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Fachinformation zu Fluconazol Labatec® 2 mg/ml i.v.:Labatec Pharma SA
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Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fluconazol
Enzyminduktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.
Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen starken CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Mitotan, Enzalutamid oder Johanniskraut-Präparaten) zu vergleichbaren Veränderungen führt. Dabei ist zu beachten, dass eine Enzyminduktion über mindestens 4 Wochen nach Absetzen des jeweiligen Induktors anhalten kann.
Hydrochlorothiazid
Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol führte zu einem Anstieg der Fluconazol-Plasmakonzentration um 40%. Bei Gesunden ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte diese Erhöhung der Fluconazol-Exposition jedoch berücksichtigt werden.
Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Fluconazol ist ein mässiger Inhibitor der CYP450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann somit zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Entsprechend kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über das Absetzen hinaus anhalten.
Aufgrund der Vielzahl der betroffenen Wirkstoffe ist es nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen sowie bei solchen mit gleichzeitiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
CYP3A4-Substrate, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, weisen bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Enzyminhibitoren wie Fluconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Fluconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden.
Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.
Nachfolgend werden für die drei betroffenen CYP450-Enzyme jeweils einige Beispiele (in alphabetischer Reihenfolge) genannt:
CYP3A4-Substrate: Alfentanil, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Ethinylestradiol (siehe unten), Fentanyl, Gefitinib, einige Glucocorticoide (siehe unten), einige HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Atorvastatin, Simvastatin; siehe unten), Methadon, Olaparib, Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide und Zidovudin.
CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin (siehe unten), nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID's, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin und Sulfonylharnstoffe.
CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol (siehe unten).
Voriconazol: Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol - unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner - eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.
HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder -empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.
Glucocorticoide: Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden.
Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.
Orale Kontrazeptiva: Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0.03 mg Ethinylestradiol + 0.15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich.
Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.
Weitere pharmakokinetische Interaktionen:
Amitriptylin, Nortriptylin
Fluconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Amitryptilin oder Nortriptylin führen, was deren unerwünschte Wirkungen verstärken kann. Eine Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Amitriptylin/Nortriptylin zu Beginn der Kombinationstherapie und nach ca. 1 Woche sollte in Betracht gezogen werden. Ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.
Theophyllin
In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Zeichen einer Toxizität auftreten.
Pharmakodynamische Interaktionen
Orale Antikoagulantien
Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
Amphotericin B
In vitro wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden. Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B auftreten. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.
Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse: Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemischer Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

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