Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BA02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline, normales Immunglobulin vom Menschen zur intravaskulären Verabreichung,
Wirkungsmechanismus
Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum von Antikörpern gegen verschiedene Infektionsserreger. Normales Immunglobulin vom Menschen enthält die in der normalen Population vorliegenden IgG-Antikörper. Die Herstellung erfolgt aus gepooltem Plasma von nicht weniger als 1000 Spenden. Die IgG-Subklassen sind in annähernd der gleichen Verteilung wie im nativen, menschlichen Plasma vorhanden. Gemäss europäischer Pharmakopöe darf der Anti-A Isoagglutinintiter in intravenösen Immunglobulinpräparaten höchstens 1:64 betragen. Der Median-Wert in Octagam 10% gemessen an 30 Chargen beträgt 1:8 mit einem Minimal-Wert von 1:2 und Maximal-Wert von 1:16.
Pharmakodynamik
Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können bei primären und sekundären Immundefizienzen einen Anstieg abnormal niedriger Immunglobulin G-Spiegel in den Normalbereich bewirken. Der Wirkmechanismus bei anderen Anwendungsgebieten als der Substitutionstherapie ist nicht vollkommen geklärt.
Klinische Wirksamkeit
Primäre Immunmangelkrankheiten (PID)
Zwei klinische Studien untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Octagam 5% in Patienten mit PID.
Eine prospektive, open-label-III-Studie mit Octagam 5 % wurde bei 17 Patienten im Kindes-/Jugendalter (Median: 14,0 Jahre, Bereich: 10,5 bis 16,8 Jahre) mit primären Immundefekten durchgeführt. Zuvor behandelte Patienten erhielten 0,2 g/kg alle 3 Wochen während des 6-monatigen Studienzeitraums. Naive Patienten erhielten 0,4 g/kg alle 3 Wochen während der ersten 3 Monate, gefolgt von 0,2 g/kg während des restlichen Studienzeitraums. Die Dosierungen mussten angepasst werden, um einen IgG-Talspiegel von mindestens 4 g/l beizubehalten.
·Anzahl der Fehltage in der Schule: 11,2 Tage/Patient/Jahr
·Anzahl der Tage mit Fieber: 4,1 Tage/Patient/Jahr
·Anzahl der Tage mit Antibiotika: 19,3 Tage/Patient/Jahr
·Anzahl der Tage mit Infektionen: 29,1 Tage/Patient/Jahr
Der Schweregrad der Infektionen wurde als leicht eingestuft. Es wurden keine schwerwiegenden Infektionen, die zu einer Hospitalisierung führten, beobachtet.
In der zweiten klinischen Studie erhielten 46 PID Patienten zwischen 6 und 74 Jahren alle 3-4 Wochen für zirka ein Jahr jeweils 300-600 mg/kg Octagam 5%. Die durchschnittlichen IgG-Talspiegel lagen über die gesamte Behandlungsdauer hinweg zwischen 814,5 mg/dL und 875,9 mg/dL. Die Rate der akuten, schwerwiegenden Infektionen betrug 0,115 pro Patient pro Jahr (das 98%-ige Konfidenzintervall betrug 0,033-0,279).
Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Octagam 10% wurde in einer prospektiven, offenen, multizentrischen Phase III-Studie bei Patienten mit idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP) untersucht. Octagam 10% wurde an 2 aufeinander folgenden Tagen mit einer Dosis von 1 g/kg KG/Tag infundiert, und die Patienten wurden über einen Zeitraum von 21 Tagen beobachtet. An Tag 63 nach der Infusion fand ein Nachbeobachtungstermin statt. Die hämatologischen Parameter wurden an Tag 2 bis 7, 14 und 21 bestimmt.
Insgesamt wurden 116 Patienten in die Analyse eingeschlossen. Davon hatten 66 Patienten eine chronische und 49 eine neu diagnostizierte ITP. Ein Patient wurde mit falscher Diagnose (keine ITP) in die Studie aufgenommen und daher von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen.
Die Ansprechrate in der Gesamtauswertungsgruppe (Full Analysis Set) betrug insgesamt 80% (95% Konfidenzintervall: 73% bis 87%). In den beiden Kohorten waren die klinischen Ansprechraten vergleichbar: 82% in der Gruppe mit chronischer ITP und 78% bei den neu diagnostizierten Patienten. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, wurde der angestrebte Thrombozyten-Zielwert im Mittel (Median) nach 2 Tagen erreicht (Bereich 1 bis 6 Tage).
Die maximale Infusionsrate betrug allgemein 0,12 ml/kg/min. In der Gruppe der Patienten, bei denen eine maximale Infusionsrate von 0,12 ml/kg/min zulässig war (n=90), wurde im Median eine maximale Infusionsrate von 0,12 ml/kg/min (Mittelwert 0,10 ml/kg/min) erreicht.
Dermatomyositis (DM):
In einer prospektiven, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studie wurden insgesamt 95 erwachsene Patienten (Durchschnittsalter 53 Jahre, Bereich 22–79 Jahre; 75 % weiblich) mit Dermatomyositis eingeschlossen.
Octagam 10% wurde bei Patienten mit Dermatomyositis, die an malignen Tumoren erkrankt waren (bezüglich Mammakarzinomen bis 10 Jahre zuvor), nicht untersucht. Zu den weiteren Ausschlusskriterien bei Dermatomyositis Patienten zählten u.a. überlappende Kollagenosen, Hyperviskosität, Hyperkoagulabilität, PAVK, tiefe Beinvenenthrombosen, Lungenembolien, Myokardinfarkte, ischämische Insulte, Herzinsuffizienz Grad 3 und 4, schwere Lebererkrankungen, nephrotisches Syndrom.
Im ersten Zeitraum (16 Wochen) erhielten die Patienten entweder Octagam 10% alle 4 Wochen über 4 Infusionszyklen in einer Dosis von 2 g/kg KG oder ein Placebo.
Die Patienten konnten ihre frühere Medikation gegen DM beibehalten (Höchstdosis, z.B. für Kortikosteroide: 20 mg Prednison-Äquivalent pro Tag), sofern sie diese vor der Studienaufnahme in einer gleichbleibenden Dosierung erhalten hatten. Im ersten Zeitraum musste die Begleitmedikation gegen DM gleichbleiben, und etwa 93 % der Patienten erhielten Kortikosteroide (etwa 50 % davon erhielten Kortikosteroide in einer Dosierung von ≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalent).
Betrachtet man die Gesamtgruppe (Full Analysis Set, FAS), war der Anteil an Respondern (Verbesserung von ≥20 Punkten auf der TIS-Skala) nach Woche 16 in der Gruppe, die Octagam 10 % erhielt, signifikant höher als in der Placebogruppe (78,72 % versus 43,75 %; Unterschied: 34,97 % [95%-KI: 16,70; 53,24; p = 0,0008]; siehe Tabelle 1).
Tabelle 1. Total Improvement Score – Anteil der Responder in Woche 16

a Cochran-Mantel-Haenszel-Test
«Mindestens moderate Verbesserung» definiert als ≥ 40 Punkte auf der TIS-Skala und «Mindestens starke Verbesserung» definiert als ≥ 60 Punkte auf der TIS-Skala, basierend auf sechs Kernmessgrössen: manuelle Muskeltests (MMT 8), ärztlich bewertete allgemeine Krankheitsaktivität (Global Disease Activity, GDA), extramuskuläre Krankheitsaktivität, vom Patienten bewertete GDA, Fragebogen zur Gesundheitsbeurteilung (Health Assessment Questionnaire, HAQ), Muskelenzyme.
KI = Konfidenzintervall; n = Anzahl der Patienten; TIS = Total Improvement Score.
Im 24wöchigen offenen Verlängerungszeitraum (Open Label Extension, OLE) erhielten 91 Patienten weitere 6 Infusionszyklen der Behandlung mit Octagam 10 % alle 4 Wochen. In diesem Zeitraum war eine Reduktion der immunsuppressiven Begleittherapie erlaubt, und bei 15 % der Patienten konnte die Kortikosteroiddosis ausgeschlichen werden. Bei 8 Patienten wurde die Dosis Octagam 10% auf 1 g/kg KG gesenkt, ohne dass es zu einer Verschlechterung der Dermatomyositis kam.
Für alle Wirksamkeitsendpunkte blieb das im ersten Zeitraum in der Gruppe mit Octagam 10 % beobachtete Ansprechen bis Woche 40 erhalten. Nach einem Wechsel auf Octagam 10 % im Verlängerungszeitraum erreichten Patienten in der Placebogruppe ein ähnliches Ansprechen.