Präklinische Daten

Präklinische Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität und Toxizität nach Mehrfachdosierung sowie zur Genotoxizität, Mutagenität und Karzinogenität von Diclofenac ergaben bei den vorgesehenen therapeutischen Dosierungen keine Hinweise auf eine besondere Gefahr für Menschen.
Die erhöhte Inzidenz von Lymphomen (Thymus) bei Mäusen, und die erhöhte Inzidenz von subkutanen Fibromen, Fibroadenomen (Milchdrüse) oder C-Zell-Adenomen (Schilddrüse) bei Ratten waren alle innerhalb des historischen Kontrollbereiches des Labors für den verwendeten Tierstamm und wurden als zufällig eingestuft.
In allen an der Ratte durchgeführten Toxizitätsstudien wurden eine Hypertrophie mesenterialer Lymphknoten oder Lymphadenitits mit reaktiver Hyperplasie beobachtet. Diese Veränderungen wurden von einer Neutrophilie begleitet, welche ebenfalls in Affenstudien beobachtet werden konnte. Es wird vermutet, dass es sich dabei um Reaktionen handelt, die sekundär zu den im Magen-Darm-Trakt beobachteten Ulzera auftreten. In einer 2-Jahresstudie wurde bei mit Diclofenac behandelten Ratten eine dosisabhängige Zunahme von thrombotischen Gefässverschlüssen am Herzen beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Aus zusätzlichen Studien gibt es Hinweise darauf, dass Diclofenac bei wiederholter oraler Gabe an Ratten (>1 mg/kg Körpergewicht) die Fertilität beeinflussende Effekte hervorruft (erniedrigter Testosteronspiegel sowie Reduktion im Gewicht der Nebenhoden und Hoden verbunden mit histopathologischen Veränderungen). Ähnliche Effekte wurden auch in der F1-Generation nach Dosen ≥1.25 mg/kg in einer 2-Generationenstudie beobachtet. Beim Hund führte die tägliche subkutane Gabe von 2 mg/kg Diclofenac-Natrium zu einer Erhöhung der Spermatidenzahl. Weitere Studien beschreiben einen verminderten Prozentsatz sich paarender Rattenweibchen nach wiederholter Gabe von ≥0.5 mg/kg Diclofenac. Ein Einfluss auf sowohl männliche als auch weibliche Fertilität kann daher nicht ausgeschlossen werden.
Diclofenac überwindet die Plazentaschranke bei Nagetieren. Die Gabe von NSAR (einschliesslich Diclofenac) hemmte die Ovulation bei Kaninchen und die Implantation und Plazentation bei Ratten, und führte bei trächtigen Ratten zum frühzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus. Bei Ratten waren für das Muttertier toxische Dosen von Diclofenac verbunden mit Dystokie, verlängerter Trächtigkeit, vermindertem fötalem Überleben und intrauteriner Wachstumsverzögerung. Die geringen Effekte von Diclofenac auf Reproduktionsparameter und Geburt als auch auf den Verschluss des Ductus arteriosus in utero sind pharmakologische Auswirkungen dieser Klasse von Prostaglandinsynthesehemmern (s. «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
In einer Studie mit Mäusen wurde Teratogenität (Gaumenspalte) bei der maternal toxischen Dosis 4 mg/kg beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen führte Behandlung mit bis zu maternal toxischen Dosen nicht zu teratogenen Effekten. Retardierte Ossifikation und reduziertes fetales Gewicht bei einer Studie mit Kaninchen waren die einzigen Veränderungen, die bei diesen Untersuchungen beobachtet wurden.
Bei für das Muttertier toxischen Dosen wurde die perinatale und postnatale Entwicklung der Nachkommen beeinträchtigt (Fertilität, siehe oben, sowie Geburtsgewicht und retardiertes postnatales Wachstum).
Lidocain
Mutagenitätsuntersuchungen mit Lidocain verliefen negativ. Dagegen gibt es Hinweise, dass ein bei der Ratte, möglicherweise auch beim Menschen aus Lidocain entstehendes Stoffwechselprodukt, 2,6-Xylidin, mutagene Wirkungen haben könnte. Diese Hinweise ergeben sich aus in-vitro-Tests, in denen dieser Metabolit in sehr hohen, fast toxischen Konzentrationen eingesetzt wurde. Darüber hinaus zeigte 2,6-Xylidin in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit transplazentarer Exposition und nachgeburtlicher Behandlung der Tiere über 2 Jahre ein tumorigenes Potential. In diesem hochempfindlichen Testsystem wurden bei sehr hohen Dosierungen bösartige und gutartige Tumoren vor allem in der Nasenhöhle beobachtet. Da eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen nicht hinreichend sicher auszuschliessen ist, sollte Lidocain nicht über längere Zeit in hohen Dosen verabreicht werden.
Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften. Allein eine Reduzierung des Fetalgewichtes wurde beobachtet. Bei Nachkommen von Ratten, die während der Trächtigkeit eine Dosis Lidocain erhielten, die fast der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht, wurde von Verhaltensänderungen berichtet.