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Fachinformation zu Brimonidin-Mepha Augentropfen:Mepha Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Brimonidintartrat.
Hilfsstoffe
Benzalkoniumchlorid (0.05 mg), Poly(vinylalkohol), Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, gereinigtes Wasser.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduktion von erhöhtem intraokulärem Druck bei Patienten mit Weitwinkelglaukom oder okulärer Hypertension:
·als Monotherapie bei Patienten, bei denen eine topische Betablockertherapie kontraindiziert ist,
·als Zusatztherapie zu anderen intraokulär hypotensiv wirkenden Arzneimitteln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Tropfen Brimonidin-Mepha in das betroffene Auge 2x täglich mit einem zeitlichen Abstand von ca. 12 Stunden. Bei der Verabreichung an ältere Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Um eine mögliche systemische Absorption zu reduzieren, soll der Tränenkanal beim inneren Augenwinkel während 1 Minute zugedrückt werden (punktuelle Okklusion). Dies soll sofort nach der Instillation eines jeden Tropfens durchgeführt werden.
Bei Verwendung von mehr als einem ophthalmologischen Arzneimittel sollten die verschiedenen Arzneimittel in Abständen von 5–15 Minuten eingeträufelt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahren) wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
Brimonidin wird für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen und ist bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren) kontraindiziert (siehe auch unter «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»). Es ist bekannt, dass bei Neugeborenen schwere unerwünschte Wirkungen auftreten können. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brimonidin bei Kindern wurden nicht untersucht.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·Neugeborene und Kleinkinder (unter 2 Jahren).
·Patienten unter einer Therapie mit Monoaminoxydasehemmern (MAO) und/oder Antidepressiva, welche die noradrenerge Neurotransmission beeinflussen (z.B. trizyklische Antidepressiva und Mianserin).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kinder älter als 2 Jahre, insbesondere Kinder im Alter von 2–7 Jahren und/oder mit einem Körpergewicht von 20 kg oder leichter, müssen aufgrund hoher Inzidenz und Schweregrad von Schläfrigkeit mit Vorsicht behandelt und engmaschig überwacht werden (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).
Der Augeninnendruck des Patienten soll regelmässig gemessen werden.
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit schweren oder instabilen und schlecht kontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen (siehe «Interaktionen») und okulären Perfusionsstörungen.
Nach der Verabreichung von Brimonidin wurden bei einigen Patienten klinisch unbedeutende Blutdruckabfälle beobachtet. Bei der gleichzeitigen Einnahme von Antihypertonika und/oder Herzglykosiden mit Brimonidin ist Vorsicht geboten.
Vorsicht ist geboten bei Erstverabreichung (oder Dosierungsänderung) eines gleichzeitig verabreichten systemischen Arzneimittels (unabhängig von der galenischen Form), das Wechselwirkungen mit α-adrenergen Agonisten verursachen oder diese in ihrer Wirkung beeinflussen kann, d.h. Agonisten oder Antagonisten am adrenergenen Rezeptor (z.B. Isoprenalin, Prazosin).
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die den Metabolismus und die Aufnahme zirkulierender Amine beeinflussen können (z.B. Chlorpromazin; Methylphenidat; Reserpin).
Verzögerte okuläre Überempfindlichkeitsreaktionen wurden mit Brimonidin 0,2% berichtet. Einige davon waren mit einer Erhöhung des intraokulären Drucks verbunden.
Bei Patienten, bei denen allergische Reaktionen auftreten, ist die Therapie mit Brimonidin-Mepha abzubrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Brimonidin-Mepha sollte nur mit Vorsicht verabreicht werden bei Patienten mit Depressionen, Zerebral- oder Koronarinsuffizienz, Raynaud-Syndrom, orthostatischer Hypotonie oder Thrombangiitis obliterans.
Es liegen keine Untersuchungsergebnisse über die Wirkung von Brimonidin bei Patienten mit hepatischen oder renalen Beeinträchtigungen vor. Bei der Behandlung solcher Patienten ist Vorsicht geboten.
Über die Wirkung von Brimonidin bei speziellen Glaukomformen (z.B. Normaldruckglaukom) liegen keine Erfahrungen vor.
Hinweise für Kontaktlinsenträger
Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Sie müssen die Kontaktlinsen vor der Anwendung dieses Arzneimittels entfernen und dürfen sie erst nach 15 Minuten wieder einsetzen.
Es ist bekannt, dass Benzalkoniumchlorid eine Keratitis punctata und/oder toxische ulzerierende Keratitis auslösen kann. Daher ist bei häufiger oder langfristiger Anwendung von Brimonidin-Mepha eine Überwachung von Patienten mit Keratokonjunktivitis sicca-Syndrom oder vorgeschädigter Hornhaut angezeigt.
Benzalkoniumchlorid kann auch Reizungen am Auge hervorrufen, insbesondere, wenn Sie trockene Augen oder Erkrankungen der Hornhaut (durchsichtige Schicht an der Vorderseite des Auges) haben. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn nach der Anwendung dieses Arzneimittels ein ungewöhnliches Gefühl, Brennen oder Schmerz im Auge auftritt.

Interaktionen

Obwohl mit Brimonidin-Mepha keine speziellen Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden, sollte die Möglichkeit eines additiven oder potenzierenden Effekts in Verbindung mit Arzneimitteln mit ZNS-dämpfender Wirkung (Alkohol, Barbiturate, Opiate, Sedativa oder Anästhetika) in Erwägung gezogen werden.
Es liegen keine Daten über den Anteil frei zirkulierender Katecholamine nach der Verabreichung von Brimonidin-Mepha vor. Weitere Hinweise siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tieruntersuchungen war Brimonidin-Tartrat nicht teratogen. Brimonidin-Tartrat führte bei Kaninchen zu erhöhtem Präimplantationsverlust und zu reduziertem postnatalem Wuchs bei Plasmaspiegeln, die höher als solche waren, die während der Behandlung bei Patienten erreicht werden. Brimonidin-Mepha sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Brimonidin in die Muttermilch übertritt. Bei Ratten wurde ein Übergang des Wirkstoffs in die Milch nachgewiesen. Brimonidin soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Brimonidin kann Müdigkeit und/oder Somnolenz verursachen, was die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kann. Brimonidin kann verschwommenes Sehen und/oder veränderte Sehstärke verursachen, was die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen speziell in der Nacht oder bei reduziertem Tageslicht beeinträchtigen kann. Der Patient soll warten, bis diese Symptome abgeklungen sind, bevor er am Strassenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind Mundtrockenheit, okuläre Hyperämie und Augenbrennen/-stechen (bei 22–26% der Patienten). Diese unerwünschten Wirkungen traten üblicherweise vorübergehend auf und führten aufgrund ihres Schweregrades nicht häufig zum Abbruch der Behandlung.
Symptome, die in ihrer Gesamtheit als allergische Reaktion der Augen eingestuft wurden, traten in klinischen Studien bei 12,7% der Patienten auf (wobei 11,5% der Patienten deswegen aus den Studien ausgeschlossen wurden). Bei der Mehrzahl der Patienten traten diese Beschwerden nach drei bis neun Monaten auf.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10000), sehr selten (<1/10000).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Systemische allergische Reaktionen.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression.
Sehr selten: Schlaflosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%) Somnolenz (15%).
Häufig: Schwindelgefühl, Veränderung des Geschmackempfindens.
Sehr selten: Synkope.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Augenirritationen (Hyperämie [25%], Augenbrennen/-stechen [23%], Pruritus [10%], Fremdkörpergefühl [16%], Bindehautfollikel [10%]), verschwommenes Sehen (17%), allergische Blepharitis, allergische Blepharokonjunktivitis, allergische Konjunktivitis, okuläre allergische Reaktionen und follikuläre Konjunktivitis (insgesamt 12,7%).
Häufig: Lokale Reizungen (Augenlid-Hyperämie, Augenlidödem, Augenschmerzen, tränende Augen, konjunktivales Ödem, konjunktivale Absonderungen, Blepharitis), Photophobie, Hornhauterosion, Hornhautverfärbung, trockenes Auge, Ausbleichen der Bindehaut, Sehstörung, Konjunktivitis.
Sehr selten: Iritis, Miosis.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen/Arrhythmien (einschliesslich Bradykardie und Tachykardie).
Gefässerkrankungen
Sehr selten: Hypertonie, Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Symptome der oberen Atemwege.
Gelegentlich: Nasentrockenheit.
Selten: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Mundtrockenheit (26%).
Häufig: gastrointestinale Symptome.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (15%).
Häufig: Asthenie.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in der klinischen Praxis nach Markteinführung von Brimonidin identifiziert. Da diese freiwillig von einer Population unbekannter Grösse berichtet wurden, ist die Häufigkeit nicht abschätzbar.
Augenerkrankungen
Iridozyklitis (Uveitis anterior), Augenlid-Pruritus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Hautreaktion einschliesslich Erythema, Gesichtsödem, Pruritus, Ausschlag und Vasodilatation.
Bei Neugeborenen und Kleinkindern (unter 2 Jahren), die Brimonidin als Teil der medikamentösen Behandlung eines kongenitalen Glaukoms erhielten, traten Symptome einer Brimonidin-Überdosierung wie Bewusstlosigkeit, Lethargie, Schläfrigkeit, arterielle Hypotonie, hypotoner Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Cyanose, Blässe, Atemwegsdepression und Apnoe auf (siehe «Kontraindikationen»).
In einer dreimonatigen Phase III Studie mit Kindern im Alter von 2–7 Jahren mit Glaukom, das ungenügend mit Beta-Blockern kontrollierbar war, wurde bei einer Zusatzbehandlung mit Brimonidin ein hohes Auftreten von Somnolenz (55%) berichtet. Bei 8% der Kinder war diese schwerwiegend und führte bei 13% zum Abbruch der Behandlung. Das Auftreten von Somnolenz verringerte sich mit zunehmendem Alter und war bei den 7-Jährigen am geringsten (25%). Der Einfluss des Körpergewichtes war aber grösser. Somnolenz trat bei Kindern mit 20 kg oder leichter häufiger auf (63%) im Vergleich zu Kindern, die schwerer als 20 kg waren (25%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Überdosierung am Auge (Erwachsene)
In den eingegangenen Berichten entsprachen die gemeldeten Ereignisse generell den bereits unter «Unerwünschten Wirkungen» aufgelisteten unerwünschten Wirkungen.
Systemische Überdosierung nach unbeabsichtigter oraler Einnahme (Erwachsene)
Es liegen nur begrenzte Informationen über die versehentliche Einnahme von Brimonidin bei Erwachsenen vor. Die einzige bisher berichtete unerwünschte Wirkung war arterielle Hypotonie. Es wurde berichtet, dass der hypotensiven Episode eine Rebound Hypertonie folgte. Die Behandlung oraler Überdosierung beinhaltet unterstützende und symptomatische Therapie. Die Luftröhre des Patienten soll freigehalten werden.
Berichten zufolge verursachen orale Überdosierungen mit anderen α2-Agonisten Symptome wie arterielle Hypotonie, Asthenie, Erbrechen, Lethargie, Sedierung, Bradykardie, Arrhythmien, Miosis, Apnoe, hypotoner Muskeltonus, Hypothermie, Atemwegsdepression und Krämpfe.
Kinder
Berichte über schwere unerwünschte Wirkungen nach versehentlicher Einnahme von Brimonidin bei Kindern wurden publiziert oder dem jeweiligen Zulassungsinhaber gemeldet. Die Betroffenen zeigten Symptome von ZNS Depression, typisch temporäres Koma oder geringer Bewusstseinsgrad, Lethargie, Schläfrigkeit, hypotoner Muskeltonus, Bradykardie, Hypothermie, Blässe, Atmungsdepression und Apnoe und wurden auf die Intensivstation eingewiesen und allenfalls intubiert. Alle Kinder erholten sich wieder vollständig, in der Regel innerhalb von 6–24 Stunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
S01EA05
Wirkungsmechanismus
Brimonidin ist ein adrenerger α2-Rezeptoren-Agonist, der eine 1000-fach höhere Selektivität gegenüber dem α2-Adrenorezeptor als gegenüber dem α1-Adrenorezeptor besitzt.
Pharmakodynamik
Die topische Verabreichung von Brimonidintartrat verringert den intraokulären Druck (IOP) beim Menschen mit minimalen Auswirkungen auf die kardiovaskulären Parameter oder auf die Lungenfunktion.
Die Wirkung von Brimonidin setzt schnell ein, wobei die Spitzen der okulären hypotensiven Wirkung zwei Stunden nach Applikation erreicht werden.
Fluorofotometrische Studien an Tieren und Menschen geben Grund zur Annahme, dass Brimonidintartrat einen zweifachen Wirkmechanismus besitzt. Man nimmt an, dass Brimonidin den IOP durch eine Reduktion der Kammerwasserproduktion und durch einen gesteigerten uveoskleralen Abfluss senkt.
Daten zur Begleittherapie von Brimonidin mit Betablockern, Latanoprost, Travoprost, Dorzolamid, Pilocarpin und Clonidin zeigen einen durchwegs klinisch bedeutsamen additiven Effekt von Brimonidin mit diesen okulär hypotensiv wirkenden Arzneimitteln.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach okulärer Applikation einer 0,2%-igen Lösung zweimal täglich über 10 Tage betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) 0,06 ng/ml und wurde nach ca. 1–4 Stunden (tmax) erreicht. Nach mehrfacher Applikation (2-mal täglich über 10 Tage) stellte man eine leichte Akkumulation im Blut fest. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 12 Stunden im Steady-State (AUC0–12 h) lag bei 0,31 ng × h/ml, im Vergleich zu 0,23 ng × h/ml nach der ersten Dosis.
Sowohl der Plasmawert Cmax als auch der AUC-Wert von Brimonidin erhöhen sich linear zur okulären Dosierung.
Distribution
Die Plasma-Protein-Bindung von Brimonidin nach topischer Applikation beim Menschen beträgt ca. 29%.
Brimonidin bindet reversibel an das Melanin in den Augengeweben. Nach einer zweiwöchigen okulären Applikation waren die Brimonidinkonzentrationen in der Iris, im Ziliarkörper sowie in der Chorioideal Retina 3–17-mal höher als nach einer Einzelanwendung. Die Bedeutung dieser Bindung an das Melanin ist noch unklar. In den Einjahresstudien wurden bis jetzt keine bedeutsamen toxischen Effekte beobachtet.
Metabolismus
Brimonidin wird hauptsächlich hepatisch metabolisiert. In-vitro-Studien zeigten, dass Brimonidin hauptsächlich durch die Aldehydoxydase und das Cytochrom-P450-System metabolisiert wird.
Elimination
Nach oraler Einnahme werden Brimonidin und seine Metabolite schnell über den Harn ausgeschieden. Ein kleiner Anteil des Arzneimittels wird unmetabolisiert im Urin ausgeschieden. Ca. 87% einer oral verabreichten radioaktiven Dosis wird beim Menschen innerhalb von 120 Stunden abgebaut, wobei 74% im Urin ausgeschieden werden.
Die mittlere Halbwertszeit im Kreislauf betrug nach topischer Dosierung ungefähr 3 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter
Die Werte Cmax, AUC und die mittlere Halbwertszeit von Brimonidin sind bei älteren Patienten (Personen im Alter von 65 Jahren oder darüber) im Vergleich zu jungen Erwachsenen ähnlich und zeigen, dass die Absorption und die Ausscheidung nicht vom Alter abhängig sind.
Leber- und Niereninsuffizienz
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Die verfügbaren Ergebnisse zur Mutagenität und Kanzerogenität lassen darauf schliessen, dass Brimonidin weder mutagene noch kanzerogene Effekte unter klinischer Anwendung hervorruft.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Anbruch nicht länger als 4 Wochen verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und bei Raumtemperatur (15–25°C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Um eine mikrobielle Kontamination der Augentropfen zu vermeiden, die Tropferspitze weder mit den Händen noch mit dem Auge berühren.

Zulassungsnummer

60372 (Swissmedic).

Packungen

Brimonidin-Mepha 0.2% Augentropfen: Packungen zu 1x5 ml und 3x5 ml (B)

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2015
Interne Versionsnummer: 4.0

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