaltrockenheit (6,8%).
Neoplasmen
Gelegentlich: Endometriumkarzinom (0,2%).
Immunsystem
Häufig: Allergische Reaktionen.
Selten: Anaphylaktische Reaktionen.
Sehr selten: Angioödem.
Metabolismus und Ernährung
Häufig: Cholesterolerhöhung, Anorexie.
Psychiatrische Störungen.
Sehr häufig: Stimmungsschwankungen (19,3%).
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,2%).
Häufig: Schläfrigkeit, Karpaltunnelsyndrom.
Augen
Häufig: Katarakt.
Kardiovaskuläres System
Sehr häufig: Hitzewallungen (32,9%).
Häufig: Venöse Thrombosen, ischämische kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse.
Gastrointestinaltrakt
Sehr häufig: Nausea (11,1%).
Häufig: Diarrhö, Erbrechen.
Leber, Galle
Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ALT und AST.
Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT und des Bilirubins, Hepatitis.
Haut und Unterhautgewebe
Sehr häufig: Hautausschläge (10,8%).
Häufig: Leichter Haarausfall (Alopezie).
Gelegentlich: Urtikaria.
Selten: Erythema multiforme, kutane Vaskulitis inklusive Schönlein-Henoch Purpura.
Sehr selten: Schleimhautaffektionen (Stevens-Johnson-Syndrom) gleichzeitig mit Hautausschlägen.
Muskulatur, Skelett, Knochen
Sehr häufig: Muskuloskelettale Beschwerden (35,6%), Frakturen (10,2%), Arthralgie (15,1%), Gelenksteifheit (35,6%), Arthritis (16,6%).
Häufig: Knochenschmerzen.
Gelgentlich: Schnellender Finger.
Reproduktionssystem
Häufig: Leichte Vaginaltrockenheit, vaginaler Ausfluss, Vaginalblutungen während der ersten paar Behandlungswochen. Diese traten vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach dem Absetzen anderer Hormontherapien auf und sind wahrscheinlich auf Änderungen des Östradiolspiegels infolge des Therapiewechsels zurückzuführen. Sollten die Blutungen persistieren, sollen weitere Abklärungen vorgenommen werden.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Erschöpfung/Müdigkeit (18,6%), leichte bis mässiggradige Asthenie (18,6%).

Überdosierung

Es liegen nur beschränkte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor.
Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen durchgeführt, wobei bei gesunden männlichen Probanden bis zu 60 mg als Einzeldosis und bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bis zu 10 mg täglich verabreicht wurde. Diese Dosen erwiesen sich als gut verträglich.
Es ist kein spezifisches Antidot bekannt, die Behandlung von Überdosierungen muss symptomatisch erfolgen. Bei deren Behandlung soll auch beachtet werden, ob gleichzeitig noch andere Arzneimittel eingenommen wurden. Bei Patientinnen, die bei Bewusstsein sind, kann allenfalls die Emesis induziert werden. Da Anastrozol nur schwach an Plasmaproteine gebunden wird, kann auch eine Dialyse wirksam sein. Im weiteren sind generelle unterstützende Massnahmen wie gute Überwachung der Patientin und der lebenswichtigen Funktionen indiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BG03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Anastrozol ist ein nicht-steroidaler Aromatasehemmer. Östradiol wird bei postmenopausalen Frauen primär aus Androstendion gebildet. In den peripheren Geweben erfolgt durch das Enzym Aromatase die Umwandlung von Androstendion in Östron. Östron wird anschliessend weiter in Östradiol umgewandelt. Sensitive Untersuchungsmethoden haben gezeigt, dass Anastrozol bei postmenopausalen Frauen in einer täglichen Dosierung von 1 mg die Östradiolkonzentration um >80% reduzieren kann. Es konnte gezeigt werden, dass die Reduktion von zirkulierendem Östradiol einen hemmenden Effekt auf das Wachstum des Mammakarzinoms der Frau ausüben kann.
Anastrozol weist keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung auf.
Dosierungen von bis zu 10 mg Anastrozol täglich haben keinen Einfluss auf die Cortisol- oder Aldosteronsekretion, gemessen vor und nach dem ACTH-Test. Eine gleichzeitige Verabreichung von Kortikoiden ist demnach nicht erforderlich.
Klinische Wirksamkeit
Fortgeschrittenes Mammakarzinom
Die Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg in der 1st line Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Patientinnen wurde in zwei kontrollierten Studien (0027 und 0030) vs. Tamoxifen geprüft. In Studie 0027 betrugen die Ansprechraten (CR+PR) 32,9% vs. 32,6%; die Zeit bis zur Progression betrug in beiden Armen 8,3 Monate. In Studie 0030 betrugen die Ansprechraten (CR+PR) unter Anastrozol 21,1% und unter Tamoxifen 17,0%; die Zeit bis zur Progression betrug unter Anastrozol 11,1 Monate vs. 5,6 Monate unter Tamoxifen. Überlebensdaten liegen für diese Studien noch nicht vor.
In einer Studie konnte gezeigt werden, dass nach Versagen einer Tamoxifen-Therapie mit Anastrozol 1 mg/Tag eine vergleichbare, klinische Ansprechrate (CR/PR 10,1%–10,4%) wie mit Megestrolacetat erzielt wird. Das Überleben war signifikant länger bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen (median time to death 26,7 Monate für Anastrozol vs. 22,5 Monate für Megestrolacetat). Bezüglich «objective tumor response» und «time to progression» fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist dosislinear.
Absorption
Anastrozol wird rasch absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden bei nüchternem Magen innerhalb von 2 Stunden erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 100–104%. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert zwar in geringem Masse die Geschwindigkeit, mit der die maximale Plasmakonzentration (cmax = 36 ng/ml nach Verabreichung von 1 mg Anastrozol) erreicht wird, nicht aber das Ausmass der Absorption.
Bei Einnahme von 1 mg pro Tag wird nach 7 Tagen ca. 90–95% der steady-state Plasmakonzentration erreicht.
Distribution
Anastrozol wird nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen Vdss/F beträgt ca. 90 Liter.
Metabolismus
Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen in der Leber extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Triazol, einer der Hauptmetaboliten in Plasma und Urin, übt selber keine hemmende Wirkung auf die Aromatase aus.
Studien mit humanen Hepatocyten und Mikrosomen zeigen, dass der Turnover von Anastrozol sehr langsam ist. Die am Metabolismus beteiligten CYP-Isoenzyme sind nicht bestimmt.
Elimination
Anastrozol wird primär über den Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Innerhalb von 72 Stunden nach Verabreichung werden weniger als 10% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Anastrozol beträgt 40–50 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz beobachtete Clearance lag im Bereich der Werte, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden. Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist bei postmenopausalen Frauen altersunabhängig.
Bei Kindern wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Präklinische Daten

Akute Toxizität
Bei der Überprüfung der akuten Toxizität betrug die mittlere letale Dosis bei Nagern nach oraler Verabreichung >100 mg/kg/Tag und nach intraperitonealer Gabe >50 mg/kg/Tag. Beim Hund betrug die mittlere letale Dosis in einer oralen, akuten Toxizitätsstudie >45 mg/kg/Tag.
Chronische Toxizität
Zur Überprüfung der chronischen Toxizität wurden Ratten und Hunden Mehrfachdosierungen verabreicht. Es konnte in diesen Toxizitätsstudien keine kritische Dosierung von Anastrozol ermittelt werden, oberhalb welcher Toxizitäten auftreten. Die Auswirkungen, welche bei tieferer (1 mg/kg/Tag) und bei mittlerer Dosierung (Hunde 3 mg/kg/Tag; Ratten 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, waren entweder auf die pharmakologische Wirkung oder auf die enzyminduzierende Wirkung von Anastrozol zurückzuführen und waren nicht mit signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen verbunden.
Mutagenität
In genetischen Toxikologiestudien war Anastrozol weder mutagen noch klastogen.
Reproduktionstoxikologie
(Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».)
Karzinogenität
In einer 2 Jahre dauernden Onkogenitätsstudie mit Ratten zeigte ausschliesslich die hohe Dosierung von 25 mg/kg/Tag einen Anstieg der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen, stromalen Uteruspolypen (Weibchen) und Schilddrüsenadenomen (Männchen). Die Exposition, bei welcher diese Veränderungen auftraten, ist gegenüber der Exposition, wie sie in der Humanmedizin mit therapeutischen Dosen erreicht wird, 100fach erhöht. Die beschriebenen Veränderungen werden für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol als klinisch nicht relevant eingestuft.
Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie mit Mäusen ergab eine Induktion benigner Ovarialtumore und eine Veränderung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Weibchen und mehr Todesfälle aufgrund von Lymphomen). Diese Beobachtungen werden als Maus-spezifische Effekte der Aromatasehemmung und als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol betrachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Anastrozol-Mepha Lactab sind in der Orginalpackung und bei Raumtemperatur (15–25 °C) zu lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

59144 (Swissmedic).

Packungen

Anastrozol-Mepha Lactab 1 mg 30. (B)
Anastrozol-Mepha Lactab 1 mg 100. (B)

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Aesch/BL.

Stand der Information

März 2011.

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