ch.oddb.org
 
Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Focalin® XR:Novartis Pharma Schweiz AG
Vollst. FachinformationDDDÄnderungen anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Präklinische Daten

Mutagenität
In einer in-vitro-Studie mit Methylphenidat in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) waren der Austausch von Schwesterchromosomen sowie Chromosomenaberrationen erhöht. In mehreren weiteren Untersuchungen wurden jedoch keine genotoxischen Wirkungen beobachtet (Ames-Rückmutationstest, Mauslymphom-Vorwärtsmutationstest, Chromosomenaberrationstest in Humanlymphozyten. Zwei Mikronukleus-Tests am Knochenmark der Maus in vivo ergaben bei Dosen bis zu 250 mg/kg keine Hinweise auf klastogene oder aneugene Wirkungen. In einer dieser Studien wurden B6C3F1-Mäuse desselben Stammes verwendet, der im Kanzerogenitäts-Bioassay Lebertumoren zeigte. Zudem ergaben Messungen der cII-Mutationen in der Leber und der Mikronuklei in peripheren Retikulozyten der Big-Blue-Maus, der Mikronuklei in Retikulozyten des peripheren Blutes, der HPRT-Mutationen und der Chromosomenaberrationen bei Rhesusaffen sowie der Mutationen des PIG-A-Gens bei jugendlichen Ratten, der Häufigkeit von mikronukleushaltigen Retikulozyten im Blut und DNA-Schädigung in Blut-, Gehirn- und Leberzellen von adulten männlichen Ratten, die während 28 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt worden waren, sowie die Messung der Mikronuklei in Erythrozyten des peripheren Blutes von Mäusen kein genotoxisches Potential.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitäts-Lebenszeit-Studien mit Dexmethylphenidat durchgeführt.
In einer Karzinogenitäts-Lebenszeit-Studie an B6C3F1-Mäusen verursachte razemisches Methylphenidat einen Anstieg der Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen (gutartiger Lebertumor) und, nur in männlichen Spezies, ein vermehrtes Auftreten von Hepatoblastomen (bösartiger Lebertumor) bei einer Dosis von ca. 60 mg/kg/d [entspricht etwa dem 35-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) auf einer mg/kg-Basis]. Hepatoblastome sind ein bei Nagetieren relativ seltener bösartiger Tumortyp. Es wurde kein genereller Anstieg in der Häufigkeit von bösartigen Lebertumoren beobachtet. Der getestete Mäusestamm ist besonders anfällig für die Entwicklung von Lebertumoren. Es wird angenommen, dass die Hepatoblastome auf nicht-genotoxische Mechanismen wie einen Anstieg der Leberzellproliferation zurückzuführen sein könnte. Dies deckt sich mit dem Anstieg des Lebergewichts, der in der Karzinogenitätsstudie an Mäusen zu beobachten war.
In einer Karzinogenitäts-Lebenszeit-Studie an F344-Ratten verursachte Methylphenidat keinen Anstieg der Häufigkeit von Tumoren. Die höchste verwendete Dosis betrug ca. 45 mg/kg/Tag (etwa das 26-Fache der MRHD auf einer mg/kg-Basis).
Reproduktionstoxizität
Razemisches Methylphenidat hatte keinen Einfluss auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Mäusen, die in einer 18-wöchigen Fütterungsstudie bis zu 160 mg/kg/Tag erhielten.
In Studien an Ratten und Kaninchen wurde Dexmethylphenidat während der Phase der Organogenese oral in Dosierungen von jeweils bis zu 20 bzw. 100 mg/kg/Tag verabreicht. Weder in der Studie an Ratten noch in der an Kaninchen fanden sich Hinweise auf Teratogenität. Allerdings wurde bei Ratten unter der höchsten Dosis eine verzögerte Ossifikation des fötalen Skeletts beobachtet. Bei Verabreichung von Dexmethylphenidat an Ratten während der Trag- und Säugezeit in Dosierungen von bis zu 20 mg/kg/Tag wiesen die männlichen Nachkommen bei der höchsten Dosis nach der Entwöhnung ein geringeres Körpergewicht auf. Andere Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung wurden nicht beobachtet.
Methylphenidat kann beim Kaninchen Fehlbildungen beim Embryo hervorrufen. In einer Reproduktionsstudie an Kaninchen mit Methylphenidat wurden bei zwei Würfen bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag Spina bifida und malrotierte hintere Extremitäten beobachtet. Die Exposition (AUC) bei dieser Dosis war ungefähr 5.1-fach höher als die extrapolierte Exposition bei der MRHD. Die Exposition bei der nächst niedrigeren Dosis, bei der keine Spina bifida beobachtet wurde, betrug das 0.7-Fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.
Eine zweite Studie wurde mit einer hohen Dosis von 300 mg/kg/Tag durchgeführt, welche als toxisch für das Muttertier angesehen wurde. Es wurde keine Spina bifida in 12 überlebenden Würfen (92 Föten) beobachtet. Die Exposition (AUC) bei 300 mg/kg betrug das 7.5-fache der extrapolierten Exposition bei der MRHD.
Die Gabe von Methylphenidat-Dosis von 75 mg/kg/Tag (20.9-fach höher als die Exposition (AUC) bei der MRHD) führte in der Ratte zur Entwicklung fetaler Toxizität, die sich in einem erhöhten Vorkommen von Föten mit verzögerter Ossifikation des Schädels und des Zungenbeins sowie Föten mit kurzen überzähligen Rippen manifestierte.
Methylphenidat führte in einer 18-wöchigen kontinuierlichen Reproduktionsstudie nicht zu einer Beeinträchtigung der Fertilität männlicher oder weiblicher Mäuse. Die Studie wurde über zwei Generationen von Mäusen durchgeführt, die kontinuierlich Methylphenidat in Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 90-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) erhielten.
Nach Verabreichung von Methylphenidat an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation in Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag (entspricht etwa dem 26-Fachen der MRHD auf einer mg/kg-Basis) war unter der höchsten Dosierung die Gewichtszunahme der Nachkommen vermindert; es wurden jedoch keine weiteren Wirkungen auf die postnatale Entwicklung beobachtet.
Studien in juvenilen Tieren
Es wurde keine Studie der Verhaltensentwicklung der juvenilen Tieren unter Dexmethylphenidat-Behandlung durchgeführt.
In einer an juvenilen Ratten durchgeführten Studie wurde razemisches Methylphenidat während 9 Wochen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studie begann am 7. Tag post partum und dauerte bis zur Geschlechtsreife (10. Lebenswoche). Bei der Untersuchung dieser Tiere im Erwachsenenalter (Wochen 13 bis 14), wurde bei Tieren beiderlei Geschlechts, die 50 mg/kg/Tag oder mehr erhielten eine verringerte spontane lokomotorische Aktivität beobachtet. Bei den weiblichen Tieren, die den höchsten Dosen von 100 mg/kg/Tag ausgesetzt wurden (das 12-Fache der razemischen MRHD auf der mg/m2-Basis) wurde ein Defizit im spezifischen Lernverhalten beobachtet. Die NOEL-neurologisch-bedingte Verhaltens-Entwicklung in Ratten lag bei 5 mg/kg/Tag (die Hälfte der razemischen MRHD auf der mg/m2-Basis).

2020 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home