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Fachinformation zu Anastrozol Orion:Orion Pharma AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Anastrozol
Hilfsstoffe
Lactose, excipiens pro compresso obducto

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen

Dosierung/Anwendung

Bei Erwachsenen beträgt die tägliche Dosierung 1x1 mg (= 1 Filmtablette) per os unabhängig von einer Mahlzeit
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz sind keine Dosisanpassungen notwendig. Schwere Leberinsuffizienz: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen notwendig. Schwere Niereninsuffizienz: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten beträgt die tägliche Dosierung 1x1 mg (= 1 Filmtablette) per os unabhängig von einer Mahlzeit
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern unter 18 Jahren gibt es für die Anwendung von Anastrozol Orion keine untersuchte Indikation.
Art der Anwendung
Orale Einnahme.

Kontraindikationen

Anastrozol Orion darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Bei schwangeren oder stillenden Frauen ist die Anwendung von Anastrozol Orion kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anastrozol Orion soll nicht bei prämenopausalen Frauen angewendet werden, da die Arzneimittelsicherheit und die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Anastrozol bei Patientinnen mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz vor. Deshalb soll bei diesen Patientinnen das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Anastrozol-Behandlung zuvor sorgfältig abgewogen werden.
Anastrozol senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte und als mögliche Folge zu einem erhöhten Risiko von Frakturen führen. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der Behandlung mit Anastrozol Orion zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.

Interaktionen

Effekte von Anastrozol auf andere Arzneimittel
Anastrozol inhibiert in vitro CYP1A2, 2C8/9 und 3A4. Klinische Studien mit Phenazon und Warfarin haben gezeigt, dass Anastrozol in einer Dosierung von 1 mg den Metabolismus von Phenazon und R- und S-Warfarin nicht signifikant inhibiert. Das deutet darauf hin, dass durch CYP-Enzyme vermittelte, klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen von Anastrozol auf andere Arzneimittel unwahrscheinlich sind.
Effekte anderer Arzneimittel auf Anastrozol
Basierend auf in vitro Daten ist CYP3A4 vorwiegend für den oxidativen Metabolismus und UGT1A4 vorwiegend für die Glucuronidierung von Anastrozol verantwortlich. Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol mit starken Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme könnte zu einer Erhöhung oder Reduktion der Anastrozolexposition führen. Die klinische Relevanz ist unklar.
Cimetidin, ein schwacher, unspezifischer Inhibitor der CYP-Enzyme, beeinflusste die Plasmakonzentrationen von Anastrozol nicht.
Andere Interaktionen
Eine Durchsicht der Sicherheitsdatenbank für klinische Studien ergab keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Wechselwirkung bei mit Anastrozol behandelten Patientinnen, die auch andere üblicherweise verordnete Arzneimittel erhielten.
Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig mit Anastrozol Orion verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tamoxifen mit Anastrozol Orion ist keine erhöhte Wirksamkeit zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Anastrozol Orion ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wirkte die perorale Verabreichung von ≤1,0 mg/kg/Tag bzw. ≤0,2 mg/kg/Tag nicht teratogen. Es konnten lediglich pharmakologisch bedingte Effekte wie plazentare Vergrösserung bei Ratten oder Abort bei Kaninchen beobachtet werden.
Trächtigen Ratten wurde vom 17. Trächtigkeitstag bis 22 Tage post-partum ≥0,02 mg/kg/Tag Anastrozol verabreicht. Die Würfe dieser Ratten zeigten aufgrund der pharmakologisch bedingten Effekte der Substanz auf den Geburtsvorgang ein beeinträchtigtes Überleben. Es wurden jedoch keine Verhaltens- oder Reproduktionsstörungen bei der Nachkommengeneration festgestellt, welche auf die Anastrozol-Behandlung der Mutter hätten zurückgeführt werden können.
Stillzeit
Anastrozol Orion ist in der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Unter Anastrozol wurde das Auftreten von Asthenie und Schläfrigkeit beobachtet. Deshalb ist bei der Teilnahme am Strassenverkehr und der Bedienung von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren meist mild bis mässig schwer und führten nur in seltenen Fällen zu Therapieabbrüchen. Die hauptsächlichen unerwünschten Wirkungen sind Symptome des Östrogenmangels wie Hitzewallungen (32,9%) und Vaginaltrockenheit (6,8%).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Endometriumkarzinom (0,2%).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergische Reaktionen.
Selten: Anaphylaktische Reaktionen.
Sehr selten: Angioödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Cholesterolerhöhung, Anorexie, Hyperkalzämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Stimmungsschwankungen (19,3%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,2%).
Häufig: Schläfrigkeit, Karpaltunnelsyndrom, sensorische Störungen, Parästhesien, Geschmacksverlust, Geschmacks-Perversion.
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt.
Herz- und Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (32,9%).
Häufig: Venöse Thrombosen, ischämische kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (11,1%).
Häufig: Diarrhöe, Erbrechen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ALT und AST.
Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT und des Bilirubins, Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschläge (10,8%).
Häufig: Leichter Haarausfall (Alopezie).
Gelegentlich: Urtikaria.
Selten: Erythema multiforme, kutane Vaskulitis inklusive Schönlein-Henoch Purpura.
Sehr selten: Schleimhautaffektionen (Stevens-Johnson-Syndrom) gleichzeitig mit Hautausschlägen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskuloskelettale Beschwerden (35,6%), Frakturen (10,2%), Arthralgie (15,1%), Gelenksteifheit (35,6%), Arthritis (16,6%).
Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie.
Gelegentlich: Schnellender Finger.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Leichte Vaginaltrockenheit, vaginaler Ausfluss, Vaginalblutungen während der ersten paar Behandlungswochen. Diese traten vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach dem Absetzen anderer Hormontherapien auf und sind wahrscheinlich auf Änderungen des Östradiolspiegels infolge des Therapiewechsels zurückzuführen. Sollten die Blutungen persistieren, sollen weitere Abklärungen vorgenommen werden.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Erschöpfung/Müdigkeit (18,6%), leichte bis mässiggradige Asthenie (18,6%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur beschränkte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor.
Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen durchgeführt, wobei bei gesunden männlichen Probanden bis zu 60 mg als Einzeldosis und bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bis zu 10 mg täglich verabreicht wurde. Diese Dosen erwiesen sich als gut verträglich.
Es ist kein spezifisches Antidot bekannt, die Behandlung von Überdosierungen muss symptomatisch erfolgen. Bei deren Behandlung soll auch beachtet werden, ob gleichzeitig noch andere Arzneimittel eingenommen wurden. Bei Patientinnen, die bei Bewusstsein sind, kann allenfalls die Emesis induziert werden. Da Anastrozol nur schwach an Plasmaproteine gebunden wird, kann auch eine Dialyse wirksam sein. Im Weiteren sind generelle unterstützende Massnahmen wie gute Überwachung der Patientin und der lebenswichtigen Funktionen indiziert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02BG03
Wirkungsmechanismus
Anastrozol ist ein nicht-steroidaler Aromatasehemmer. Östradiol wird bei postmenopausalen Frauen primär aus Androstendion gebildet. In den peripheren Geweben erfolgt durch das Enzym Aromatase die Umwandlung von Androstendion in Östron. Östron wird anschliessend weiter in Östradiol umgewandelt. Sensitive Untersuchungsmethoden haben gezeigt, dass Anastrozol bei postmenopausalen Frauen in einer täglichen Dosierung von 1 mg die Östradiolkonzentration um >80% reduzieren kann. Es konnte gezeigt werden, dass die Reduktion von zirkulierendem Östradiol einen hemmenden Effekt auf das Wachstum des Mammakarzinoms der Frau ausüben kann.
Anastrozol weist keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung auf.
Dosierungen von bis zu 10 mg Anastrozol täglich haben keinen Einfluss auf die Cortisol- oder Aldosteronsekretion, gemessen vor und nach dem ACTH-Test. Eine gleichzeitige Verabreichung von Kortikoiden ist demnach nicht erforderlich.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Fortgeschrittenes Mammakarzinom
Die Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg in der 1st line Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Patientinnen wurde in zwei kontrollierten Studien (0027 und 0030) vs. Tamoxifen geprüft. In Studie 0027 betrugen die Ansprechraten (CR+PR) 32,9% vs. 32,6%; die Zeit bis zur Progression betrug in beiden Armen 8,3 Monate. In Studie 0030 betrugen die Ansprechraten (CR+PR) unter Anastrozol 21,1% und unter Tamoxifen 17,0%; die Zeit bis zur Progression betrug unter Anastrozol 11,1 Monate vs. 5,6 Monate unter Tamoxifen. Überlebensdaten liegen für diese Studien noch nicht vor.
In einer Studie konnte gezeigt werden, dass nach Versagen einer Tamoxifen-Therapie mit Anastrozol 1 mg/Tag eine vergleichbare, klinische Ansprechrate (CR/PR 10,1%–10,4%) wie mit Megestrolacetat erzielt wird. Das Überleben war signifikant länger bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen (median time to death 26,7 Monate für Anastrozol vs. 22,5 Monate für Megestrolacetat). Bezüglich «objective tumor response» und «time to progression» fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen.

Pharmakokinetik

Absorption
Anastrozol wird rasch absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden bei nüchternem Magen innerhalb von 2 Stunden erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 100–104%. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert zwar in geringem Masse die Geschwindigkeit, mit der die maximale Plasmakonzentration (cmax= 36 ng/ml nach Verabreichung von 1 mg Anastrozol) erreicht wird, nicht aber das Ausmass der Absorption.
Bei Einnahme von 1 mg pro Tag wird nach 7 Tagen ca. 90–95% der steady-state Plasmakonzentration erreicht.
Distribution
Anastrozol wird nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen Vdss/F beträgt ca. 90 Liter.
Metabolismus
Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen in der Leber extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Triazol, einer der Hauptmetaboliten in Plasma und Urin, übt selber keine hemmende Wirkung auf die Aromatase aus.
Studien an humanen Lebermikrosomen, lassen darauf schliessen, dass CYP3A4 vorwiegend für den oxidativen Metabolismus und UGT1A4 vorwiegend für die Glucuronidierung von Anastrozol verantwortlich ist.
Studien mit humanen Hepatocyten und Mikrosomen zeigen, dass der Turnover von Anastrozol sehr langsam ist. Die am Metabolismus beteiligten CYP-Isoenzyme sind nicht bestimmt.
Elimination
Anastrozol wird primär über den Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Innerhalb von 72 Stunden nach Verabreichung werden weniger als 10% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Anastrozol beträgt 40-50 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist dosislinear.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose beobachtete Clearance lag im Bereich der Werte, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden.
Nierenfunktionsstörungen
Die bei Probanden mit stabiler Niereninsuffizienz beobachtete Clearance lag im Bereich der Werte, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist bei postmenopausalen Frauen altersunabhängig.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Präklinische Daten

Mutagenität
In genetischen Toxikologiestudien war Anastrozol weder mutagen noch klastogen.
Karzinogenität
In einer 2 Jahre dauernden Onkogenitätsstudie mit Ratten zeigte ausschliesslich die hohe Dosierung von 25 mg/kg/Tag einen Anstieg der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen, stromalen Uteruspolypen (Weibchen) und Schilddrüsenadenomen (Männchen). Die Exposition, bei welcher diese Veränderungen auftraten, ist gegenüber der Exposition, wie sie in der Humanmedizin mit therapeutischen Dosen erreicht wird, 100fach erhöht. Die beschriebenen Veränderungen werden für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol als klinisch nicht relevant eingestuft.
Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie mit Mäusen ergab eine Induktion benigner Ovarialtumore und eine Veränderung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Weibchen und mehr Todesfälle aufgrund von Lymphomen). Diese Beobachtungen werden als Maus-spezifische Effekte der Aromatasehemmung und als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol betrachtet.
Reproduktionstoxizität
Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
Weitere Daten
Akute Toxizität
Bei der Überprüfung der akuten Toxizität betrug die mittlere letale Dosis bei Nagern nach oraler Verabreichung >100 mg/kg/Tag und nach intraperitonealer Gabe >50 mg/kg/Tag. Beim Hund betrug die mittlere letale Dosis in einer oralen, akuten Toxizitätsstudie >45 mg/kg/Tag.
Chronische Toxizität
Zur Überprüfung der chronischen Toxizität wurden Ratten und Hunden Mehrfachdosierungen verabreicht. Es konnte in diesen Toxizitätsstudien keine kritische Dosierung von Anastrozol ermittelt werden, oberhalb welcher Toxizitäten auftreten. Die Auswirkungen, welche bei tieferer (1 mg/kg/Tag) und bei mittlerer Dosierung (Hunde 3 mg/kg/Tag; Ratten 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, waren entweder auf die pharmakologische Wirkung oder auf die enzyminduzierende Wirkung von Anastrozol zurückzuführen und waren nicht mit signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen verbunden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

60010 (Swissmedic).

Packungen

Anastrozol Orion Filmtabletten 1 mg: Packungen zu 30 und 100 Tabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Stand der Information

Juni 2019.

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