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Fachinformation zu Soliris 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:Alexion Pharma GmbH
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff:
Eculizumab, hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in NSO-Zelllinien.
Hilfsstoffe:
Natriumphosphat monobasisch monohydrat
Natriumphosphat dibasisch heptahydrat
Natriumchlorid
Polysorbat 80 (hergestellt aus gentechnisch verändertem Mais)
Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Jede Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml).
Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.

Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten

Soliris (Eculizumab) ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit
paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)
Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit Hämolyse und klinischen Symptomen einer hohen Krankheitsaktivität nachgewiesen, unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“)

Dosierung / Anwendung

Soliris muss von einer medizinischen Fachperson und unter der Aufsicht eines mit der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Die behandelnden Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
Die Therapie mit Soliris darf nicht ohne vorherige Impfung gegen Neisseria meningitidis eingeleitet werden, die mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden muss. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Dosierung
Erwachsene:
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Initialphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
·Initialphase: 600 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25–45 Minuten einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird.
· Erhaltungsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25–45 Minuten in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“).
Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS)
Das Dosierungsschema zur Behandlung des aHUS bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
·Induktionsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird.
·Erhaltungsphase: 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“).
Kinder und Jugendliche:
Kinder und Jugendliche mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von 40 kg und darüber werden mit der entsprechenden Dosierung für Erwachsene behandelt.
Bei Kindern und Jugendlichen mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von unter 40 kg wird Soliris folgendermassen dosiert:

Körpergewicht des Patienten

Induktionsphase

Erhaltungsphase

30 bis < 40 kg

600 mg wöchentlich x 2

900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochen

20 bis< 30 kg

600 mg wöchentlich x 2

600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochen

10 bis< 20 kg

600 mg wöchentlich x 1

300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochen

5 bis < 10 kg

300 mg wöchentlich x 1

300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochen

Soliris wurde nicht bei Patienten mit PNH mit einem Körpergewicht unter 40 kg untersucht. Die Dosierung für Soliris bei Patienten mit PNH mit einem Körpergewicht unter 40 kg basiert auf der Dosierung für Patienten mit aHUS, die weniger als 40 kg wiegen.
Bei gleichzeitigem Plasmaaustausch/Plasmainfusion (Plasmapherese, Plasmaaustausch oder Infusion mit Fresh Frozen Plasma) bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit aHUS ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich:

Art der Plasmaintervention

Letzte Soliris- Dosis

Zusätzliche Soliris-Dosis nach jeder Intervention mit Plasmaaustausch/ Plasmainfusion

Zeitpunkt der zusätzlichen Soliris- Dosis

Plasmapherese oder Plasmaaustausch

300 mg

300 mg nach jeder Plasmapherese- oder Plasmaaustausch-Sitzung

Innerhalb von 60 Minuten nach jeder Plasmapherese- oder Plasmaaustausch-Sitzung

≥ 600 mg

600 mg nach jeder Plasmapherese- oder Plasmaaustausch-Sitzung

Infusion mit Fresh Frozen Plasma

≥ 300 mg

300 mg pro Infusion mit Fresh Frozen Plasma

60 Minuten vor jeder Infusion mit Fresh Frozen Plasma

Art der Anwendung
Anweisungen zur Zubereitung der verdünnten Lösungen sind in „Sonstige Hinweise“ aufgeführt.
Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Soliris darf nur wie nachstehend beschrieben durch intravenöse Infusion verabreicht werden.
Die verdünnte Soliris-Lösung wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einer Spritzenpumpe oder einer volumetrischen Infusionspumpe über 25-45 Minuten bei erwachsenen und 1-4 Stunden bei pädiatrischen Patienten mittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer Infusionspumpe verabreicht werden. Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung während der Verabreichung am Patienten vor Licht zu schützen.
Die Patienten sollen nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der Verabreichung von Soliris eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, sollte die Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen und Jugendlichen zwei Stunden, bei Kindern unter 12 Jahren vier Stunden nicht überschreiten.
Ältere Menschen: Soliris kann an ältere Patienten (≥65 Jahren) verabreicht werden. Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Behandlung älterer Menschen erforderlich sind – obwohl die Erfahrungen mit Soliris in dieser Patientenpopulation noch begrenzt sind.
Nierenfunktionsstörung: Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“).
Leberfunktionsstörung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Monitoring der Behandlung: Patienten mit aHUS sollen hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4 Labormedizinische Überwachung).
Die Soliris-Behandlung ist als lebenslange Behandlung empfohlen, es sei denn ein Absetzen ist aus medizinischen Gründen indiziert (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.
Die Therapie mit Soliris darf nicht eingeleitet werden bei Patienten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“):
·mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis
·ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis (es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach Impfung)
·hereditären Komplementdefekten

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wird nicht damit gerechnet, dass sich Soliris bei PNH-Patienten auf die aplastische Komponente der Anämie auswirkt.
Meningokokkeninfektion:
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhöht Soliris die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris geimpft werden es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serotypen A, C, Y, W135 und B, sofern verfügbar, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken Serogruppen zu verhindern. Patienten müssen eine Impfung gemäss den nationalen Impfempfehlungen erhalten.
Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH und aHUS, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung, wie z.B. Hämolyse (PNH) oder TMA (aHUS), verstärken. Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Meningokokkeninfektionen bei mit Soliris behandelten Patienten berichtet. Alle Patienten sollten auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome sowie die für eine sofortige ärztliche Behandlung einzuleitenden Schritte informiert werden.
Andere systemische Infektionen:
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte eine Therapie mit Soliris bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen nur mit Vorsicht durchgeführt werden. Ein Anstieg der Anzahl und Schwere der Infektionen, insbesondere durch bekapselte Bakterien, kann nicht ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten in Bezug auf potentiell schwerwiegende Infektionen informiert und über deren Anzeichen und Symptome aufgeklärt werden.
Infusionsreaktionen:
Wie bei allen therapeutischen Proteinen, kann die Verabreichung von Soliris zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, die allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) verursachen könnten, obwohl sich die Störungen des Immunsystems innerhalb von 48 Stunden nach Gabe von Soliris in den PNH- und aHUS-Studien sowie in weiteren Studien mit Soliris nicht von denen der Placebobehandlung unterschieden. In den klinischen Studien kam es bei keinem PNH- oder aHUS-Patienten zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei allen Patienten, bei denen schwere Infusionsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Soliris unterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung durchgeführt werden.
Immunogenität:
In allen klinischen Studien wurden in seltenen Fällen Antikörperreaktionen bei den mit Soliris behandelten Patienten beobachtet. In placebo-kontrollierten Studien wurden Reaktionen mit niedrigen Antikörperwerten mit einer Häufigkeit vergleichbar zu Patienten unter Placebo beobachtet (3,4 % vs. 4,8 %). Bei Patienten mit aHUS, die mit Soliris behandelt wurden, konnten mit einem ECL-Test bei 3 von 100 Patienten (3 %) gegen Soliris gerichtete Antikörper festgestellt werden.
Einer von 100 Patienten mit aHUS (1 %) hatte schwach positive Werte von neutralisierenden Antikörpern. Es war keine Korrelation von Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen zu beobachten.
Immunisierung:
Vor Beginn der Therapie mit Soliris wird empfohlen, dass PNH- und aHUS-Patienten die
gemäss den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor Verabreichung von Soliris gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y, W 135 und B, sofern verfügbar, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken Serogruppen zu verhindern (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).
Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokken geimpft werden. Dabei müssen die nationalen Impfempfehlungen für die jeweiligen Altersgruppen streng eingehalten werden.
Eine Impfung kann das Komplement weiterzusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich wie PNH und aHUS, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung, wie z.B. Hämolyse (PNH) oder TMA (aHUS), verstärken. Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden
Therapie mit Antikoagulantien:
Unter der Behandlung mit Soliris sollte die Therapie mit Antikoagulantien nicht verändert werden.
Labormedizinische Überwachung bei PNH:
PNH-Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer intravaskulären Hämolyse einschliesslich der Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel im Serum überwacht werden. PNH-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten ebenfalls durch Messung der LDH-Spiegel auf eine intravaskuläre Hämolyse überwacht werden und gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des empfohlenen Dosisplanes von 14+/-2 Tagen während der Erhaltungsphase auf 12 Tage erforderlich.
Labormedizinische Überwachung bei aHUS:
aHUS-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten durch Messung der Thrombozytenzahl, der Serum-LDH-Spiegel und der Serum-Kreatinin-Spiegel auf Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen während der Erhaltungsphase (bis zu alle 12 Tage) erforderlich sein.
Behandlungsabbruch bei PNH:
Ein Absetzen der Therapie muss medizinisch begründet sein. Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an höheren Serum-LDH-Spiegeln als vor der Behandlung in Verbindung mit Folgendem erkennbar: absolute Abnahme der Grösse des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet Verdünnungseffekte aufgrund von Transfusionen) innerhalb einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-Spiegel von < 5 g/dl oder eine Abnahme von > 4 g/dl innerhalb einer Woche oder weniger; Veränderung des Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder das Auftreten von Thrombosen. Jeder Patient, der Soliris absetzt, muss mindestens 8 Wochen überwacht werden, um eine schwere Hämolyse oder andere Reaktionen zu detektieren.
Wenn nach Absetzen von Soliris eine schwere Hämolyse auftritt, sind folgende Vorgehen/Therapien in Erwägung zu ziehen: Bluttransfusionen (Erythrozytenkonzentrat) oder Austauschtransfusionen, falls mittels Durchflusszytometrie festgestellt wird, dass die PNH-Erythrozyten > 50 % der Erythrozyten insgesamt ausmachen; Antikoagulantien; Kortikosteroide oder Wiederaufnahme der Solirisbehandlung. In klinischen PNH-Studien haben 16 Patienten die Behandlung mit Soliris unterbrochen, wobei keine einzige schwere Hämolyse beobachtet wurde.
Behandlungsabbruch bei aHUS:
Ein Absetzen der Therapie muss medizinisch begründet sein.
Bei einigen Patienten konnten 4 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit Soliris und bis zu 127 Wochen danach Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) beobachtet werden. Eine Unterbrechung der Behandlung sollte ausschliesslich in solchen Fällen in Betracht gezogen werden, in denen sie medizinisch begründet ist.
In klinischen Studien bei aHUS unterbrachen 61 Patienten (21 pädiatrische Patienten) die Behandlung mit Soliris, mit einer anschliessenden Folgeüberwachung von im Median 24 Wochen. Bei 12 Patienten konnten 15 schwere Komplikationen einer TMA nach Behandlungsabbruch beobachtet werden. Bei weiteren 2 Patienten, die eine geringere Dosis Solaris ausserhalb des zugelassenen Dosierungsschemas erhielten, traten 2 weitere schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie auf. Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) traten bei Patienten unabhängig von identifizierten genetischen Mutationen, hoch riskanten Polymorphismen oder Autoantikörpern auf. Weitere schwere medizinische Komplikationen, wie z.B. starke Verschlechterung der Nierenfunktion, krankheitsbedingte Spitaleinweisungen und Fortschreiten der Erkrankung bis zum terminalen Nierenversagen mit Dialysepflicht, traten bei diesen Patienten auf. Trotz Wiederaufnahme der Soliris-Therapie kam es bei einem Patienten zum terminalen Nierenversagen.
Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit aHUS abgesetzt wird, sollten sie daher engmaschig auf Anzeichen von schweren Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwacht werden.
Wenn die Behandlung mit Soliris bei aHUS-Patienten abgesetzt wird, kann die Überwachung zur Prognose oder Verhinderung von schweren Komplikationen einer TMA nicht ausreichend sein.
Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Absetzen sind zu erkennen (i) am Auftreten einer Kombination von zwei oder wiederholter Messung eines der folgenden Parameter:
Verringerung der Thrombozytenzahl um ≥ 25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zur maximalen Thrombozytenzahl während der Soliris-Behandlung; Anstieg des Serum-Kreatinins um ≥ 25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung; Anstieg der Serum-LDH um ≥25% im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung oder (ii) am Auftreten eines der folgenden Anzeichen/Symptome: Veränderung des Geisteszustands oder Krampfanfälle; Angina pectoris oder Dyspnoe oder einer Thrombose.
Wenn nach Absetzen von Soliris schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie auftreten, sollten eine Fortsetzung der Soliris-Behandlung, unterstützende Massnahmen durch Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder geeignete supportive Massnahmen wie eine Dialyse zur Unterstützung der Nierenfunktion, eine mechanische Beatmung zur Unterstützung der Atemfunktion oder eine Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogen werden.
Alle Ärzte, die beabsichtigen Soliris zu verschreiben, müssen mit der Informationsbroschüre für Fachkreise zur Behandlung von Soliris vertraut sein. Sie müssen Nutzen und Risiken einer Soliris-Behandlung mit den Patienten besprechen und ihnen die Informationsbroschüre für Patienten zur Behandlung mit Soliris und die Patientenkarte aushändigen. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie sich bei Auftreten von Fieber, Kopfschmerzen zusammen mit Fieber und/oder Nackensteifigkeit oder Lichtempfindlichkeit umgehend an einen Arzt wenden müssen, da dieses Anzeichen für eine Meningokokkeninfektion sein können.
Sonstige Bestandteile:
Dieses Arzneimittel enthält 5,00 mmol Natrium pro Dosis (1 Durchstechflasche). Dies muss bei Patienten mit einer natriumarmen Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft:
Es liegen keine gut kontrollierten Studien an Schwangeren vor, die mit Eculizumab behandelt wurden. Daten über eine begrenzte Zahl von exponierten Schwangeren (Ergebnisse von weniger als 300 Schwangerschaften) deuten nicht auf ein erhöhtes fetales Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Eculizumab hin. Aufgrund des Fehlens gut kontrollierter Studien bleibt jedoch eine gewisse Unsicherheit bestehen. Daher wird empfohlen, vor Beginn und während einer Behandlung mit Eculizumab bei Schwangeren eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchzuführen. Sollte diese Behandlung während einer Schwangerschaft für notwendig erachtet werden, wird zu einer strengen Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den nationalen Leitlinien geraten.
Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt (siehe „Präklinische Daten“).
Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Eculizumab potenziell eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Deshalb sollte Soliris einer Schwangeren nur dann gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach der letzten Eculizumab-Dosis in Betracht gezogen werden.
Stillzeit:
Es sind keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder zu erwarten, da aus den verfügbaren begrenzten Daten hervorgeht, dass Eculizumab nicht in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Einschränkungen der verfügbaren Daten sollte jedoch der Nutzen des Stillens für Entwicklung und Gesundheit des Kindes zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter für Eculizumab und potenziellen unerwünschten Wirkungen auf das gestillte Kind durch Eculizumab oder die Grunderkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Eculizumab zur Behandlung der PNH wurde in drei klinischen Studien untersucht, die 195 mit Eculizumab behandelte Patienten umfassten. Die meisten dieser Patienten wurden in die Fortsetzungs-Studie E05-001 aufgenommen. In einer Studie wurde der Eculizumab-Behandlungsarm mit einem Placebo-Behandlungsarm verglichen.
Eculizumab zur Behandlung des aHUS wurde in zwei prospektiven kontrollierten Studien untersucht, die 37 Patienten umfassten (C08-002A/B und C08-003A/B). Zusätzliche Daten zur Arzneimittelsicherheit wurden bei 30 Patienten in einer retrospektiven Studie erhoben (C09-001r).
Die häufigsten Nebenwirkungen waren:
-Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Übelkeit und Fieber mit einer Häufigkeit von 5 % oder mehr in den klinischen Studien zur Behandlung der PNH. Kopfschmerzen waren in den meisten Fällen auf die erste Phase der Verabreichung von Soliris beschränkt.
-Leukopenie mit einer Häufigkeit von 10 % oder mehr in den klinischen Studien zur Behandlung des aHUS
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei 1.284 Patients aus den gesamten klinischen Studien mit Eculizumab, einschliesslich PNH und aHUS, sowie seit der Markteinführung berichtet wurden

MedDRA Systemorganklassen

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich
(≥ 1/1000, < 1/100)

Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

 

Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion,

Meningokokken- Infektionb, Sepsis, septischer Schock, Pilzinfektion, Virusinfektion, Bronchitis, Lippenherpes, Abszess, Zellulitis, Grippe, gastrointestinale Infektion, Zystitis, Infektion, Sinusitis, Zahninfektion

Aspergillus-Infektiona, bakterielle Arthritis, Gonokokken-Infektion des Urogenitaltrakts,
Infektion der unteren Atemwege,
Haemophilus-influenzae
- Infektion,
Impetigo, Zahnfleischentzündung

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (inklusive Zysten und Polypen)

 

 

 

Malignes Melanom, Myelodysplastisches Syndrom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

 

Leukopenie, Anämie

Thrombozytopenie, Lymphopenie

Hämolyse*, abnormer Gerinnungsfaktor, Erythrozyten-Agglutination, Koagulopathie

Erkrankungen des Immunsystems

 

 

Anaphylaktische Reaktion , Hypersensitivität

 

Endokrine Erkrankungen

 

 

 

Morbus Basedow

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

 

 

Appetitverlust

 

Psychiatrische Erkrankungen

 

Insomnie

Angst, Depression, Stimmungsschwankungen

Abnorme Träume, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Schwindelgefühl, Dysgeusie, Tremor

Parästhesie

Synkope

Augenerkrankungen

 

 

Verschwommenes Sehen

Bindehautreizung,

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

 

 

Tinnitus, Vertigo

 

Herzerkrankungen

 

 

Palpitation

 

Gefässerkrankungen

 

Hypertonie

Akzelerierte Hypertonie , Hypotonie, Hitzewallungen, Venenerkrankung

Hämatom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

 

Oropharyngeale Schmerzen, Husten

Dyspnoe, Nasenbluten, Halsreizung , verstopfte Nase, Rhinorrhoe

 

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

 

Bauchschmerzen, , Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen

Peritonitis, Obstipation, Dyspepsie, abdominales Spannungsgefühl,

Gastroösophageale Refluxkrankheit, schmerzendes Zahnfleisch,

Leber- und Gallenerkrankungen

 

 

 

Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

 

Hautausschlag, Alopezie, Pruritus

Urtikaria, Erythem, Petechien, Hyperhidrose, trockene Haut

Dermatitis, Depigmentstörung der Haut

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

 

Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in Extremitäten

Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Gelenkschwellung

Trismus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

 

 

Nierenschädigung, Dysurie

Hämaturie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

 

 

Spontanerektion

Menstruationsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

 

Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, grippeähnliche Erkrankung

Ödeme, Thorax-Beschwerden, Asthenie, Schmerzen im Brustraum, Schmerzen an der Infusionsstelle

Extravasat, Parästhesie an der Infusionsstelle, Wärmegefühl

Untersuchungen

 

 

Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht,
γ-Glutamyltransferase erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt

Coombs-Test positiv

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

 

 

 

infusionsbedingte Reaktion

*Siehe Abschnitt c. Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
aidentifizierte UAWs seit der Markteinführung
bMeningokokkeninfektion umfasst die folgende Gruppe von PT: Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Meningitis, Neisseria-Infektion
Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
Das schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittel-Wirkung aller klinischenStudien, einschliesslich klinischen Studien bei PNH und aHUS, war das Auftreten von Meningokokkenseptikämie (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Bei 2 % der PNH-Patienten wurden mit einem ELISA-Test und bei 3 % der aHUS-Patienten wurden mit einem ECL-Test gegen Soliris gerichtete Antikörper nachgewiesen. Wie bei allen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.
Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung der PNH wurden Fälle von Hämolyse berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung des aHUS wurden Fälle von TMA berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Kinder und Jugendliche
Das in der pädiatrischen PNH-Studie M07-005 beobachtete Sicherheitsprofil bei 7 Kindern und Jugendlichen (Alter 11 bis unter 18 Jahre) mit PNH erschien vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung bei Kindern und Jugendlichen war Kopfschmerz.
Das bei den aHUS-Patienten beobachtete Sicherheitsprofil bei Jugendlichen (Patientenalter 12 Jahre bis < 18 Jahre) ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil. Bei Kindern mit aHUS (Patientenalter 2 Monate bis < 18 Jahre), die in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 untersucht wurden, erscheint das beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit aHUS.
Bei Kindern scheint das Sicherheitsprofil in den unterschiedlichen Alters-Untergruppen ähnlich zu sein. %
Sicherheitsdaten aus anderen klinischen Studien
Zusätzliche Sicherheitsdaten wurden in 13 klinischen Studien erhoben, in denen 982 Patienten, mit sechs anderen Erkrankungen als PNH und aHUS, mit Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. Die bei Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH order aHUS gemeldeten UAWs waren ähnlich denen bei Patienten mit PNH order aHUS (siehe Tabelle 1 oben). Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen UAWs hervor.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften / Wirkungen

ATC-Code: L04AA25
Soliris ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG2/4k-Antikörper, der an das humane Komplementprotein C5 bindet und die Aktivierung des terminalen Komplements hemmt. Der Soliris-Antikörper enthält humanisierte konstante Regionen und murine Komplementarität bestimmende Regionen, die auf die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten des menschlichen Gerüsts aufgesetzt sind. Soliris besteht aus zwei schweren Ketten mit 448 Aminosäuren und zwei leichten Ketten mit 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 148 kDa.
Soliris wird in einem murinen Myelom-(NS0-Zelllinien-) Expressionssystem hergestellt und wird durch Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Der Herstellungsprozess des Arzneistoffs umfasst ebenfalls spezifische Virusinaktivierungs- und -suppressionsschritte.
Wirkmechanismus/ Pharmakodynamik:
Eculizumab, der Wirkstoff in Soliris, ist ein terminaler Komplementinhibitor, der spezifisch und mit hoher Affinität an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b blockiert und somit die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 verhindert. Eculizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von Immunkomplexen sind.
Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 35 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermittelten intravaskulären Hämolyse aus.
Die dauerhafte Verabreichung von Soliris bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen Aktivität. Bei aHUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität. Bei allen Patienten mit aHUS reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 50-100 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität aus.
Die dauerhafte Verabreichung von Soliris bei aHUS führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie.
Klinische Wirksamkeit:
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten mit Hämolyse wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (C04-001) untersucht. PNH-Patienten wurden ebenfalls in einer 52-wöchigen einarmigen Studie (C04-002) sowie in einer Langzeit-Fortsetzungsstudie (E05-001) mit Soliris behandelt. Die Patienten erhielten vor Verabreichung von Soliris eine Meningokokkenimpfung. In allen Studien betrug die Eculizumab-Dosis 600 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 900 mg 7 ± 2 Tage später und anschliessend 900 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 25 bis 45 Minuten verabreicht. Zusätzlich wurde ein nicht-interventionelles Beobachtungsregister (M07-001) bei PNH Patienten initiiert, um den natürlichen Verlauf der PNH bei unbehandelten Patienten, sowie die klinischen Ergebnisse unter Soliris Therapie zu charakterisieren.
In die Studie C04-001 (TRIUMPH) wurden PNH-Patienten mit mindestens 4 Transfusionen in den vorangegangenen 12 Monaten, einem mittels Durchflusszytometrie bestätigten Anteil von mindestens 10 % PNH-Zellen und einer Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/Mikroliter randomisiert entweder der Soliris- (n = 43) oder der Placebo-Behandlung (n = 44) zugeordnet. Vor der Randomisierung durchliefen alle Patienten eine anfängliche Beobachtungsphase, um den Bedarf an Erythrozytentransfusion zu bestätigen und die Hämoglobinkonzentration (den „Sollwert“) zu ermitteln, welche die Hämoglobinstabilisierung und die Transfusionsergebnisse jedes Patienten bestimmen würde. Der Hämoglobin-Sollwert war bei Patienten mit Symptomen ≤ 9 g/dl und bei Patienten ohne Symptome ≤ 7 g/dl. Primäre Endpunkte waren die Hämoglobin-Stabilisierung (Patienten, die eine über dem Hämoglobinsollwert liegende Hämoglobinkonzentration aufrechterhielten und ohne weitere Erythrozytentransfusion während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums auskamen) und der Bedarf an Bluttransfusion. Fatigue und Quality of Life (krankheitsbedingte Lebensqualität) waren relevante sekundäre Endpunkte. Die Hämolyse wurde hauptsächlich durch Messung der LDH-Spiegel im Serum überwacht, und der Anteil der PNH-Erythrozyten wurde mittels Durchflusszytometrie kontrolliert. Patienten, die Antikoagulantien und systemische Kortikosteroide zu Beginn erhielten, setzten die Einnahme dieser Medikamente fort. Die wichtigsten Ausgangsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. (siehe Tabelle 2).
In der nicht-kontrollierten Studie C04-002 (SHEPHERD) erhielten PNH-Patienten mit mindestens einer Transfusion in den vorausgegangenen 24 Monaten und mindestens 30.000 Thrombozyten/Mikroliter Soliris über einen 52-wöchigen Zeitraum. Zu den Begleittherapien gehörten Antithrombotika bei 63 % der Patienten und systemische Kortikosteroide bei 40 % der Patienten. Die Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Demografische Patientendaten und -merkmale in den Studien C04-001 und C04-002

 

C04-001

C04-002

Parameter

Placebo
N = 44

Soliris
N = 43

Soliris
N = 97

Mittleres Alter (SD)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

Geschlecht - weiblich (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

Aplastische Anämie oder MDS in der Anamnese (%)

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

Begleitmedikation Antikoagulantien (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

Begleitmedikation Steroiden/Immunsuppressiva (%)

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

Behandlungsabbruch

10

2

1

Erythrozytenkonzentrate in den vorangegangenen 12 Monaten (Median (Q1, Q3))

17,0 (13,5 25,0)

18,0 (12,0 24,0)

8,0 (4,0 24,0)

Mittlerer Hb-Spiegel (g/dl) am Sollwert (SD)

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

n.a.

Prätherapeutische LDH-Spiegel (Median, U/l)

2234,5

2032,0

2051,0

Freies Hämoglobin bei Studienbeginn (Median, mg/dl)

46,2

40,5

34,9

In der TRIUMPH Studie zeigten die mit Soliris behandelten Patienten eine signifikante Verminderung der Hämolyse (p<0,001), was eine Verbesserungen der Anämie bewirkte, was sich durch eine erhöhte Hämoglobin-Stabilisierung und einen verminderten Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten äusserte (siehe Tabelle 3). Die Verbesserung konnte in allen 3 Erythrozyten-Transfusion-Untergruppen (4–14 Einheiten; 15–25 Einheiten; >25 Einheiten) nachgewiesen werden. Nach 3 Wochen Soliris-Therapie zeigten die Patienten eine Verminderung der Fatigue und eine verbesserte Quality of Life (gesundheitsbezogene Lebensqualität). Aufgrund des Stichprobenumfangs und der Dauer der Studie konnten die Wirkungen von Soliris auf thrombotische Ereignisse nicht ermittelt werden. In der SHEPHERD-Studie beendeten 96 der 97 eingeschlossenen Patienten die Studie (ein Patient starb nach einem thrombotischen Ereignis). Die Reduktion intravaskulärer Hämolyse, die anhand der LDH-Spiegel im Serum gemessen wurde, hielt während des Behandlungszeitraums an und führte zu einer erhöhten Transfusionsvermeidung, einem verringerten Bedarf an Erythrozyten-Transfusion und zu geringerer Fatigue (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in den Studien C04-001 und C04-002

 

C04-001

C04-002*

 

Placebo
N = 44

SOLIRIS
N = 43

p-Wert

SOLIRIS
N = 97

p-Wert

Prozentualer Anteil der Patienten mit stabilisierten Hämoglobinspiegeln am Ende der Studie

0

49

< 0,001

n.a.

Transfundierte Einheiten Erythrozytenkonzentrat während der Behandlung (Median)

10

0

< 0,001

0

< 0,001

Verminderter Bedarf an Transfusionen während der Behandlung (%)

0

51

< 0,001

51

< 0,001

LDH-Spiegel am Ende der Studie (Median, U/l)

2167

239

< 0,001

269

< 0,001

LDH-AUC am Ende der Studie (Median, U/l x Tag)

411822

58587

< 0,001

-632264

< 0,001

Freies Hämoglobin am Ende der Studie (Median, mg/dl)

62

5

< 0,001

5

< 0,001

FACIT-Fatigue (Effektgrösse)

 

1,12

< 0,001

1,14

< 0,001

* Die Ergebnisse aus der Studie C04-002 beziehen sich auf Vergleiche vor und nach der Behandlung.
195 mit Soliris behandelte Patienten aus den Studien C04-001, C04-002 in anderen Anfangsstudien wurden Langzeit-Fortsetzungs-Studie (E05-001) eingeschlossen. Bei allen Patienten konnte eine Reduktion der intravaskulären Hämolyse während der gesamten Dauer der Soliris-Behandlung von 10 bis 54 Monaten nachgewiesen werden. Im Vergleich zur gleichen Zeitdauer vor der Behandlung traten unter der Behandlung mit Soliris weniger thrombotische Ereignisse auf. Dieses Ergebnis wurde jedoch in einer nicht-kontrollierten klinischen Studie festgestellt.
Das PNH Register (M07-001) wurde genutzt, um die Wirksamkeit von Soliris bei PNH-Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie zu beurteilen. Diese Patienten hatten eine hohe Krankheitsaktivität, die durch eine erhöhte Hämolyse (LDH ≥1,5xONW) und das Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist: Fatigue, Hämoglobinurie, abdominelle Schmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin <100 g/l), schwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse (einschließlich Thrombosen), Dysphagie oder erektile Dysfunktion.
Im PNH Register wurde, bei mit Soliris behandelten Patienten, eine Reduktion der Hämolyse und der damit verbundene Symptome beobachtet. Nach 6 Monaten hatten die mit Soliris behandelten Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie signifikant (p<0,001) reduzierte LDH-Spiegel (medianer LDH-Spiegel von 305 U/l; Tabelle 4). Weiterhin erfuhren 74% der mit Soliris behandelten Patienten ohne Transfusionshistorie klinisch relevante Verbesserungen im FACIT-Fatigue Score (d.h. Erhöhung um 4 oder mehr Punkte) und 84% im EORTC Fatigue Score (d.h. Abnahme um 10 oder mehr Punkte).
Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit (LDH-Spiegel und FACIT-Fatigue) bei PNH-Patienten ohne Transfusionshistorie im M07-001)

 

M07-001

Parameter

Soliris
Keine Transfusion

LDH Spiegel zu Beginn der Studie
(Median, U/l)

N=43
1447

LDH Spiegel nach 6 Monaten
(Median, U/l)

N=36
305

FACIT-Fatigue Score zu Beginn der Studie
(Median)

N=25
32

FACIT-Fatigue Score der letzten verfügbaren Auswertung (Median)

N=31
44

FACIT-Fatigue wird auf einer Skala von 0-52 ermittelt, wobei höhere Werte auf weniger Fatigue hinweisen
Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom
Die Wirksamkeit von Soliris in der Behandlung des aHUS wurde in vier prospektiven kontrollierten klinischen Studien mit 100 Patienten (drei Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), einer Studie bei Kindern und Jugendlichen (C10-003) und einer retrospektiven Studie (C09-001r) mit 30 Patienten untersucht.
Bei Studie C08-002A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten in der Frühphase eines aHUS mit Anzeichen einer klinisch manifestierten thrombotischen Mikroangiopathie (Thrombozytenzahl von ≤ 150 x 109/l trotz Plasmaaustausch/Plasmainfusion und LDH und Serum-Kreatinin oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs) eingeschlossen wurden. Bei Studie C08-003A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten mit länger bestehendem aHUS ohne offensichtliche Hinweise auf eine klinisch manifestierte thrombotische Mikroangiopathie eingeschlossen wurden. Diese Patienten hatten über längere Zeit Plasmaaustausch/Plasmainfusionen (PA/PI) erhalten (≥ 1 PA/PI-Sitzung alle zwei Wochen und nicht mehr als 3 PA/PI-Sitzungen/Woche über mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis). In beiden prospektiven Studien wurden die Patienten über 26 Wochen mit Soliris behandelt. Die meisten dieser Patienten wurden danach in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen. Alle Patienten, die in die beiden prospektiven Studien aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %.
Vor Therapieeinleitung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach Impfung. In allen Studien betrug die Soliris-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen mit aHUS 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1200 mg 7 ± 2 Tage später, dann 1200 mg alle 14 ± 2 Tage über die gesamte Studiendauer. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht. Das Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde mithilfe einer pharmakokinetischen Simulation festgelegt, mit der die empfohlene Dosis und das Dosierungsschema auf Basis des Körpergewichts ermittelt wurde (siehe Dosierung / Anwendung).
Zu den primären Endpunkten gehörte in Studie C08-002A/B die Änderung der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert und in Studie C08-003A/B die Abwesenheit von Ereignissen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Weitere Endpunkte waren TMA-Interventionsrate, Normalisierung hämatologischer Parameter, vollständiges Ansprechen der TMA, Änderungen der LDH, Nierenfunktion und gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Die Abwesenheit von TMA-Ereignissen war definiert als Abwesenheit folgender Ereignisse über mindestens 12 Wochen: Abnahme der Thrombozytenzahl von > 25% gegenüber dem Ausgangswert, Plasmaaustausch/Plasmainfusion und neu eingeleitete Dialyse. TMA-Interventionen waren definiert als Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder neu eingeleitete Dialyse. Normalisierung hämatologischer Parameter war definiert als Normalisierung der Thrombozytenzahl und der LDH-Spiegel während ≥ 2 aufeinanderfolgender Messungen während ≥ 4 Wochen. Vollständiges Ansprechen der TMA war definiert als Normalisierung hämatologischer Parameter und anhaltende Abnahme des Serumkreatinins um ≥ 25% in ≥ 2 aufeinanderfolgenden Messungen über ≥ 4 Wochen.
Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 5dargestellt.
Tabelle 5: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und C08-003A/B

Parameter

C08-002A/B

C08-003A/B

Soliris
n = 17

Soliris
n = 20

Zeit von der Erstdiagnose bis zum Screening, Median in Monaten (min/max)

10 (0,26/236)

48 (0,66/286)

Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA bis zum Screening, Median in Monaten (min/max)

< 1 (< 1/4)

9 (1/45)

Anzahl der Sitzungen für Plasmaaustausch/Plasmainfusion zur Behandlung einer bestehenden TMA, Median (min/max)

17 (2/37)

62 (20/230)

Anzahl der Sitzungen für Plasmaaustausch/Plasmainfusion innerhalb 7 Tagen vor der ersten Eculizumab-Verabreichung, Median (min/max)

6 (0/7)

2 (1/3)

Thrombozytenzahl, Ausgangswert (× 109/L), Mittelwert (SD)

109 (32)

228 (78)

LDH Ausgangswert (U/L),
Mittelwert (SD)

323 (138)

223 (70)

Patienten ohne identifizierte Mutation,
n (%)

4 (24)

6 (30)

Patienten in der aHUS-Studie C08-002A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt. Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die Behandlung im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-002A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Soliris 100 Wochen (Spanne: 2 - 145 Wochen).
Nach Beginn der Soliris-Behandlung waren eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität sowie ein Anstieg der Thrombozytenzahlen im Vergleich zu den Ausgangswerten zu beobachten. Die Abnahme der terminalen Komplementaktivität war bei allen Patienten nach Beginn der Soliris-Behandlung zu beobachten. Daten zur Wirksamkeit von Soliris in Studie C08-002A/B sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Sämtliche Wirksamkeitsparameter haben sich während der 2 Behandlungsjahre verbessert oder erhalten. Das vollständige Ansprechen der TMA blieb bei allen Respondern aufrechterhalten. Von den Patienten, bei denen die Behandlung länger als 26 Wochen durchgeführt wurde, haben 2 weitere ein vollständiges Ansprechen der TMA erreicht und aufrechterhalten, was mit der Normalisierung des LDH-Werts (1 Patient) und der Senkung des Serum-Kreatinins (2 Patienten) zusammenhängt.
Unter Behandlung mit Soliris verbesserte und hielt sich die Nierenfunktion, gemessen als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR). Vier der 5 Patienten, die zu Studienbeginn dialysepflichtig waren, konnten die Dialyse für die Dauer der Soliris-Behandlung unterbrechen. Ein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Patienten berichteten eine Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL).
In der aHUS-Studie C08-002A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen, die Proteine für Komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf Soliris.
Patienten in der aHUS-Studie C08-003A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt. Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die Behandlung im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-003A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Soliris 114 Wochen (Spanne: 26-129 Wochen). Daten zur Wirksamkeit von Soliris in Studie C08-003A/B sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
In der aHUS-Studie C08-003A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen, die Proteine für Komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf Soliris. Bei allen Patienten wurde nach Beginn der Soliris Behandlung eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität beobachtet. Sämtliche Wirksamkeitsparameter verbesserten oder hielten sich während der 2 Behandlungsjahre. Ein vollständiges Ansprechen der TMA blieb bei allen Respondern erhalten. Von den Patienten, bei denen die Behandlung länger als 26 Wochen durchgeführt wurde, erreichten 6 weitere ein vollständiges Ansprechen der TMA und konnten es erhalten, was mit der Senkung des Serum-Kreatinins zusammenhängt Kein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Nierenfunktion, gemessen als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), verbesserte sich unter Soliris-Behandlung.
Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und C08-003A/B

 

C08-002A/B
n = 17

C08-003A/B
n = 20

 

  Nach 26 Wochen

Nach 2 Jahren1

5 (-17,5-28)
p
= 0,64 \ 2 Jahren

Nach 2 Jahren1

Normalisierung der Thrombozytenzahl
Alle Patienten, n (%) (95 % CI)
Patienten mit abnormem Ausgangswert, n/n (%)

14 (82) (57-96)
13/15 (87)

15(88)(64-99)

13/15 (87)

18 (90) (68-99)
3/20 (15)

18(90)(68-99)

1/3 (33)

Abwesenheit von TMA-Ereignissen,
n (%) (95 % CI)

15 (88) (64-99)

15(88)(64-99)

16 (80) (56-94)

19(95)(75-99)

TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min/max)
- prä-Eculizumab
- unter Eculizumab
p
-Wert

  0,88 (0,04/1,59)
0 (0/0,31)
p
< 0,0001

0,88 (0,04, 1,59)
0 (0, 0,31)

P
<0,0001

  0,23 (0,05/1,09)
0
p
< 0,0001

0,23(0,05, 1,09)
0

P
<0,0001

CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium
n (%) (95 % CI)

10 (59) (33-82)

12(71)(44-90)

7 (35) (15-59)

12(60)(36-81)

eGFR Veränderung ml/min/1,73 m2: Median (Spanne)

20 (-1/-98)

28(3, 82)

5 (-1/20)

11(-42, 30)

eGFR Veränderung ≥ 15 ml/min/1,73m2; n (%) (95 % CI)

  8 (47) (23-72)

10(59)(33-82)

1 (5) (0-25)

8(40)(19-64)

Veränderung des Hb > 20g/l,
n (%) (95 % CI)

11 (65) (38-86)2

13(76)(50-93)

9 (45) (23-68)3

13(65)(41-85)

Normalisierung der hämatologischen Parameter, n (%) (95 % CI)

13 (76) (50-93)

15(88)(64-99)

18 (90) (68-99)

18(90)(68-99)

Vollständiges Ansprechen der TMA,
n (%) (95 % CI)

11 (65) (38-86)

13(76)(50-93)

5 (25) (9-49)

11(55)(32-77)

1 bei cut-off (20.April 2012)
2 Studie C008-002: 3 Patienten erhielten Erythropoiese stimulierende Substanzen, die nach Beginn der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.
3 Studie C008-003: 8 Patienten erhielten Erythropoiese stimulierende Substanzen, die bei 3 Patienten während der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.
Die Studie C10-004 untersuchte 41 Patienten mit Anzeichen von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA). Einschlusskriterien waren: Thrombozytenzahl niedriger als die untere Grenze des Normalbereichs, Anzeichen für eine Hämolyse wie erhöhter Serum-LDH-Spiegel und Serum-Kreatinin-Spiegel oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten betrug 35 Jahre (zwischen 18 und 80 Jahre). Alle in die Studie C10-004 aufgenommenen Patienten hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 35 Patienten eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch, oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab. Tabelle 67 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-004 stehen, zusammen.
Tabelle 7: Eigenschaften der Patienten bei Beginn der klinischen Studie zu aHUS C 10-004

Parameter

Studie aHUS C10-004
n = 41

Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten Studienmedikation (Monat), Median (min, max)

0,79 (0,03 – 311)

Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und erster verabreichter Dosis innerhalb der Studie (Monat), Median (min, max)

0,52 (0,03 – 19)

Thrombozytenzahl bei Screening (× 109/l), Median (min, max)

125 (16 – 332)

LDH Ausgangswert (U/l), Median (min, max)

375 (131 – 3318)

eGFR, Ausgangswert (ml/min/1- 73m3)
Median (min; max)

10 (6; 53)

Die Patienten der Studie C10-004 wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt. Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die Behandlung dauerhaft fort. Bei cut-off betrug die mediane Behandlungsdauer mit Soliris ungefähr 50 Wochen (Spanne: 13-86 Wochen).
Nach dem Beginn der Behandlung mit Soliris konnten eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität und ein Anstieg der Thrombozytenzahl gegenüber dem Studieneinschluss beobachtet werden. Soliris reduzierte die Anzeichen einer Komplement-vermittelten TMA, was der Anstieg der medianen Thrombozytenzahl zwischen Studieneinschluss und Woche 26 zeigt. In der Studie stieg die mediane Thrombozytenzahl von 119±66x109/l bei Studieneinschluss auf 200±84x109/l nach Woche 1; diese Entwicklung konnte 26 Wochen lang aufrechterhalten werden (mediane Thrombozytenzahl in Woche 26: 252±70 x109/l). Die Nierenfunktion, die anhand der medianen eGFR bewertet wurde, konnte unter Soliris verbessert werden. 20 der 24 Patienten, die vor Studienbeginn auf eine Dialyse angewiesen waren, konnten während der Dauer der Solirisbehandlung die Dialysebehandlung unterbrechen. Tabelle 8 fasst die Ergebnisse aus Studie C10-004 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der prospektiven aHUS Studie C10-004

Wirksamkeitsparameter

Studie aHUS C10-004
(n = 41)
Bis 26 Wochen

Veränderung der Thrombozytenzahl zwischen Screening und Woche 26 (109/l)

111 (-122, 362)

Normalisierung der Blutwerte, n (%)
Dauer bis zur Normalisierung der Blutwerte, Median in Wochen (min, max)

36 (88)
46 (10, 74)

Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)
Dauer bis zum vollständigen Ansprechen der TMA, Median in Wochen (min, max)

23 (56)
42 (6, 74)

Fehlende Anzeichen von TMA, n (%)
CI 95 %

37 (90)
77; 97

TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max):
prä-Eculizumab
unter Eculizumab

  0,63 (0, 1,38)
0 (0, 0,58)

1 Bei cut-off (4. September 2012), bei medianer Dauer der Soliris-Therapie von 50 Wochen (Spanne: 13 bis 86 Wochen)
Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 52 Wochen, im Bereich von 15 bis 126 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei erwachsenen aHUS-Patienten verbunden. Als die Soliris-Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichten 3 weitere Patienten (63 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges MAT-Ansprechen. Weitere 4 Patienten (98 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 25 der 41 Patienten (61 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min / 1,73 m2 im Vergleich zum Ausgangswert.
Kinder und Jugendliche
Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie
In der Studie M07-005 wurden insgesamt 7 pädiatrische Patienten mit PNH mit einem medianen Körpergewicht von 57,2 kg (Spanne 48,6 bis 69,8 kg) und im Alter von 11 bis 17 Jahren (medianes Alter: 15,6 Jahre) mit Soliris behandelt.
Die Behandlung mit Eculizumab entsprechend dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche führte zu einer Verminderung der intravaskulären Hämolyse, gemessen anhand des Serum-LDH Spiegels. Die Behandlung führte auch zu einer deutlichen Reduktion oder Elimination des Bedarfes an Bluttransfusionen und tendenziell zu einer generellen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit PNH scheint mit der Wirksamkeit bei Erwachsenen mit PNH übereinzustimmen, die in den Zulassungsstudien (C04-001 und C04-002) behandelt wurden (Tabelle 3 und 9).
Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-005

 

 

P – Wert

 

Mittelwert (SD)

Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test

Veränderung LDH-Wert nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (U/l)

-771 (914)

0,0156

LDH-AUC
(U/l x Tag)

-60.634 (72.916)

0,0156

Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom
In Studie C09-001r wurden insgesamt 15 pädiatrische Patienten (Alter 2 Monate bis <12 Jahre) mit Soliris behandelt. Siebenundvierzig Prozent dieser Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines Komplementregulierenden Faktors oder Autoantikörper. Die mediane Zeit von der aHUS-Diagnose bis zur ersten Verabreichung von Soliris betrug 14 Monate (Spanne <1 bis 110 Monate). Die mediane Zeit von der Manifestation der bestehenden thrombotischen Mikroangiopathie bis zur ersten Verabreichung von Soliris betrug 1 Monat (Spanne <1 bis 16 Monate). Die mediane Dauer der Soliris-Behandlung betrug in der Gruppe der Patienten unter 2 Jahren 16 Wochen (Spanne 4 bis 70 Wochen; n = 5), in der Gruppe der 2 bis < 12-jährigen Patienten 31 Wochen (Spanne 19-63 Wochen; n = 10).
Insgesamt erscheinen die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei diesen pädiatrischen Patienten konsistent mit den Ergebnissen der Patienten in den aHUS Pivot-Studien C008-002 und C008-003 (Tabelle 6). Keiner der pädiatrischen Patienten benötigte eine neue Dialyse.
Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r

Wirksamkeits-Parameter

< 2 Jahre
(n = 5)

2 bis < 12 Jahre
(n = 10)

< 12 Jahre
(n = 15)

Patienten mit Normalisierung der Thrombozytenzahl, n (%)

4 (80)

10 (100)

14 (93)

Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)

2 (40)

5 (50)

7 (50)

TMA Interventionsrate, Median pro Tag (Spanne)
prä-Eculizumab
unter Eculizumab

    1 (0/2)
<1 (0/<1)

    <1 (0,07/1.46)
0 (0/<1)

    <1 (0/2)
0 (0/<1)

Patienten mit eGFR Veränderung ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

2 (40)

6 (60)

8 (53)

Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurden eine Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab-Behandlung erreicht (Tabelle 10).
Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor Eculizumab-Behandlung wurde eine Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sich jedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 11).
Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)

 

Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer TMA

< 2 Monate
(n = 10)

> 2 Monate
(n = 5)

Patienten mit Normalisierung der Thrombozytenzahl, n (%)

9 (90)

5 (100)

Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%)

8 (80)

3 (60)

Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)

7 (70)

0

Patienten mit eGFR Veränderung
≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

7 (70)

0*

*Ein Patient erreichte eine Verbesserung der eGFR nach Nierentransplantation
Insgesamt erhielten 22 Kinder oder Jugendliche (im Alter zwischen 5 Monaten und 17 Jahren) eine Behandlung mit Soliris im Rahmen der Studie C10-003.
Um in die Studie aufgenommen werden zu können, mussten die Patienten eine Thrombozytenzahl aufweisen, die unterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs lag, zudem Anzeichen für eine Hämolyse wie einen erhöhten Serum-LDH-Spiegel oberhalb des oberen Normalbereichs und einen Serum-Kreatinin-Spiegel ≥ 97. Perzentile im Verhältnis zum Alter ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten lag bei 6,5 Jahren (Spanne: 5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten, die in die Studie zu aHUS C10-003 aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 10 Patienten eine Plasmainfusion, einen Plasmaaustausch oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Soliris. Tabelle 12 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-003 stehen, zusammen.
Tabelle 12: Eigenschaften der pädiatrischen Patienten bei Beginn der Studie zu aHUS C10-003

Parameter

1 Monat bis < 12 Jahre
(n=18)

Alle Patienten
(n=22)

Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten Studienmedikation (Monat) Median (min, max)

0,51 (0,03 – 58)

0,56 (0,03-191)

Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und erster verabreichter Dosis innerhalb der Studie, (Monat) Median (min, max)

0,23 (0,03 – 4)

0,2 (0,03-4)

Thrombozytenzahl bei Screening (× 109/l), Median (min, max)

110 (19-146)

91 (19-146)

LDH-Ausgangswert (U/l), Median (min, max)

1510 (282-7164)

1244 (282-7164)

eGFR, Ausgangswert (ml/min/1.73m2)
Median (min, max)

22 (10,105)

22 (10, 105)

Patienten der Studie C10-003 wurden mindestens 26 Wochen mit Soliris behandelt. Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die Behandlung dauerhaft fort.
Nach dem Beginn der Behandlung mit Soliris konnte eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität beobachtet werden. Soliris reduzierte die Anzeichen einer Komplement-vermittelten TMA, was der Anstieg der medianen Thrombozytenzahl zwischen Studieneinschluss und Woche 26 zeigt. In der Studie stieg die mediane Thrombozytenzahl von 88±42x109/l bei Studieneinschluss auf 281±123x109/l nach Woche 1; diese Entwicklung konnte 26 Wochen lang aufrechterhalten werden (mediane Thrombozytenzahl in Woche 26: 293±106 x109/l).
Die Nierenfunktion, die anhand der eGFR bewertet wurde, konnte unter Soliris verbessert werden. 9 der 11 Patienten, die vor Studienbeginn dialysepflichtig waren, waren nach Tag 15 der Behandlung mit Soliris nicht mehr auf eine Dialyse angewiesen Das Ansprechen war bei allen Altersstufen zwischen 5 Monaten und 17 Jahren vergleichbar. In der Studie C10-003 zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen, die Proteine für Komplement-regulierende Faktoren oder gegen den Faktor H gerichtete Autoantikörper kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf Soliris.
Tabelle 13 fasst die Ergebnisse aus der Studie zu aHUS C10-003 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-003

Wirksamkeitsparameter

1 Monat bis < 12 Jahre
(n = 18)
Bis 26 Wochen

Alle Patienten
(n = 22)

Bis 26 Wochen

Vollständige Normalisierung der hämatologischen Parameter, n (%)
Dauer bis zur vollständigen Normalisierung der hämatologischen Parameter, Median in Wochen (min, max)

14 (78)
35 (13, 78)

18 (82)
35 (13, 78)

Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)
Dauer bis zum vollständigen Ansprechen der TMA, Median in Wochen (min, max)1

11 (61)
40 (13, 78)

14 (64)
37 (13, 78)

Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%)
95 % CI

17 (94)
n.a.

21 (96)
77; 99

TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max):

prä-Eculizumab,
unter Eculizumab

  n.a.
n.a.

    0,4 (0, 1,7)
0 (0, 1.01)

Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min/ 1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

Veränderung der eGFR (≥ 15 ml/min/1.73 m2) in Woche 26, Median (min, max)

64 (0,146)

58 (0, 146)

Verbesserung der CKD ≥ 1 Stadium, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

Keine Plasmainfusion, Plasmaaustausch oder Gabe von Soliris, in (%)
Keine neue Dialyse, n (%)
CI 95 %

16 (89)
18 (100)
n.a.

20 (91)
22 (100)
85;100

1Bei cut-off (12. Oktober 2012) mit einer medianen Dauer der Soliris-Therapie von 44 Wochen (Spanne: 1 Dosis bis 88 Wochen).
Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 55 Wochen im Bereich von 1 Tag bis 107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei aHUS-Patienten im Kindes- und Jugendalter verbunden. Wenn die Soliris-Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen. Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 19 der 22 Patienten (86 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml / min / 1,73 m2, im Vergleich zum Ausgangswert. Kein Patient benötigte unter Soliris eine erneute Dialyse.

Pharmakokinetik

Metabolismus:
Humane Antikörper werden im retikuloendothelialen System endozytotisch abgebaut. Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metaboliten. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert.
Elimination:
Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen oder gastrointestinalen Ausscheidungs-/Eliminationswege für Soliris durchgeführt. Von gesunden Nieren werden Antikörper nicht ausgeschieden. Sie sind aufgrund ihrer Grösse von der Filtration ausgeschlossen.
Pharmakokinetische Parameter:
Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachgabe mittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Auf der Grundlage dieser PK-Parameter ist das Erreichen des Steady State nach etwa 49 bis 56 Tagen zu erwarten.
Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ³ 35 Mikrogramm/ml führt bei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.
Eine zweite pharmakokinetische Studie mit einem Standard Ein-Kompartimentmodell wurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 37 aHUS-Patienten durchgeführt, die im Rahmen der Studien C08-002A/B und C08-003A/B mit der empfohlenen Soliris-Dosis behandelt wurden. In diesem Modell lagen die Soliris-Clearance bei einem typischen aHUS-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg bei 0,0139 l/Std. und das Verteilungsvolumen bei 5,6 l. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug 297 Stunden (annähernd 12,4 Tage).
Die zweite pharmakokinetische Studie wurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 22 Kindern mit aHUS durchgeführt, die im Rahmen der Studie C10-003 mit der empfohlenen Soliris-Dosis behandelt wurden. Die Soliris-Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Gewicht, was das Dosiseinteilungsschema bei Kindern in Gewichtskategorien stützt (Dosierung / Anwendung). Die Soliris-Clearance lag bei Kindern mit aHUS bei 10,4, 5,3 bzw. 2,2 ml/h bei Patienten mit einem Körpergewicht von 70, 30 bzw. 10 kg; das jeweilige Verteilungsvolumen lag bei 5,23, 2,76 bzw. 1,21 l. Die Eliminations-Halbwertszeit war beinahe unverändert und betrug zwischen 349 und 378 Stunden (annähernd 14,5 bis 15,8 Tage).
Clearance und Halbwertszeit von Soliris wurden darüber hinaus im Rahmen von Plasmaaustausch-Massnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen Intervention zu einer annähernd 50 %igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die Eliminations-Halbwertszeit von Eculizumab war auf 1,3 Stunden verringert.
Bei aHUS-Patienten ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wenn sie eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe „Dosierung / Anwendung“).
Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität.
Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 Mikrogram/ml reicht für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-Patienten aus.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
PNH
Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen mit PNH durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter ( geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei 7 pädiatrischen Patienten mit PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre) untersucht.
Bei Jugendlichen war das Körpergewicht ein signifikanter Einflussfaktor (siehe Angaben zu Kindern mit aHUS oben). In der Studie M07-005 lag die Eculizumab-Clearance bei 10.5 ml/Std. Es fehlen pharmakokinetische Daten in der PNH-Patienten <40 kg Körpergewicht. Aufgrund der vergleichbaren pathogenetischen Mechanismus in PNH und aHUS wird ein vergleichbares PK-Profil in beiden Indikationen angenommen, und es sind keine unterschiedlichen Dosiereungen angezeigt.
aHUS
Die Pharmakokinetik von Soliris wurde bei aHUS-Patienten mit einer Reihe von Nierenfunktionsstörungen sowie in Abhängigkeit vom Alter untersucht. In diesen aHUS-Subpopulationen wurden keine Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter beobachtet.

Präklinische Daten

Die Spezifität von Eculizumab für C5 in Humanserum wurde in zwei in-vitro-Studien beurteilt.
Die Gewebe-Kreuzreaktivität von Eculizumab wurde durch Bindung an eine Serie von 38 menschlichen Geweben untersucht. Die C5-Expression der untersuchten Gewebe stimmt mit den in der Literatur publizierten Daten überein. Demnach wird C5 in der glatten Muskulatur, der quergestreiften Muskulatur und im Epithel der proximalen Nierentubuli exprimiert. Es war keine unerwartete Gewebe-Kreuzreaktivität zu beobachten.
Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt, weil bei nicht-menschlichen Spezies keine pharmakologische Aktivität vorliegt.
In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie an Mäusen mit einem analogen Antikörper gegen murines C5 beeinflusste die Behandlung keinen der untersuchten Toxizitätsparameter. Die hämolytische Aktivität wurde im Verlauf der Studie sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Mäusen wirksam blockiert.
In reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit einem analogen Antikörper zur Hemmung der terminalen Komplementaktivierung, der zur Beurteilung der Sicherheit einer C5-Blockade im Hinblick auf die Reproduktion verwendet wurde, wurden keine eindeutigen behandlungsbedingten Wirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Diese Studien umfassten eine Beurteilung der Fertilität und frühembryonalen Entwicklung, der Entwicklungstoxizität sowie der prä- und postnatalen Entwicklung.
Bei Exposition des Muttertiers gegenüber dem Antikörper in einer höheren Dosierung ((etwa das 4-Fache der maximalen empfohlenen humanen Soliris-Dosis, auf der Basis eines Körpergewichtsvergleichs) während der Organbildung wurden zwei Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelbruch unter 230 Nachkommen beobachtet. Eine Exposition gegenüber dem Antikörper bewirkte jedoch keinen Anstieg fetaler Verluste oder neonataler Todesfälle.
Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen Potenzials von Eculizumab durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten:
Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit:
30 Monate.
Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel.
Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nachgewiesen.
Besondere Lagerungshinweise:
Im Kühlschrank lagern (+2 °C bis +8 ºC).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das originalverpackte Arzneimittel kann für eine einmalige Dauer von bis zu 3 Tagen ausserhalb des Kühlschrankes aufbewahrt werden. Nach dieser Zeit kann das originalverpackte Arzneimittel wieder im Kühlschrank gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung:
Soliris muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
Die Soliris-Lösung soll vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden. Die Soliris-Lösung muss klar und farblos sein.
Anweisungen:
Die Rekonstitution und Verdünnung muss unter aseptischen Bedingungen und den Regeln entsprechend erfolgen.
·Die gesamte Menge Soliris aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.
·Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.
·Soliris durch Zugabe von 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Glucose in Wasser verdünnt im Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.
·Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 120 ml für 600-mg-Dosen oder 180 ml für 900-mg-Dosen. Die Lösung muss klar und farblos sein.
·Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.
·Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur erwärmen lassen.
·Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden, da das Arzneimittel keine Konservierungsstoffe enthält.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

59 282 (Swissmedic)

Packungen

30 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (A)

Zulassungsinhaberin

Alexion Pharma GmbH
Giesshübelstrasse 30
8045 Zürich
Schweiz

Stand der Information

September 2018

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