Interaktionen

Das Wechselwirkungsprofil von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist komplex. Es erfordert erhöhte Vorsicht, insbesondere bei Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Tipranavir in Kombination mit Ritonavir kann die Plasmawerte anderer Arzneimittel verändern und die anderen Arzneimittel können diejenigen von Tipranavir beeinflussen.
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Metabolisches Profil von Tipranavir
Tipranavir ist ein Substrat, ein Aktivator und ein Hemmer von Cytochrom P450 CYP3A. Bei Anwendung in Kombination mit Ritonavir in der empfohlenen Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») resultiert insgesamt eine Hemmung von P450 CYP3A. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Wirkstoffen, die bevorzugt durch CYP3A metabolisiert werden, kann zu Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Tipranavir oder dieser anderen Wirkstoffe führen und möglicherweise deren therapeutische und unerwünschte Wirkungen verändern (siehe Tabelle und die Details dieser Substanzen weiter unten). Arzneimittel, die aufgrund des erwarteten Ausmasses von Wechselwirkungen und ihres Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen besonders kontraindiziert sind, sind in diesem Abschnitt beschrieben und unter den Kontraindikationen aufgelistet.
Eine phänotypische Studie wurde an 16 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um den Einfluss einer 10-tägigen Gabe von Aptivus Kapseln in Kombination mit Ritonavir auf die Aktivität der hepatischen Cytochrome CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol), CYP2D6 (Dextromethorphan) und auf die Aktivität der intestinalen und hepatischen CYP3A4/5 (Midazolam) und P-Glycopro­tein (P-gp) (Digoxin) zu messen. Diese Studie untersuchte die Auswirkungen von 500 mg Aptivus in Kombination mit 200 mg Ritonavir in Kapselform zweimal täglich, nach erster Gabe sowie im Steady State.
Aptivus orale Lösung zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir vergleichbare Wirkungen wie Aptivus Kapseln zusammen mit Ritonavir.
Es besteht kein Nettoeffekt auf CYP2C9 oder auf die hepatische P-gp bei der ersten Dosis sowie im Steady State. Nach der ersten Dosis gab es keinen Nettoeffekt auf CYP1A2, jedoch eine mässige Induktion im Steady State. Es gab eine schwache Hemmung auf CYP2C19 nach der ersten Gabe und eine mässige Induktion im Steady State. Eine starke Inhibition der Aktivität von CYP2D6 und von hepatischen sowie intestinalen CYP3A4/5 wurde nach erster Gabe sowie im Steady State beobachtet. Die Aktivität der intestinalen P-gp wurde nach erster Gabe gehemmt, jedoch gab es keinen Nettoeffekt im Steady state.
Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Tipranavir ein Hemmstoff von CYP1A2 CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 ist. Weil auch Ritonavir ein Hemmstoff von CYP2D6 ist, besteht der Gesamteffekt von Tipranavir/Ritonavir wahrscheinlich in einer CYP2D6-Hemmung. Daten aus einer Voruntersuchung deuten auf folgenden Gesamteffekt von Tipranavir/Ritonavir auf CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 in vivo hin: lnduzierendes Potenzial von APTIVUS/Ritonavir auf CYP1A2 und in geringerem Ausmass auf CYP2C9 und P-gp nach mehrtägiger Behandlung. Es ist nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir gehemmt oder aktiviert werden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tipranavir sowohl Substrat als auch Hemmstoff des P-Glycoproteins (P-gp) ist.
Es ist schwierig, den Nettoeffekt von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir auf die orale Bioverfügbarkeit und auf die Plasmakonzentration von Wirkstoffen vorherzusagen, die sowohl Substrate von CYP3A als auch von P-gp sind. Der Nettoeffekt variiert in Abhängigkeit von der relativen Affinität gleichzeitig angewendeter Arzneimittel zu CYP3A bzw. P-gp und dem Ausmass des intestinalen First-pass-Metabolismus bzw. Efflux.
Aptivus wird durch CYP3A verstoffwechselt und ist ein Substrat des P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Wirkstoffen, die CYP3A und/oder P-gp induzieren, kann die Tipranavir-Konzentration herabsetzen und den therapeutischen Effekt verringern (siehe unten, Liste und Details zu den betroffenen Wirkstoffen). Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Arzneimitteln, die P-gp hemmen, kann die Tipranavir-Plasmakonzentration erhöhen.
Es ist noch nicht geklärt, ob Glucuronosyltransferasen durch Tipranavir gehemmt oder aktiviert werden.

Tabelle 1A

Kombinations-   Dosierung   TPV/r       n         PK
partner         Kombina-    Dosierung               
                tions-      (Studien-               
                partner     plan)                   
                (Studien-                           
                plan)                               
----------------------------------------------------
Atorvastatin    10 mg       500/200 mg  22        = 
                (1 Dosis)   2× tägl.                
                            (14 Dosen)              
----------------------------------------------------
Clarithromycin  500 mg      500/200 mg  24 (68)   + 
                2× tägl.    2× tägl.*               
                (25 Dosen)                          
----------------------------------------------------
Didanosin       400 mg      500/100 mg  5         – 
                (1 Dosis)   2× tägl.                
                            (27 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Efavirenz    600 mg      500/100 mg  21 (89)   – 
                1× tägl.    2× tägl.*               
                (8 Dosen)                           
----------------------------------------------------
b) Efavirenz                750/200 mg  25 (100)  = 
                            2× tägl.*               
----------------------------------------------------
a) Äthinyl-     0,035/      500/100 mg  21        – 
östradiol/      1,0 mg      2× tägl.                
Norethindron    (1 Dosis)   (21 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Äthinyl-                 750/200 mg  13        = 
östradiol/                  2× tägl.                
Norethindron                (21 Dosen)              
----------------------------------------------------
Fluconazol      100 mg      500/200 mg  20 (68)   + 
                1× tägl.    2× tägl.*               
                (12 Dosen)                          
----------------------------------------------------
Loperamid       16 mg      750/200 mg   24        – 
                (1 Dosis)  2× tägl.                 
                           (21 Dosen)               
----------------------------------------------------
Rifabutin       150 mg     500/200 mg   21        = 
                (1 Dosis)  2× tägl.                 
                           (15 Dosen)               
----------------------------------------------------
a) Tenofovir    300 mg     500/100 mg   22        – 
                (1 Dosis)  2× tägl.                 
                           (23 Dosen)               
----------------------------------------------------
b) Tenofovir               750/200 mg   20        = 
                           2× tägl.                 
                           (23 Dosen)               
----------------------------------------------------
a) Zidovudin    300 mg     500/100 mg   29        – 
                (1 Dosis)  2× tägl.                 
                           (23 Dosen)               
----------------------------------------------------
b) Zidovudin               750/200 mg   25        = 
                           2× tägl.                 
                           (23 Dosen)               

Tabelle 1B

Kombina-    Relation (90% CI) der Tipranavir Pharma-
tions-      kokinetik mit/ohne Kombinationspartner  
partner     (kein Effekt = 1,00)                    
            Cmax          AUC           Cmin        
----------------------------------------------------
Atorva-     0,96          1,08          1,04        
statin      (0,86; 1,07)  (1,00; 1,15)  (0,89; 1,22)
----------------------------------------------------
Clari-      1,40          1,66          2,00        
thromycin   (1,24; 1,47)  (1,43; 1,73)  (1,58; 2,47)
----------------------------------------------------
Didanosin   1,32          1,08          0,66        
            (1,09; 1,60)  (0,82; 1,42)  (0,31; 1,43)
----------------------------------------------------
a) Efavi-   0,79          0,69          0,58        
renz        (0,69; 0,89)  (0,57; 0,83)  (0,36; 0,86)
----------------------------------------------------
b) Efavi-   0,97          1,01          0,97        
renz        (0,85; 1,09)  (0,85; 1,18)  (0,69; 1,28)
----------------------------------------------------
a) Äthinyl- 1,10          0,98          0,73        
östradiol/  (0,98; 1,24)  (0,88; 1,11)  (0,59; 0,90)
Norethin-                                           
dron                                                
----------------------------------------------------
b) Äthinyl- 1,01          0,98          0,91        
östradiol/  (0,96; 1,06)  (0,90; 1,07)  (0,69; 1,20)
Norethin-                                           
dron                                                
----------------------------------------------------
Fluconazol  1,32          1,50          1,69        
            (1,18; 1,47)  (1,29; 1,73)  (1,33; 2,09)
----------------------------------------------------
Loperamid   1,03          0,98          0,74        
            (0,92; 1,17)  (0,86; 1,12)  (0,62; 0,88)
----------------------------------------------------
Rifabutin   0,99          1,00          1,16        
            (0,93; 1,07)  (0,96; 1,04)  (1,07; 1,27)
----------------------------------------------------
a) Teno-    0,83          0,82          0,79        
fovir       (0,74; 0,94)  (0,75; 0,91)  (0,70; 0,90)
----------------------------------------------------
b) Teno-    0,89          0,91          0,88        
fovir       (0,84; 0,96)  (0,85; 0,97)  (0,78; 1,00)
----------------------------------------------------
a) Zido-    0,87          0,82          0,77        
vudin       (0,80; 0,94)  (0,76; 0,89)  (0,68; 0,87)
----------------------------------------------------
b) Zido-    1,02          1,02          1,07        
vudin       (0,94; 1,10)  (0,92; 1,13)  (0,86; 1,34)

Tabelle 2A

Kombinations-   Dosierung   TPV/r       n         PK
partner         Kombina-    Dosierung               
                tions-      (Studien-               
                partner     plan)                   
                (Studien-                           
                plan)                               
----------------------------------------------------
Amprenavir/     600/100 mg  500/200 mg  16        – 
RTV¹            2× tägl.    2× tägl.    74        – 
                (27 Dosen)  (28 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Abacavir¹    300 mg      250/200 mg  28        – 
                2× tägl.    2× tägl.                
                (43 Dosen)  (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Abacavir¹                750/100 mg  14        – 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
c) Abacavir¹                1250/100 mg 11        – 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
Atorvastatin    10 mg       500/200 mg  22        + 
                (1 Dosis)   2× tägl.                
                            (17 Dosen)              
----------------------------------------------------
Orthohydroxy-                           21, 12,   – 
Atorvastatin                            17          
----------------------------------------------------
Parahydroxy-                            13, 22,   – 
Atorvastatin                            1           
----------------------------------------------------
Clarithromycin  500 mg      500/200 mg  21        + 
                2× tägl.    2× tägl.                
                (25 Dosen)  (15 Dosen)              
----------------------------------------------------
14-OH-Clari-                            21        – 
thromycin                                           
----------------------------------------------------
a) Didanosin²   200 mg      250/200 mg  10        – 
                2× tägl.,   2× tägl.                
                >60 kg      (42 Dosen)              
                (43 Dosen)                          
----------------------------------------------------
b) Didanosin²   125 mg      750/100 mg  8         = 
                2× tägl.,   2× tägl.                
                <60 kg      (42 Dosen)              
                (43 Dosen)                          
----------------------------------------------------
c) Didanosin²               1250/100 mg 9         = 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
d) Didanosin²   400 mg      500/100 mg  5         = 
                (1 Dosis)   2× tägl.                
                            (27 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Efavirenz²   600 mg      500/100 mg  24        = 
                1× tägl.    2× tägl.                
                (15 Dosen)  (15 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Efavirenz²               750/200 mg  22        = 
                            2× tägl.                
                            (15 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Äthinyl-     0,035 mg    500/100 mg  21        – 
östradiol       (1 Dosis)   2× tägl.                
                            (21 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Äthinyl-                 750/200 mg  13        – 
östradiol                   2× tägl.                
                            (21 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Fluconazol   200 mg      500/200 mg  19        = 
                (Tag 1)     2× tägl.                
                dann        (2 od.                  
                            14 Dosen)               
                100 mg                  19        = 
                1× tägl.                            
                (6 od.                              
                12 Dosen)                           
----------------------------------------------------
Lopinavir/      400/100 mg  500/200 mg  21        – 
RTV¹            2× tägl.    2× tägl.    69        – 
                (27 Dosen)  (28 Dosen)              
----------------------------------------------------
Loperamid       16 mg       750/200 mg  24        – 
N-Demethyl-     (1 Dosis)   2× tägl.    24        – 
Loperamid                   (21 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Lamivudin¹   150 mg      250/200 mg  64        = 
                2× tägl.    2× tägl.                
                (43 Dosen)  (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Lamivudin¹               750/100 mg  46        = 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
c) Lamivudin¹               1250/100 mg 35        = 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Nevirapin¹   200 mg      250/200 mg  26        = 
                2× tägl.    2× tägl.                
                (43 Dosen)  (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Nevirapin¹               750/100 mg  22        = 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
c) Nevirapin¹               1250/100 mg 17        = 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Norethindron 1,0 mg      500/100 mg  21        = 
                (1 Dosis)   2× tägl.                
                            (21 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Norethindron             750/200 mg  13        = 
                            2× tägl.                
                            (21 Dosen)              
----------------------------------------------------
Rifabutin       150 mg      500/200 mg  20        + 
                (1 Dosis)   2× tägl.                
                            (15 Dosen)              
----------------------------------------------------
25-O-desace-                            20        + 
tyl-Rifabutin                                       
----------------------------------------------------
Rif. + 25-O-                            20        + 
desacetyl-Rif.³                                     
----------------------------------------------------
Saquinavir/     600/100 mg  500/200 mg  20        – 
RTV¹            2× tägl.    2× tägl.    68        – 
                (27 Dosen)  (28 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Stavudin¹    40 mg       250/200 mg  26        = 
                2× tägl.,   2× tägl.                
                >60 kg;     (42 Dosen)              
                30 mg 2×                            
                tägl.,                              
                <60 kg                              
                (43 Dosen)                          
----------------------------------------------------
b) Stavudin¹                750/100 mg  22        = 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
c) Stavudin¹                1250/100 mg 19        = 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Tenofovir    300 mg      500/100 mg  22        – 
                (1 Dosis)   2× tägl.                
                            (23 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Tenofovir                750/200 mg  20        – 
                            2× tägl.                
                            (23 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Zidovudin²   300 mg      250/200 mg  48        – 
                2× tägl.    2× tägl.                
                (43 Dosen)  (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Zidovudin²               750/100 mg  31        – 
                            2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
----------------------------------------------------
c) Zidovudin²   300 mg      1250/100 mg 23        – 
                (1 Dosis)   2× tägl.                
                            (42 Dosen)              
 ----------------------------------------------------
d) Zidovudin²               500/100 mg  29        – 
                            2× tägl.                
                            (23 Dosen)              
----------------------------------------------------
e) Zidovudin²               750/200 mg  25       – +
                            2× tägl.                
                            (23 Dosen)              
----------------------------------------------------
a) Zidovudin                500/100 mg  29        + 
Glukuronid                  2× tägl.                
                            (23 Dosen)              
----------------------------------------------------
b) Zidovudin                750/200 mg  25        + 
Glukuronid                  2× tägl.                
                            (23 Dosen)              

Tabelle 2B

Kombina-    Relation (90% CI) der Kombinations-     
tions-      partner Pharmakokinetik mit/ohne        
partner     Tipranavir (kein Effekt = 1,00)         
            Cmax          AUC           Cmin        
----------------------------------------------------
Amprenavir/ 0,61          0,56          0,45        
RTV¹        (0,51;0,73)#  (0,49;0,64)#  (0,38;0,53)#
----------------------------------------------------
Amprenavir/ –             –             0,44        
RTV¹                                    (0,39;0,49)*
----------------------------------------------------
a) Abaca-   0,56          0,56          –           
vir¹        (0,48;0,66)   (0,49;0,63)               
----------------------------------------------------
b) Abaca-   0,54          0,64          –           
vir¹        (0,47;0,63)   (0,55;0,74)               
----------------------------------------------------
c) Abaca-   0,48          0,65          –           
vir¹        (0,42;0,53)   (0,55;0,76)               
----------------------------------------------------
Atorvas-    8,61          9,36          5,19        
tatin       (7,25;10,21)  (8,02;10,94)  (4,21;6,40) 
----------------------------------------------------
Orthohy-    0,02          0,11          0,07        
droxy-Ator- (0,02;0,03)   (0,08;0,17)   (0,06;0,08) 
vastatin                                            
----------------------------------------------------
Parahy-     1,04          0,18          0,33        
droxy-Ator- (0,87;1,25)   (0,14;0,24)   (NA)        
vastatin                                            
----------------------------------------------------
Clarithro-  0,95          1,19          1,68        
mycin       (0,83;1,09)   (1,04;1,37)   (1,42;1,98) 
----------------------------------------------------
14-OH-      0,03          0,03          0,05        
Clarithro-  (0,02;0,04)   (0,02;0,04)   (0,04;0,07) 
mycin                                               
----------------------------------------------------
a) Dida-    0,57          0,67          –           
nosin²      (0,42;0,79)   (0,51;0,88)               
----------------------------------------------------
b) Dida-    0,76          0,97          –           
nosin²      (0,49;1,17)   (0,64;1,47)               
----------------------------------------------------
c) Dida-    0,77          0,87          –           
nosin²      (0,47;1,26)   (0,47;1,65)               
----------------------------------------------------
d) Dida-    0,80          0,90          1,17        
nosin²      (0,63;1,02)   (0,72;1,11)   (0,62;2,20) 
----------------------------------------------------
a) Efavi-   1,09          1,04          1,02        
renz²       (0,99;1,19)   (0,97;1,12)   (0,92;1,12) 
----------------------------------------------------
b) Efavi-   1,12          1,00          0,94        
renz²       (0,98;1,28)   (0,93;1,09)   (0,84;1,04) 
----------------------------------------------------
a) Äthinyl- 0,52          0,52          –           
östradiol   (0,47;0,57)   (0,48;0,56)               
----------------------------------------------------
b) Äthinyl- 0,48          0,57          –           
östradiol   (0,42;0,57)   (0,54;0,60)               
----------------------------------------------------
a) Fluco-   0,97          0,99          0,98        
nazol       (0,94;1,01)   (0,97;1,02)   (0,94;1,02) 
----------------------------------------------------
b) Fluco-   0,94          0,92          0,89        
nazol       (0,91;0,98)   (0,88;0,95)   (0,85;0,92) 
----------------------------------------------------
Lopinavir/  0,53          0,45          0,30        
RTV¹        (0,40;0,69)#  (0,32;0,63)#  (0,17;0,51)#
----------------------------------------------------
Lopinavir/  –             –             0,48        
RTV¹                                    (0,40;0,58)*
----------------------------------------------------
Loperamid   0,39          0,49          –           
            (0,31;0,48)   (0,40;0,61)               
----------------------------------------------------
N-Demethyl- 0,21          0,23          –           
Loperamid   (0,17;0,25)   (0,19;0,27)               
----------------------------------------------------
a) Lami-    0,96          0,95          –           
vudin¹      (0,89;1,03)   (0,89;1,02)               
----------------------------------------------------
b) Lami-    0,86          0,96          –           
vudin¹      (0,78;0,94)   (0,90;1,03)               
----------------------------------------------------
c) Lami-    0,71          0,82          –           
vudin¹      (0,62;0,81)   (0,66;1,00)               
----------------------------------------------------
a) Nevi-    0,97          0,97          0,96        
rapin¹      (0,90;1,04)   (0,91;1,04)   (0,87;1,05) 
----------------------------------------------------
b) Nevi-    0,86          0,89          0,93        
rapin¹      (0,76;0,97)   (0,78;1,01)   (0,80;1,08) 
----------------------------------------------------
c) Nevi-    0,71          0,76          0,77        
rapin¹      (0,62;0,82)   (0,63;0,91)   (0,64;0,92) 
----------------------------------------------------
a) Nore-    1,03          1,14          –           
thindron    (0,94;1,13)   (1,06;1,22)               
----------------------------------------------------
b) Nore-    1,08          1,27          –           
thindron    (0,97;1,20)   (1,13;1,43)               
----------------------------------------------------
Rifabutin   1,70          2,90          2,14        
            (1,49;1,94)   (2,59;3,26)   (1,90;2,41) 
----------------------------------------------------
25-O-desa-  3,20          20,71         7,83        
cetyl-      (2,78;3,68)   (17,66;24,28) (6,70;9,14) 
Rifabutin                                           
----------------------------------------------------
Rif. +      1,86          4,33          2,76        
25-O-desa-  (1,63;2,12)   (3,86;4,86)   (2,44;3,12) 
cetyl-Rif.³                                         
----------------------------------------------------
Saquinavir/ 0,30          0,24          0,18        
RTV¹        (0,23;0,40)#  (0,19;0,32)#  (0,13;0,26)#
----------------------------------------------------
Saquinavir/ –             –             0,20        
RTV¹                                    (0,16;0,25)*
----------------------------------------------------
a) Stavu-   0,90          1,00          –           
din¹        (0,81;1,02)   (0,91;1,11)               
----------------------------------------------------
b) Stavu-   0,76          0,84          –           
din¹        (0,66;0,89)   (0,74;0,96)               
----------------------------------------------------
c) Stavu-   0,74          0,93          –           
din¹        (0,69;0,80)   (0,83;1,05)               
----------------------------------------------------
a) Teno-    0,77          0,98          1,07        
fovir       (0,68;0,87)   (0,91;1,05)   (0,98;1,17) 
----------------------------------------------------
b) Teno-    0,62          1,02          1,14        
fovir       (0,54;0,71)   (0,94;1,10)   (1,01;1,27) 
----------------------------------------------------
a) Zido-    0,54          0,58          –           
vudin²      (0,47;0,62)   (0,51;0,66)               
----------------------------------------------------
b) Zido-    0,51          0,64          –           
vudin²      (0,44;0,60)   (0,55;0,75)               
----------------------------------------------------
c) Zido-    0,49          0,69          –           
vudin²      (0,40;0,59)   (0,49;0,97)               
----------------------------------------------------
d) Zido-    0,39          0,57          0,89        
vudin²      (0,33;0,45)   (0,52;0,63)   (0,81;0,99) 
----------------------------------------------------
e) Zido-    0,44          0,67          1,25        
vudin²      (0,36;0,54)   (0,62;0,73)   (1,08;1,44) 
----------------------------------------------------
a) Zido-    0,82          1,02          1,52        
vudin       (0,74;0,90)   (0,97;1,06)   (1,34;1,71) 
Glukuronid                                          
----------------------------------------------------
b) Zido-    0,82          1,09          1,94        
vudin       (0,73;0,92)   (1,05;1,14)   (1,62;2,31) 
Glukuronid                                          

Fusionsinhibitoren
Enfuvirtid: Die gleichzeitige Verabreichung von Enfuvirtid mit Aptivus, zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir, führte in der untersuchten Population zu einem Anstieg der Steady State-Plasma-Talspiegel von Tipranavir um etwa 45%. Vergleichbare Anstiege wurden nach Kombination mit Enfuvirtid auch für die Plasma-Talspiegel von Lopinavir (23%) und Saquinavir (63%) beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Es wird keine Dosisanpassung für Tipranavir oder Ritonavir empfohlen.

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer
Abacavir, Zidovudin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verringert die AUC von Abacavir um ca. 40% und die von Zidovudin um ca. 35%. Eine Beeinflussung der Spiegel von glukuronidierten Zidovudin besteht nicht. Die klinische Bedeutung dieser Spiegelsenkungen ist nicht geklärt, doch könnte dadurch die Wirkung dieser antiretroviralen Substanzen vermindert werden. Die gleichzeitige Gabe von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir und von Abacavir und Zidovudin wird deshalb nicht empfohlen, ausser wenn andere nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer für die Behandlung des Patienten nicht geeignet sind. In diesen Fällen kann für Abacavir und Zidovudin keine Dosisanpassung empfohlen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Didanosin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir verringert die AUC von Didanosin. Die klinische Bedeutung der Senkung der Didanosin-Konzentration ist noch nicht erwiesen. Die Einnahme von magensaftresistentem Didanosin soll in einem Abstand von mindestens 2 Stunden von der Einnahme von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir stattfinden, um Inkompatibilitäten zu vermeiden.
Stavudin und Lamivudin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir führt zu keiner signifikanten Änderung der AUC von Stavudin oder Lamivudin. Für Stavudin und Lamivudin wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer
Tenofovir: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir führt nicht zu einer signifikanten Änderung der Plasmakonzentration von Tenofovir. Für Tenofovir wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI)
Nevirapine: Zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Nevirapine ist keine signifikante Interaktion festgestellt worden. Deshalb ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
Efavirenz: Efavirenz 600 mg einmal täglich im Steady State, zusammen mit Aptivus im Steady State in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500/200 mg zweimal täglich), hatten keinen signifikanten Einfluss auf die AUC und Cvon Tipranavir (2,9% bzw. 8,3% Verminderung) und hatten eine klinisch nicht relevante Erhöhung von Cp(19,2%) zur Folge.
Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir hat keinen signifikanten Einfluss auf die AUC und Cvon Efavirenz.

Protease-Hemmer
Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir, Saquinavir: In einer klinischen Studie mit einer doppelt-geboosteten Kombinationstherapie mit Protease-Hemmern an HIV-positiven Erwachsenen mit mehrfacher Vorbehandlung verringerte Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Cvon Amprenavir, Lopinavir und Saquinavir um 55 bzw. 70 und 78%. Ebenso wurde in einer Interaktionsstudie bei gesunden Probanden eine 81%ige Senkung der Cvon Atazanavir beobachtet. Deshalb wird die gleichzeitige Gabe von Aptivus mit niedrig dosiertem Ritonavir und von Amprenavir, Atazanavir, Lopinavir und Saquinavir (jeweils in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir) nicht empfohlen, da die klinische Bedeutung dieser Spiegelsenkungen nicht geklärt ist. Wenn eine Kombination dennoch notwendig ist, kann zurzeit keine Dosisanpassung empfohlen werden.
Zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen als den oben genannten Protease-Hemmern liegen gegenwärtig noch keine Daten vor. Deshalb wird die Kombination mit Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antiepileptika
Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin sollten nur mit Vorsicht in Kombination mit Aptivus/Ritonavir angewendet werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 200 mg zweimal täglich ergab erhöhte Carbamazepin-Plasmakonzentrationen (um im arithmetischen Mittelwert ca. 23% der Cvon der Gesamtmenge an Carbamazepin und Carbamazepin-10, 11-epoxid zusammen; beide sind pharmakologisch aktiv) sowie eine Verminderung der Cvon Tipranavir (um ca. 61% verglichen zu bekannten Kontrollwerten), was zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.

Antimykotika
Fluconazol: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir beeinflusst die Pharmakokinetik von Fluconazol im Steady state nicht wesentlich. Fluconazol erhöht die AUC und die Cvon Tipranavir um 56% bzw. 104% (Vergleich mit historischen Daten). Dosisanpassungen werden nicht empfohlen. Fluconazol-Dosen von mehr als 200 mg/Tag werden nicht empfohlen.
Itraconazol/Ketoconazol: Aufgrund theoretischer Überlegungen ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Konzentration von Itraconazol oder Ketoconazol erhöht. Bei der Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol ist Vorsicht geboten (Dosen von mehr als 200 mg/Tag werden nicht empfohlen).
Voriconazol: Da sich mehrere CYP-Isoenzymsysteme an der Metabolisierung von Voriconazol beteiligen, sind Interaktionen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir schwierig vorauszusagen.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Simvastatin und Lovastatin: Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden in hohem Masse durch CYP3A verstoffwechselt. Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin oder Lovastatin mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse besteht (siehe «Kontraindikationen»).
Atorvastatin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Atorvastatin nach einmaliger Gabe um etwa das 8- bis 10fache und verringert die AUC seiner Metaboliten um ca. 85%. Atorvastatin beeinflusst die AUC, Cund Cvon Tipranavir nicht wesentlich. Eine Kombination wird nicht empfohlen. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sind in Betracht zu ziehen, wie Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin. Falls jedoch Atorvastatin für den Patienten unverzichtbar sein sollte, ist eine sorgfältige Überwachung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP-Isoenzym-Induktoren
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Aptivus mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die als Induktoren des Cytochrom 3A4 bekannt sind, ist Vorsicht geboten, weil ein Therapieversagen und eine beschleunigte Resistenzentwicklung möglich sind. Dazu zählen insbesondere Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Topiramat.
Rifampicin: Eine gleichzeitige Anwendung von Protease-Hemmern mit Rifampicin verringert die Konzentration der Protease-Hemmer deutlich. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Rifampicin sind suboptimale Tipranavir-Spiegel zu erwarten, die zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu möglichen Resistenzen gegen Tipranavir führen können. Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus und Rifampicin ist deshalb kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Andere Antibiotika wie z.B. Rifabutin sind in Betracht zu ziehen.
Rifabutin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Plasmakonzentration von Rifabutin auf bis das 3fache, die des aktiven Metaboliten auf bis das 20fache. Rifabutin erhöht die Cvon Tipranavir um 16%. Eine Reduzierung der üblichen Rifabutin-Dosis von 300 mg/Tag um mindestens 75% wird empfohlen (d.h. 150 mg/Tag an jedem zweiten Tag oder dreimal in der Woche). Patienten, welche Rifabutin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten, sollten hinsichtlich des Auftretens von Rifabutin assoziierten unerwünschten Wirkungen engmaschig überwacht werden. Eine weitere Dosisreduktion kann notwendig sein.
Johanniskraut (Hypericum perforatum): Bei gleichzeitiger Anwendung des pflanzlichen Arzneimittels Johanniskraut ( Hypericum perforatum ) kann der Plasmaspiegel von Tipranavir erniedrigt werden. Dies ist auf die Induktion von metabolisierenden Enzymen durch Johanniskraut zurückzuführen. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, dürfen nicht zusammen mit Aptivus angewendet werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, ist die Einnahme von Johanniskraut abzubrechen. In diesem Fall sollte die Viruslast und möglichst auch der Tipranavir-Spiegel bestimmt werden. Nach Absetzen von Johanniskraut kann der Tipranavir-Spiegel ansteigen und eine Dosisanpassung von Aptivus notwendig sein. Der Enzym-induzierende Effekt von Johanniskraut kann nach Beendigung der Einnahme über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe «Kontraindikationen»).

CYP-Isoenzym-Hemmer
Clarithromycin: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die AUC und die Cvon Clarithromycin um 19% bzw. 68% und senkt die AUC des aktiven 14-Hydroxy-Metaboliten um mehr als 95%. Während die Veränderungen der Clarithromycin-Werte als klinisch nicht relevant angesehen werden, sollte die Verringerung der AUC des 14-OH-Metaboliten bei der Behandlung von Haemophilus influenzae -induzierten Infektionen, bei welchen der 14-OH-Metabolit am stärksten aktiv ist, beachtet werden.
Clarithromycin erhöht die Cvon Tipranavir um mehr als 100%. Dieser starke Anstieg der Cist möglicherweise klinisch relevant. Patienten, die Clarithromycin in höherer Dosierung als zweimal täglich 500 mg einnehmen, sind sorgfältig auf Anzeichen von Toxizität zu überwachen. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sind folgende Dosisanpassungen zu beachten: Bei Patienten mit einer CLvon 30 bis 60 ml/Min. sollte die Clarithromycin-Dosis um 50% reduziert werden. Bei Patienten mit einer CLvon <30 ml/Min. sollte die Clarithromycin-Dosis um 75% reduziert werden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.

Andere Wirkstoffe
Die Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit Wirkstoffen, deren Abbau in hohem Masse von CYP3A abhängt, und bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen einhergeht, ist kontraindiziert. Zu diesen Wirkstoffen zählen Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin), Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin), Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin), Mittel zur Beeinflussung der gastrointestinalen Motilität (Cisaprid), Neuroleptika (Pimozid, Sertindol), Sedativa und Hypnotika (Triazolam, Midazolam), HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Simvastatin und Lovastatin) und Phosphodiesterase-5-(PDE5)-Hemmer (Vardenafil) (siehe «Kontraindikationen»). Zudem ist die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir mit Arzneimitteln kontraindiziert, deren Abbau stark auf CYP2D6 angewiesen ist wie die Antiarrhythmika Flecainid und Propafenon (siehe «Kontraindikationen»).
Die Anwendung einiger Antiinfektiva (Halofantrin, Lumefantrin) wie auch verschiedener anderer Wirkstoffe (Tolterodin) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Orale Kontrazeptiva/Östrogene: Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir senkt die AUC und die Cvon Ethinylestradiol um 50%, beeinflusst jedoch die Pharmakokinetik von Norethindron nicht signifikant. Die gleichzeitige Verabreichung mit Aptivus, zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir, wird nicht empfohlen. Wenn Östrogen-haltige orale Kontrazeptiva zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden, sind alternative oder zusätzliche kontrazeptive Massnahmen angezeigt. Präservative werden aus prinzipiellen Gründen empfohlen. Patienten unter Östrogen-haltiger Hormonersatztherapie sollten klinisch auf Östrogenmangelerscheinungen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Midazolam
Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus/Ritonavir mit oralem Midazolam ist kontraindiziert. Ritonavir ist ein starker Hermmer von CYP 3A und kann deshalb Arzneimittel, welche von diesem Enzym metabolisiert werden, beeinträchtigen. Die Konzentrationen einer intravenös verabreichten Midazolam-Einzeldosis, gleichzeitig mit Aptivus/Ritonavir im Steady State angewendet, wurden 2,8fach erhöht (AUC). Nach oraler Anwendung von Midazolam war die Exposition (AUC) um den Faktor 10 erhöht (siehe «Kontraindikationen»).
Wird Aptivus in Kombination mit Ritonavir zusammen mit Midazolam parenteral verabreicht, sollten Anzeichen einer Atemdepression und/oder einer anhaltenden Sedierung engmaschig klinisch überwacht werden und eine Dosisanpassung berücksichtigt werden.
Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Hemmer: Die gleichzeitige Gabe von Vardenafil und Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert. Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung von Phosphodiesterase (PDE5)-Hemmern (z.B. Sildenafil oder Tadalafil) an Patienten geboten, die Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erhalten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und PDE5-Hemmern ist ein deutlicher Anstieg der PDE5-Hemmer-Konzentration zu erwarten. Dies kann zu vermehrten mit PDE5-Hemmern assoziierten Nebenwirkun­gen führen, darunter Blutdruckabfall, Sehstörungen und Priapismus.
Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Tadalafil führte zu einer 2,3-mal höheren Tadalafil Exposition bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir und zu keiner Änderung in der Tadalafil Exposition im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Wenn Tadalafil in den ersten Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung angewendet wird, sollte die niedrigste Dosis verabreicht werden. Nach 7–10 Tagen der Aptivus/Ritonavir Behandlung wird der Steady State von Tipranavir und Ritonavir erreicht und die Tadalafil Dosis kann nach klinischem Bedarf dennoch erhöht werden.
Narko-Analgetika (Methadon/Meperidin): Die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und einer Einzelgabe Methadon führte zu einer ca. 50%igen Reduktion der Methadon-Konzentrationen (AUC und C). In diesem Fall sind die Patienten im Hinblick auf ein Opiatentzugssyndrom zu überwachen. Eine Steigerung der Methadon-Dosis kann notwendig sein. Bei der Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir ist eine verminderte Meperidin-Konzentration und eine erhöhte Konzentration des Metaboliten Normeperidin zu erwarten. Eine Dosissteigerung und Langzeitanwendung von Meperidin zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wird nicht empfohlen, da die Konzentration des Metaboliten Normeperidin zunimmt. Normeperidin wirkt sowohl analgetisch als auch stimulatorisch auf das ZNS (z.B. Krampfanfälle).
Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus): Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Substrate von CYP3A4/5 zeigte eine starke Hemmung, bei erster Gabe genauso wie im Steady State von Aptivus/Ritonavir. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit einem Substrat der P-gp erfolgte eine mässige Hemmung der P-gp bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir, jedoch keine Hemmung der P-gp im Steady State. Gleichartige Effekte könnten mit diesen Immunsuppressiva erwartet werden, jedoch ist der Nettoeffekt der teils entgegengesetzten Auswirkungen nicht vorhersehbar. Eine Blutspiegelbestimmung dieser Immunsuppressiva wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Aptivus/Ritonavir eingenommen werden.
Warfarin und andere orale Antikoagulanzien: Eine gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und Warfarin zeigte eine Erhöhung der S-Warfarin Exposition um 18% bei erster Gabe von Aptivus/Ritonavir sowie um 12% im Steady State von Aptivus/Ritonavir, was eine Erhöhung der INR (International Normalised Ratio)-Werte und des Blutungsrisikos als Folge haben kann.
Bei einer Kombination dieser Arzneimittel werden eine engmaschige klinische Überwachung und Messung der INR empfohlen.
Antazida: Wenn Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit 20 ml eines flüssigen Aluminium- oder Magnesium-haltigen Antazidums angewendet wurde, fielen die AUC, die Cund die Cvon Tipranavir um 25–29% ab. Auf eine zeitliche Trennung der Einnahme von Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir von derjenigen des Antazidums von mindestens 2 Stunden ist zu achten.

Protonenpumpenhemmer
Omeprazol/Esomeprazol: Aptivus verringert bei gleichzeitiger Verabreichung mit niedrig dosiertem Ritonavir die AUC und Cvon Omeprazol um 71% bzw. 73%. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen von Tipranavir/Ritonavir im Steady State beobachtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Omeprazol mit Aptivus und Ritonavir muss möglicherweise die Omeprazol-Dosis erhöht werden.

H2-Rezeptor-Antagonisten
Zurzeit liegen keine Daten betreffend H2-Rezeptor-Antagonisten vor. Jedoch könnten bei gleichzeitiger Gabe von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir erniedrigte Plasmaspiegel von Tipranavir durch den erhöhten pH-Wert des Magens auftreten. Vorsicht ist angesagt.
Theophyllin: Es ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Theophyllin-Konzentrationen verringert. Eine Steigerung der Theophyllin-Dosis kann notwendig sein; eine Überwachung der Therapie ist zu erwägen.
Desipramin: Es ist zu erwarten, dass Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir die Desipramin-Konzentrationen steigert. Eine Dosisreduzierung und Überwachung der Konzentrationen von Desipramin werden empfohlen.
Loperamid: Eine Studie zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei gesunden Probanden ergab, dass die Anwendung von Loperamid zusammen mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir keine klinisch relevante Änderung der respiratorischen Reaktion auf COhervorruft. Die pharmakokinetische Auswertung zeigte, dass die AUC und die Cvon Loperamid um 51% bzw. 61% erniedrigt werden und die Cvon Tipranavir um 26%. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
Fluticasonpropionat (Wechselwirkung mit Ritonavir): In einer klinischen Prüfung wurde Ritonavir (100 mg Kapseln zweimal täglich) zusammen mit intranasalem Fluticasonpropionat (50 µg viermal täglich) 7 Tage lang von gesunden Probanden angewendet. Dabei stieg der Fluticasonpropionat Plasmaspiegel signifikant an, während der Spiegel des körpereigenen Cortisols um ca. 86% sank (90%-Konfidenzintervall: 82–89%). Noch grössere Effekte sind bei Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische Corticosteroid-Wirkungen, einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierenrinden-Suppression, sind bei Patienten aufgetreten, die Ritonavir zusammen mit inhaliertem oder intranasalem Fluticasonpropionat angewendet haben. Dies könnte auch bei anderen Corticosteroiden auftreten, die von CYP3A verstoffwechselt werden, z.B. Budesonid. Infolge dessen wird die gleichzeitige Anwendung von Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und diesen Glucocorticoiden nicht empfohlen, sofern nicht der mögliche Nutzen die Risiken der systemischen Corticosteroid-Wirkungen überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Anzuraten ist eine Dosisreduktion des Glucocorticoids mit gleichzeitiger engmaschiger Überwachung im Hinblick auf lokale und systemische Effekte, oder ein Wechsel zu einem Glucocorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B. Beclomethason). Das Absetzen des Glucocorticoids erfordert eine ausschleichende Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum. Die Auswirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Exposition auf den Ritonavir-Plasmaspiegel sind noch nicht bekannt.