Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J01CR05
Piperacillin-Tazobactam Labatec ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.
Wirkungsmechanismus
Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Bakterien, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.
Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBL)). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.
Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:
-Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
-Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.
Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.
Resistenzmechanismus
Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:
-Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
-Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.
Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP einen Haupt-Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz von Staphylokokken sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae sowie der von Streptokokken der Viridans-Gruppe und von Enterokokken. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt in geringerem Ausmass auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.
Sensibilität
Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.
Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.
EUCAST hat klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. EUCAST Breakpoint Table Version 2022 gibt an, dass die übliche Dosierung, auf der die Breakpoints basieren, 4 g Piperacillin + 0.5 g Tazobactam 4-mal täglich i.v. über 30 min oder 3-mal täglich i.v. als verlängerte 4-Stunden-Infusion beträgt, wobei 3-mal täglich i.v. über 30 min bei einigen Infektionen, wie z.B. komplizierten Harnwegsinfektionen, intraabdominellen Infektionen und diabetischen Fussinfektionen ausreichend ist, wenn sie nicht durch Isolate verursacht werden, die gegen Cephalosporine der dritten Generation resistent sind. In einigen Fällen kann eine höhere Dosierung (4-mal täglich i.v. als verlängerte 3-Stunden-Infusion) angezeigt sein.
Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam
Minimale Hemmstoffko Disk-Diffusionsmetho
nzentration (MHK) deb Hemmhof (Durchme
in mg/l von Piperaci sser in mm)
llina
Erregerc S R S R
Enterobacteriales ≤8 >8 ≥20 <20
(vormals Enterobacte
riaceae)
Pseudomonas spp. ≤0.0011 >16 ≥50 <18
Staphylococcus spp. -2 - -
Enterococcus spp. -3 - -
Streptococcus -4 - -
Gruppen A, B, C und
G
Streptococcus -5 - -
pneumoniae
Viridans-Streptokokk -6 - -
en
Haemophilus influenz ≤0.25 ≥0.25 ≥277 <27
ae
Moraxella catarrhali -8 - - -
s
Bacteroides spp. ≤8 >8 ≥20 <20
(ausser B. thetaiota
micron)
Prevotella spp. ≤0,5 >0,5 ≥26 <26
Fusobacterium ≤0,5 >0,5 ≥32 <32
necrophorum
Clostridium perfring ≤0,5 >0,5 ≥24 <24
ens
Cutibacterium acnes ≤0,25 >0,25 ≥27 <27
Vibrio spp. ≤1 >1 ≥26 <26
Achromobacter ≤4 >4 ≥26 <26
xylosoxidans
Nicht-speziesbedingt ≤8 >16 - -
e Grenzwerte (PK-PD)
Quelle: EUCAST
Clinical Breakpoint
Table V.12.0, 1.
Januar 2022. S =
sensitiv. R =
resistent. a MHK
werden mittels
einer fixen Konzentr
ation von 4 mg/l
Tazobactam und
variierenden Konzent
ration von Piperacil
lin bestimmt. b
EUCAST-Hemmhöfe
basieren auf Plättch
en mit 30 µg Piperac
illin und 6 µg
Tazobactam. c Bei
nicht spezifisch
angegebenen Erregern
werden die nicht-sp
eziesbedingten
Grenzwerte (PK-PD)
verwendet. 1 EUCAST
hat für einige
Wirkstoffe Breakpoin
ts eingeführt,
welche Organismen
vom Wildtyp (Organis
men ohne phänotypisc
h detektierbare,
erworbene Resistenzm
echanismen gegenüber
dem Wirkstoff) als
"Susceptible,
increased exposure
(I)" anstelle von
"Susceptible,
standard dosing
regimen (S)" kategor
isieren. Empfindlich
keitsbreakpoints
für diese Organismus
-Wirkstoff Kombinati
onen werden mit
willkürlich angenomm
enen "Off-Scale"
Breakpoints von S
≤0.001 mg/l aufgefüh
rt. ² Die meisten
S. aureus sind
Penicillinase-Produz
enten und einige
sind Methicillin-res
istent. Beide
Mechanismen machen
sie resistent gegen
Benzylpenicillin,
Phenoxymethylpenicil
lin, Ampicillin,
Amoxicillin, Piperac
illin und Ticarcilli
n. Isolate, die
gegenüber Benzylpeni
cillin und Cefoxitin
als empfindlich
getestet werden,
können gegenüber
allen Penicillinen
als empfindlich
gemeldet werden.
Isolate, die gegen
Benzylpenicillin
als resistent, aber
gegenüber Cefoxitin
als empfindlich
getestet werden,
sind empfindlich
gegenüber β-Lactam-β
-Lactamase-Inhibitor
-Kombinationen, den
Isoxazolylpenicillin
en (Oxacillin,
Cloxacillin, Dicloxa
cillin und Flucloxac
illin) und Nafcillin
. Bei oral verabreic
hten Wirkstoffen
ist darauf zu
achten, dass an der
Infektionsstelle
eine ausreichende
Exposition erreicht
wird. Isolate, die
gegen Cefoxitin als
resistent getestet
werden, sind gegen
alle Penicilline
resistent. Die
meisten Staphylokokk
en sind Penicillinas
e-Produzenten und
einige sind Methicil
lin-resistent.
Beide Mechanismen
machen sie resistent
gegen Benzylpenicil
lin, Phenoxymethylpe
nicillin, Ampicillin
, Amoxicillin,
Piperacillin und
Ticarcillin. Keine
derzeit verfügbare
Methode kann die
Penicillinase-Produk
tion in allen
Staphylokokken-Spezi
es zuverlässig
nachweisen, aber
Methicillin-Resisten
z kann mit Cefoxitin
wie beschrieben
nachgewiesen werden.
Ampicillin-empfindl
icher S. saprophytic
us ist mecA-negativ
und empfindlich
gegenüber Ampicillin
, Amoxicillin und
Piperacillin (ohne
oder mit einem
Beta-Lactamase-Inhib
itor). ³ Aus Ampicil
lin kann auf eine
Empfindlichkeit
gegenüber Ampicillin
, Amoxicillin und
Piperacillin (mit
und ohne Beta-Lactam
ase-Inhibitor)
geschlossen werden.
Ampicillin-Resistenz
ist bei E. faecalis
selten (mit MHK
bestätigen), bei E.
faecium jedoch
häufig. 4 Die
Empfindlichkeit der
Streptokokken-Gruppe
n A, B, C und G
gegenüber Penicillin
en wird aus der
Benzylpenicillin-Emp
findlichkeit (andere
Indikationen als
Meningitis) abgeleit
et, mit Ausnahme
von Phenoxymethylpen
icillin und Isoxazol
ylpenicillinen für
Streptokokken-Gruppe
B. 5 Der Oxacillin
1 μg-Disk-Screen-Tes
t oder ein Benzylpen
icillin-MHK-Test
ist zu verwenden,
um Beta-Lactam-Resis
tenzmechanismen
auszuschliessen.
Wenn das Screening
negativ ist (Oxacill
in-Hemmhof ≥20 mm
oder Benzylpenicilli
n-MHK ≤0.06 mg/l),
können alle Beta-Lac
tam-Mittel, für die
klinische Breakpoint
s verfügbar sind,
einschliesslich
derjenigen mit
"Hinweis" , ohne
weitere Tests als
empfindlich gemeldet
werden, mit Ausnahm
e von Cefaclor,
das, falls gemeldet,
als "Susceptible,
increased exposure
(I)" gemeldet
werden sollte, wenn
das Screening
positiv ist (Hemmhof
<20 mm oder Benzylp
enicillin-MHK >0.06
mg/l). Die Zugabe
eines Beta-Lactamase
-Inhibitors bringt
keinen zusätzlichen
klinischen Nutzen.
6 Benzylpenicillin
(MHK oder Disk
Diffusion) kann zum
Screening auf
Beta-Lactam-Resisten
z bei Streptokokken
der Viridans-Gruppe
verwendet werden.
Isolate, die als
Screening-negativ
kategorisiert
wurden, können als
gegenüber Beta-Lacta
m-Wirkstoffen
empfindlich gemeldet
werden, für die
klinische Breakpoint
s aufgeführt sind
(einschliesslich
derjenigen mit
"Hinweis" ). Als
Screening-positiv
eingestufte Isolate
sollten auf Empfindl
ichkeit gegenüber
einzelnen Erregern
getestet oder als
resistent gemeldet
werden. Bei Benzylpe
nicillin-Screening-n
egativen Isolaten
(Hemmhof ≥18 mm
oder MHK ≤0.25
mg/l) kann die
Empfindlichkeit von
Benzylpenicillin
oder Ampicillin
abgeleitet werden.
Bei Benzylpenicillin
-Screening-positiven
Isolaten (Hemmhof
<18 mm oder MHK
>0.25 mg/l) wird
die Empfindlichkeit
von Ampicillin
abgeleitet. 7 Zum
Ausschluss von
Beta-Lactam-Resisten
zmechanismen ist
der Benzylpenicillin
-1-Einheit-Disk-Scre
en-Test zu verwenden
. Wenn das Screening
negativ ausfällt
(Hemmhof ≥12 mm),
können alle Penicill
ine, für die klinisc
he Breakpoints
aufgeführt sind,
einschliesslich
derjenigen mit
"Hinweis" , ohne
weitere Tests als
empfindlich gemeldet
werden, mit Ausnahm
e von Amoxicillin
oral und Amoxicillin
-Clavulansäure
oral, die, falls
gemeldet, als
"Susceptible,
increased exposure
(I)" gemeldet
werden sollten,
wenn das Screening
positiv ist (Hemmhof
<12 mm). Der
äussere Rand der
Höfe ist abzulesen,
wenn bei einem
ansonsten deutlich
abgegrenzten Hemmhof
ein Wachstumsbereic
h um das Plättchen
zu sehen ist. 8 Die
Empfindlichkeit
kann von Amoxicillin
-Clavulansäure
abgeleitet werden.
Die Qualitätskontrollspannen der EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Qualitätskontrollspannen für Piperacillin/Tazobactam,
anzuwenden im Zusammenhang mit den EUCAST
Empfindlichkeits-Breakpoints
Qualitätskontrollstamm Minimale Hemmstoff-k Disk-Diffusionsmetho
onzentration in de Hemmhof (Durchmes
mg/l von Piperacilli ser in mm)
n
Escherichia coli ATCC 25922 1-4 21-27
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 1-8 23-29
Haemophilus influenzae ATCC 49766 -1 32-40
Escherichia coli ATCC 35218 0,5-2 21-27
Klebsiella pneumoniae ATCC 700603* 8-32 14-20
Quelle: The European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing. Routine and extended internal
quality control for MIC determination and disk
diffusion as recommended by EUCAST. Version 12.0, 2022;
http://www.eucast.org. ATCC = American Type Culture
Collection ¹ Zur Prüfung der Inhibitor Komponente
(siehe Routine Qualitätskontrolle für
β-Lactam-Inhibitor-Kombinationen) kann entweder E. coli
ATCC 35218 oder K. pneumoniae ATCC 700603 verwendet
werden. E. coli ATCC 25922 ist zur Kontrolle der
Piperacillin-Komponente zu verwenden (gemäss der
Methodik für E. coli). * Bei diesem Stamm werden
normalerweise zwei Arten von Kolonien beobachtet, die
bei der Subkultivierung und Testung des Stamms
berücksichtigt werden sollten.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Antibakterielles Spektrum
Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren
Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Tazobactam
ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES
Aerobe grampositive Mikroorganismen Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Enterococcus faecalis (nur ampicillin- oder Citrobacter koseri Haemophilus
penicillinempfindliche Isolate) Listeria monocytogenes influenzae Moraxella catarrhalis
Staphylococcus aureus (nur methicillinempfindliche Isolate) Proteus mirabilis
Staphylococcus spp., koagulase-negativ (nur
methicillinempfindliche Isolate) Streptococcus agalactiae
(Gruppe-B-Streptokokken) † Streptococcus pyogenes
(Gruppe-A-Streptokokken) †
Anaerobe grampositive Mikroorganismen Anaerobe gramnegative Mikroorganism
en
Clostridium spp. Eubacterium spp. Anaerobe gram-positive Bacteroides-fragilis-Gruppe
Kokken†† Fusobacterium spp. Porphyromonas
spp. Prevotella spp.
SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN
KÖNNTE
Aerobe grampositive Mikroorganismen Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae†† Streptokokken Acinetobacter baumannii
der Viridans-Gruppe†† Citrobacter freundii Enterobacter
spp. Escherichia coli Klebsiella
pneumoniae Morganella morganii
Proteus vulgaris Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa Serratia
spp.
VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN
Aerobe grampositive Mikroorganismen Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Corynebacterium jeikeium Burkholderia cepacia Legionella
spp. Stenotrophomonas maltophilia
Sonstige Mikroorganismen
Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
†Streptokokken gehören zu den nicht β-Lactamase produzierenden Bakterien. Die Resistenz bei diesen Organismen beruht auf Veränderungen an den penicillinbindenden Proteinen (PBPs); daher sprechen piperacillin/tazobactam-empfindliche Isolate auf Piperacillin allein an. Penicillinresistenz wurde für S. pyogenes nicht gemeldet.
†† Einschliesslich Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, und Peptostreptococcus spp.
Resistenzlage in der Schweiz
Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:
Organismus Jahr Empfindlichkeit (%) N
Acinetobacter spp.* 2011 86.4 1061
2012 77.9 901
2013 78.7 834
Citrobacter koseri* 2011 95.2 1405
2012 89.9 1575
2013 95.0 1791
Citrobacter non-koseri* 2011 83.6 1435
2012 80.6 1430
2013 81.9 1598
Enterobacter spp.* 2011 78.9 4989
2012 77.1 5041
2013 77.5 5498
Escherichia coli* 2011 92.2 53541
2012 92.0 58208
2013 92.1 62567
Klebsiella oxytoca* 2011 91.8 2522
2012 90.3 2630
2013 88.1 2878
Klebsiella pneumoniae* 2011 90.1 8560
2012 89.9 9340
2013 88.1 10071
Morganella morganii* 2011 88.3 1150
2012 89.2 1296
2013 93.3 1542
Proteus mirabilis* 2011 98.6 4534
2012 97.9 4731
2013 98.5 5037
Proteus non-mirabilis* 2011 95.3 1199
2012 95.8 1291
2013 98.0 1470
Pseudomonas aeruginosa* 2011 88.8 9487
2012 85.9 9763
2013 84.9 10348
Serratia spp* 2011 96.0 1545
2012 94.0 1707
2013 96.1 2072
Enterococcus faecalis** 2011 95.5 3910
2012 94.4 3416
2013 95.7 3602
Enterococcus faecium** 2011 14.5 1267
2012 13.1 895
2013 13.6 898
Enterococcus spp. (nicht bis auf Spezies-Level bestimmt)** 2011 90.6 2448
2012 95.3 803
2013 96.2 1057
Neisseria gonorrhoeae** 2011 25.8 124
2012 24.1 108
2013 18.0 128
Neisseria meningitidis** 2011 73.3 30
2012 67.9 28
2013 53.6 28
Staphylococcus aureus** 2011 22.9 22049
2012 20.7 21399
2013 21.3 21232
Staphylococcus saprophyticus** 2011 22.2 481
2012 12.3 779
2013 13.1 918
Staphylococcus, koagulase-negativ, non saprophyticus** 2011 19.0 15145
2012 16.8 14809
2013 17.3 15666
Streptococcus pneumoniae** 2011 90.8 2104
2012 90.2 1821
2013 91.0 1950
MERINO-Studie (Bakteriämie durch ESBL-produzierende Erreger)
In einer prospektiven, randomisierten, klinischen Non-Inferiority-Studie (Harris et al., 2018) konnte die gezielte Therapie mit Piperacillin/Tazobactam (d.h. nach In-vitro-Empfindlichkeitsnachweis) bei der Behandlung von kritisch kranken erwachsenen Patienten mit Bakteriämie durch "Extended Spectrum β-Lactamasen" (ESBL) bildende E. coli bzw. Klebsiella pneumoniae das Non-Inferiority-Kriterium in Bezug auf den primären Endpunkt "Mortalität an Tag 30" nicht erfüllen. Die hospitalisierten Patienten wurden entweder der Piperacillin/Tazobactam- (4.5 g alle 6 h) oder der Meropenemgruppe (1 g alle 8 h) für mindestens 4 und bis zu maximal 14 Tagen zufällig zugeordnet. Insgesamt 23 von 187 Patienten (12.3%), die auf Piperacillin/Tazobactam randomisiert waren, erlagen der Infektion bis zum primären Endpunkt "Mortalität an Tag 30" , im Vergleich zu 7 von 191 Patienten (3.7%), die auf Meropenem randomisiert worden waren (Risikodifferenz: 8.6% [1-seitiges 97.5%-KI: ∞ bis 14.5%], p=0.90 für die Non-Inferiority). Eine klinische und mikrobiologische Heilung bis Tag 4 trat bei 121 von 177 Patienten (68.4%) in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe und bei 138 von 185 Patienten (74.6%) mit Randomisierung auf Meropenem ein (Risikodifferenz: -6.2% [95%-KI: -15.5 bis 3.1%], p=0.19). Der Grund für das Mortalitäts-Ungleichgewicht ist unklar.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
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