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Fachinformation zu Flumazenil Sintetica:Sintetica SA
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AB25
Wirkungsmechanismus
Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf dem GABA/Benzodiazepin-Rezeptorkomplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen – z.B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate –, von Flumazenil nicht beeinflusst, während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z.B. Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Flumazenil ebenfalls antagonisiert werden. Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Flumazenil rasch rückgängig gemacht (innert 1–2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.
Flumazenil wirkt in gewissen Tiermodellen zur Aktivitätsbestimmung als schwacher partieller Agonist, doch hat es beim Menschen nur eine geringe oder keine agonistische Wirkung.
Bei Tieren, die während mehrerer Wochen mit hohen Dosen von Benzodiazepinen vorbehandelt worden waren, löste Flumazenil Entzugserscheinungen aus. Ein ähnlicher Effekt wurde auch bei erwachsenen Menschen beobachtet.
Pharmakodynamik
Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Flumazenil (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28 ng/ml) – im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Flumazenil bemerkbar. Innerhalb von 3 Minuten kommen 80% der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von Flumazenil tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Flumazenil ab.
Bei gesunden Probanden veränderte die alleinige Verabreichung von Flumazenil den Augeninnendruck nicht und hob die Abnahme des Augeninnendrucks auf, die nach Verabreichung von Midazolam beobachtet wird.
Klinische Wirksamkeit
Flumazenil ist erwachsenen Personen zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein, bei der Allgemeinnarkose sowie zur Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis verabreicht worden. Beschränkte Informationen aus nicht kontrollierten Studien bei Kindern sind lediglich über die Anwendung von Flumazenil zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein verfügbar.
Sedation bei erhaltenem Bewusstsein (Erwachsene)
Flumazenil wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die zur Sedation im Rahmen stationärer oder ambulanter diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen im Durchschnitt 30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam erhalten hatten (mit oder ohne Narkotikum). Flumazenil war ein wirksames Mittel zur Aufhebung der sedierenden und psychomotorischen Effekte der Benzodiazepine; allerdings liess sich die Amnesie weniger vollständig und weniger gleichmässig rückgängig machen. Flumazenil wurde in diesen Studien in einer Initialdosis von 0,4 mg i.v. (zwei Dosen zu 0,2 mg) verabreicht; um das volle Bewusstsein herbeizuführen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg).
78% der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Flumazenil in Dosen von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle, Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war in diesen Studien nicht mit einem häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3–9% von ihnen eine Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten hatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeinnarkose bei Erwachsenen
Flumazenil wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Flumazenil war bei der Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche Narkosemittel erhalten hatten, nicht so wirksam.
81% der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36% dieser Patienten sprachen auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64% Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.
Bei 10–15% der untersuchten Patienten, die auf Flumazenil angesprochen hatten, kam es zu einer Resedation; diese war häufiger nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), langdauernden Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis bei Erwachsenen
Flumazenil wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf eine Überdosis von Benzodiazepinen – allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Substanzen – bestand. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den überdosierten Substanzen befand; 80% der 148 Patienten, die Flumazenil erhalten hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75% auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.
Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten erforderten 1–3% eine zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf, doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen, welche das Krampfrisiko erhöhten (vergleiche «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anwendung in der Pädiatrie
Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr für die Aufhebung der Sediation durch Benzodiazepine (107 pädiatrischen Patienten im Alter von 1–17 Jahren) untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.
Bei 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Bei keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) kehrte die Sedierung auf das Anfangsniveau zurück. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten war ähnlich wie man sie zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil zur Aufhebung der Sedation bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr ist nicht nachgewiesen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten für die anderen, bei Erwachsenen zugelassenen Indikationen nicht nachgewiesen.

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