AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tacrolimus.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln: 0,5 mg, 1 mg und 5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der Abstossung allogener Lebertransplantate.
Behandlung von Abstossungsreaktionen nach Lebertransplantation.
Prophylaxe der Abstossung allogener Nierentransplantate.
Behandlung von Transplantatabstossungen, die gegen andere herkömmliche immunsuppressive Therapien resistent sind.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Tacrolimus Actavis
Die nachstehend empfohlenen Dosierungen für die orale Verabreichung von Tacrolimus Actavis müssen anhand der Blutspiegel auf die individuellen Bedürfnisse jedes Patienten eingestellt werden.
Die Analyse der klinischen Studien zeigt, dass die Patienten mehrheitlich mit Erfolg behandelt werden, wenn die Blutwerte von Tacrolimus 20 ng/ml nicht übersteigen. Bei der Interpretation der Blutspiegel ist dem klinischen Zustand des Patienten Rechnung zu tragen (vgl. auch «Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel»).
In der Regel soll mit der Verabreichung von Tacrolimus Actavis per os begonnen werden; nötigenfalls kann der Inhalt der Kapseln mit Wasser vermischt und über eine Nasenmagensonde verabreicht werden. Es kann keine Beschränkung der Behandlungsdauer angegeben werden.
Tacrolimus Actavis wird häufig mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Die Tacrolimus Actavis-Dosis hängt von der gewählten immunsuppressiven Behandlung ab.
Anwendungsempfehlungen
Es empfiehlt sich, die Dosis in 2 täglichen Gaben (morgens und abends) zu verabreichen. Die Kapseln sind mit etwas Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser, zu schlucken.
Aus pharmakokinetischen Gründen sind die Kapseln auf leeren Magen, jeweils 1 Stunde vor einer Mahlzeit oder 2–3 Stunden danach, zu schlucken, um eine maximale Resorption zu ermöglichen (vgl. «Pharmakokinetik»).
Lebertransplantation
Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen
Die Verabreichung von Tacrolimus Actavis per os sollte mit einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, beginnen. Es empfiehlt sich, mit der Behandlung 12 Stunden nach Operationsende zu beginnen.
Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie
Die Behandlung sollte mit einer oralen Gabe von 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends) eingeleitet werden.
Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
Während der Erhaltungstherapie werden die Tacrolimus Actavis-Dosen im Allgemeinen gesenkt.
Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit individuell einzustellen.
In gewissen Fällen kann die immunsuppressive Begleittherapie aufgehoben und eine Monotherapie mit Tacrolimus Actavis weitergeführt werden. Der Zustand des Patienten kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und eine erneute Dosiseinstellung erforderlich machen.
In der Regel werden in der Pädiatrie aufgrund eines akti­veren Metabolismus 1,5 bis 2mal höhere Dosen als für Erwachsene benötigt, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.
Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
Abstossungsreaktionen sind durch Erhöhung der Tacrolimus Actavis-Dosen, mit einer Kortikosteroid-Begleitmedikation und einer kurzen Verabreichung von mono/polyklonalen Antikörpern behandelt worden. Beim Auftreten toxischer Symptome (ausgeprägte Nebenwirkungen, vgl. dazu «Unerwünschte Wirkungen») kann eine Senkung der Tacrolimus Actavis-Dosis erforderlich werden.
Für die Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Patienten, die auf Ciclosporin nicht ansprechen, und für die Umstellung auf eine Behandlung mit Tacrolimus Actavis sei auf den Abschnitt «Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Tacrolimus Actavis» verwiesen.
Nierentransplantation
Primäre Immunsuppression beim Erwachsenen – mit und ohne Initialbehandlung mit Antikörpern
Bei Patienten ohne Initialbehandlung mit Antikörpern sollte die Therapie mit Tacrolimus Actavis per os in den ersten 24 Stunden nach dem operativen Eingriff mit 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (morgens und abends) eingeleitet werden.
Bei Patienten mit einer Antikörper-Initialbehandlung empfiehlt sich eine Dosis von 0,20 mg/kg/Tag per os, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen (morgens und abends).
Primäre Immunsuppression in der Pädiatrie
Eine präoperative Behandlung per os kann in einer Dosis von 0,15 mg/kg verabreicht werden. Postoperativ empfiehlt sich eine intravenöse Dauertropfinfusion von 0,075–0,100 mg/kg/24 h, bis zu einer Behandlung per os übergegangen werden kann. Die orale Dosis beträgt 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Die erste orale Dosis muss spätestens 12 Stunden nach Infusionsende verabreicht werden.
Eine intravenöse Form ist von Tacrolimus Actavis nicht erhältlich, es muss auf ein anderes Präparat ausgewichen werden.
Erhaltungstherapie – erwachsene und pädiatrische Patienten
Um das Transplantat am Leben zu erhalten, ist eine ständige Immunsuppression mit Tacrolimus per os nötig. Die Erhaltungsdosis ist bei jedem einzelnen Patienten individuell einzustellen. Sie kann in der Regel während der Erhaltungstherapie unter Berücksichtigung des Abstossungsrisikos und der Verträglichkeit gesenkt werden.
Im Allgemeinen benötigen Kinder 1,5 bis 2mal höhere Dosen als Erwachsene, um ähnliche Plasmaspiegel zu erreichen.
Behandlung von Abstossungsreaktionen – erwachsene und pädiatrische Patienten
Bei Patienten mit Abstossungsreaktionen, die auf die herkömmlichen immunsuppressiven Therapien nicht ansprechen (Ciclosporin: vgl. nachstehender Abschnitt) und eine Behandlung mit Tacrolimus benötigen, beginnt die Verabreichung von Tacrolimus Actavis mit der Initialdosis, wie sie zur Prophylaxe von Primärabstossungen von Nierentransplantaten empfohlen wird.
Wenn bei Kindern auf Tacrolimus Actavis umgestellt wird, beträgt die orale Dosis 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
Umstellung der Ciclosporin-Behandlung auf Tacrolimus Actavis
Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus Actavis kann die Halbwertszeit von Ciclosporin erhöhen und die toxischen Wirkungen verschlimmern. Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus Actavis ist deshalb besondere Vorsicht angezeigt.
Tacrolimus Actavis darf erst nach einer Kontrolle der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustandes des Patienten verabreicht werden. Mit der Tacrolimus Actavis-Therapie muss innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin begonnen werden. Die Behandlung sollte mit der oralen Initialdosis eingeleitet werden, wie sie für die primäre Immunsuppression bei Leber- oder Nierentransplantation (sowohl bei Erwachsenen wie bei Kindern) empfohlen wird.
Die Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel sollte während der Umstellung fortgesetzt werden, denn die Clearance von Ciclosporin kann sich verändern.
Dosiseinstellung bei besonderen Patientengruppen
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz empfiehlt sich eine Senkung der Dosen, um die Blutspiegel in den empfohlenen Grenzen zu halten.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch die Niereninsuffizienz nicht verändert, ist eine Senkung der Tacrolimus Actavis-Dosen bei niereninsuffizienten Patienten nicht erforderlich. Vorsichtshalber sollten indessen die Nierenfunktion, einschliesslich wiederholter Messungen der Serum-Kreatinin-Werte, sowie seine Clearance und die ausgeschiedene Urinmenge sorgfältig kontrolliert werden.
Alterspatienten
Es gibt keine Hinweise, welche die Notwendigkeit einer Dosisänderung bei Alterspatienten nahe legen.
Empfehlungen bezüglich der Blutspiegel
Es stehen mehrere immunologische Tests zur Bestimmung der Blutspiegel von Tacrolimus zur Verfügung, u.a. ein semiautomatisierter Mikropartikel-Enzym-immunoassay (MEIA). Die Vergleiche der Konzentrationen der individuellen Werte anhand der Daten aus der Fachliteratur sollten mit Vorsicht und in Kenntnis der verwendeten Methoden beurteilt werden. In der gängigen klinischen Praxis werden die Blutspiegel unter Verwendung von Methoden bestimmt, die auf immunologischen Tests beruhen.
Die minimalen Tacrolimus-Blutspiegel sollten in der ersten postoperativen Phase regelmässig kontrolliert werden. Wenn Tacrolimus per os verabreicht wird, sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr 12 Stunden nach der verabreichten Dosis und unmittelbar vor der folgenden Dosis bestimmt werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen hängt von den klinischen Bedürfnissen ab. Angesichts der schwachen Clearance von Tacrolimus Actavis kann es bei einer Dosiseinstellung mehrere Tage dauern, bis sich die Veränderung der Blutspiegel bemerkbar macht.
In der ersten Zeit nach der Transplantation sollten die minimalen Blutspiegel ungefähr zweimal wöchentlich, danach während der Erhaltungstherapie in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Sie müssen auch nach einer Anpassung der Dosis, einer Änderung der immunsuppressiven Medikation oder bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche die Tacrolimus-Blutspiegel verändern können (vgl. «Interaktionen»), kontrolliert werden.
In der klinischen Praxis liegen die minimalen Blutwerte in der ersten postoperativen Phase bei lebertransplantierten Patienten im Allgemeinen zwischen 5 und 20 ng/ml und bei nierentransplantierten Patienten zwischen 10 und 20 ng/ml. Danach liegen sie zwischen 5 und 15 ng/ml bei beiden Patientengruppen. Die wichtigsten dosisbestim­menden Faktoren sind der klinische Hinweis auf eine Transplantatabstossung und die individuelle Verträglichkeit jedes einzelnen Patienten.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Tacrolimus oder auf andere Makrolide sowie auf die Hilfsstoffe der Kapseln.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine kombinierte Verabreichung mit Ciclosporin ist zu vermeiden (vgl. «Interaktionen»).
Über Myokardiopathien wie Ventrikel- oder Septumhyper­trophien ist selten berichtet worden. Die meisten dieser Fälle waren reversibel und bei Kindern beobachtet worden, deren Tacrolimus-Blutspiegel sehr viel höher waren als die empfohlenen Maximalwerte.
Andere Faktoren, welche das Risiko für diese pathologischen Zustände erhöhen waren z.B.: vorbestehende Herzkrankheiten, die Anwendung von Kortikosteroiden, Hypertonie, Leber- und Niereninsuffizienz, Infektionen und Flüssigkeitsretention, Ödeme. Je nach Ausmass des Risikos sollten die Patienten, insbesondere kleine Kinder und Patienten mit starker Immunsuppression, prä- und postoperativ UKG- oder EKG-Kontrollen unterzogen werden (z.B. nach 3 Monaten, dann zwischen 9 Monaten und einem Jahr). Falls sich ein abnormer Zustand entwickelt, ist eine Senkung der Tacrolimus Actavis-Dosen oder die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen.
Tacrolimus kann zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt gibt es jedoch keine Hinweise, dass Tacrolimus das Auftreten von Torsades de pointes begünstigt. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einem diagnostizierten oder vermuteten kongenitalen Long-QT-Syndrom.
Wie mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln haben einige mit Tacrolimus behandelte Patienten lymphoproliferative Störungen entwickelt, wie sie mit dem Epstein Barr-Virus (EBV) in Verbindung gebracht werden. Bei Patienten, die Tacrolimus nach anderen Immunsuppressiva nehmen, kann dieses Phänomen einer übermässigen Immunsuppression vor Beginn der neuen Therapie zugeschrieben werden. Patienten, die Tacrolimus als Notfallbehandlung erhalten, sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Sehr kleine Kinder, die EBV-seronegativ sind, haben ein grösseres Risiko, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Es ist daher wichtig, vor Beginn der Behandlung bei dieser Patientengruppe die EBV-Serologie zu überprüfen und die Patienten während der Therapie sorgfältig zu überwachen.
Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Tacrolimus haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu gehören BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
Pflanzliche Arzneimittel auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Präparate sollen während des Einnahme von Tacrolimus Actavis aufgrund eines möglichen Interaktionsrisikos vermieden werden, da es zu einem Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel und einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit kommen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die Behandlung mit Tacrolimus Actavis erfordert eine sorgfältige Betreuung des Patienten in einer Klinik mit entsprechend ausgebildetem Personal, die über ein geeignetes Labor und die entsprechenden medizinischen Ressourcen verfügt. Die Verordnung des Arzneimittels und Änderungen in der Therapie sollten nur von Ärzten bzw. Ärztinnen vorgenommen werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie von Transplantationspatienten Erfahrung haben.
Die verabreichten Dosen und die Einstellung der Blutspiegel sollten nur von der Transplantationsklinik beschlossen werden, die für den Patienten zuständig ist. Bei einem Blutspiegel, der langfristig 20 ng/ml übersteigt, besteht die erhöhte Wahrscheinlichkeit, dass unerwünschte Wirkungen auftreten (vgl. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor allem während der ersten Monate nach der Operation muss der Patient regelmässig eingehend untersucht werden.
Eine regelmässige Kontrolle der folgenden Parameter muss routinemässig vorgenommen werden: Blutdruck, EKG, neurologischer und ophthalmologischer Status, Blutzuckerspiegel, Kalium- und andere Elektrolytwerte im Blut, Leber- und Nierenfunktion, Hämatogramm und Gerinnungsstatus, Plasmaproteine. Bei klinisch signifikanter Veränderung dieser Parameter müssen die Tacrolimus-Dosen überprüft werden.
Nierenfunktionsprüfungen sind häufig vorzunehmen, vor allem die Kontrolle der in den ersten Tagen nach der Transplantation ausgeschiedenen Urinmenge. Falls nötig, ist die Dosierung neu einzustellen.
Bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die mit Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) behandelt wurden, wurde beim Umstellen von Ciclosporin auf Tacrolimus ein ca. 30%iger AUC-Anstieg des Mycophenolsäure (MPA)-Plasmaspiegels sowie ein ca. 20%iger AUC-Abfall des MPA-Glucuronid (MPAG)-Plasmaspiegels beobachtet. Die C max von MPA blieb unverändert, während die C max von MPAG um ungefähr 20% zurückging. Beim Umstellen von Ciclosporin-Mycophenolat-Mofetil auf die Kombination Tacrolimus-Mycophenolat-Mofetil sind somit die Mycophenolsäurespiegel zu bestimmen und die Dosierung von Mycophenolat-Mofetil ist nötigenfalls anzupassen.
Impfungen: vgl. «Interaktionen».
UV-Exposition: Aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen müssen sich Patienten, die sich lange an der Sonne aufhalten oder UV-Strahlen aussetzen, mit Sonnenschutzmitteln mit hohem Schutzfaktor schützen.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Interaktionen im Stoffwechselbereich
Tacrolimus wird im Wesentlichen durch das Isoenzym von Zytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) in der Leber metabolisiert. Die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln (oder Pflanzen), die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und demzufolge seine Blutspiegel erhöhen oder senken.
Auf der Basis der in vitro-Studien hemmen die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 den Stoffwechsel von Tacrolimus: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocaïn, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen, Triacetyloleandomycin und Verapamil.
In der klinischen Praxis bedürfen die nachstehend genannten Arzneimittel, die mit einem Sternchen versehen sind, bei fast allen Patienten einer Anpassung der Dosis. Die übrigen genannten Arzneimittel bedürfen nur in gewissen Einzelfällen einer Anpassung der Dosen.
Die folgenden Inhibitoren von CYP3A4 können einen Anstieg des Blutspiegels von Tacrolimus bewirken: Ketoconazol*, Fluconazol*, Itraconazol*, Clotrimazol, Voriconazol*, Erythromycin*, Clarithromycin, Josamycin, HIV-Proteasehemmer, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon, Calciumantagonisten wie Diltiazem, Nifedipin und Nicardipin.
Auch Grapefruitsaft kann die Tacrolimus-Blutspiegel durch Hemmung der Aktivität von CYP3A4 anheben.
Die nachfolgend genannten Induktoren von CYP3A4 können einen Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel bewirken: Rifampicyn*, Phenobarbital, Phenytoin*, Johanniskraut-Präparate, Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid.
Mit Methylprednisolon sind Fälle beschrieben worden, wo die Tacrolimus-Blutspiegel abfielen oder anstiegen.
Die gleichzeitige Verwendung von Tacrolimus mit Substanzen, deren Metabolismus CYP3A4-abhängig ist, kann deren Stoffwechsel beeinträchtigen (Cortison, Testoste­ron), denn Tacrolimus übt eine starke Hemmwirkung auf den CYP3A4-abhängigen Metabolismus aus.
Tacrolimus kann auch die Blutspiegel von Phenytoin* anheben.
Da Tacrolimus den Stoffwechsel der steroidalen Kontrazeptiva verändern kann, sind die empfängnisverhütenden Methoden mit der nötigen Vorsicht zu wählen.
Auf der Proteinbindung basierende Interaktionen
Durch seine starke Proteinbindung kann Tacrolimus in Wechselwirkung treten mit Substanzen, die für ihre Affinität zu Plasmaproteinen bekannt sind, wie die NSAR, die Antikoagulantien und die oralen Antidiabetika.
Pharmakodynamische Interaktionen (synergische Wirkungen)
Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die mit Tacrolimus in Kombination mit Wirkstoffen behandelt werden, die für ihre Nephrotoxizität oder Neurotoxizität bekannt sind, da diese Wirkungen zunehmen können. Das betrifft die Aminoglykoside, Vancomycin, Co-trimoxazol, die NSAR und die Gyrase-Hemmer, Ganciclovir und Aciclovir. Über eine erhöhte Nephrotoxizität wurde bei Verabreichung von Amphotericin B oder Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus berichtet.
Es wurde über eine erhöhte Halbwertszeit von Ciclosporin bei gleichzeitiger Verabreichung dieses Arzneimittels mit Tacrolimus berichtet. Zudem können synergische/additive nephrotoxische Wirkungen auftreten. Von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus ist deshalb abzuraten; bei der Verabreichung von Tacrolimus an Patienten, die zuvor mit Ciclosporin behandelt wurden, ist besondere Vorsicht geboten.
Da Tacrolimus eine Hyperkaliämie hervorrufen oder einen vorbestehenden Zustand verschlimmern kann, ist die Einnahme hoher Dosen Kalium oder kaliumsparender Diuretika (Amilorid, Triamteren, Spironolacton etc.) zu vermeiden.
Weitere mögliche Interaktionen
Während der Behandlung mit Tacrolimus können Impfungen weniger wirksam sein; ausserdem sind abgeschwächte Lebendvakzine zu meiden.
Beim Tier beobachtete Interaktionen
Bei der Ratte verringert Tacrolimus die Clearance und erhöht die Halbwertszeit von Pentobarbital und Phenazon.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierversuche an Kaninchen haben gezeigt, dass Tacrolimus in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, teratogen ist.
Untersuchungsergebnisse beim Tier und bei der Frau zeigen, dass der Wirkstoff die Plazentaschranke passiert.
Da die Unbedenklichkeit der Anwendung von Tacrolimus während der Schwangerschaft nicht erwiesen ist, sollte Tacrolimus bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn dies das Risiko für den Fötus vollständig rechtfertigt.
Studien am Tier und bei der Frau deuten darauf hin, dass Tacrolimus in die Muttermilch übertritt. Da unerwünschte Wirkungen für das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden können, sollten Mütter, die mit Tacrolimus behandelt werden, nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen verursachen. Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden und an diesen Symptomen leiden, sollten nicht Auto fahren oder gefährliche Maschinen bedienen. Diese Wirkungen werden durch Alkohol potenziert.

Unerwünschte Wirkungen

Das Profil der unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Immunsuppressiva ist häufig schwierig zu bestimmen, da häufig noch tiefer liegende Störungen vorliegen und gleichzeitig mehrere andere Medikationen verabreicht werden.
Die meisten der nachstehend genannten unerwünschten Wirkungen sind reversibel und/oder sprechen gut auf eine Dosisreduktion an.
Die unerwünschten Wirkungen werden nachstehend entsprechend einem System von Organklassen und nach der Häufigkeit ihres Vorkommens eingeteilt: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%–<10%), gelegentlich (≥0,1%–<1%), selten (≥0,01%–<0,1%), sehr selten (<0,01%, einschl. isolierter Berichte).
Infektionen und Infestationen
Wie mit anderen potenten Immunsuppressiva weisen Patienten, die Tacrolimus erhalten, ein erhöhtes Infektionsrisiko auf (virale, bakterielle, Pilz- und Protozoeninfektionen).
In den klinischen Studien traten sie bei 25–76% (43% im Mittel) der Patienten auf. Der Verlauf vorbestehender Infektionen kann sich verschlimmern.
Es können sowohl generalisierte (z.B. Sepsis) als auch lokale (z.B. Harnwegs- oder Atemwegsinfekte) Infektionen auftreten.
Benigne und maligne Neoplasmen (einschl. Zysten und Polypen)
Patienten unter Immunsuppressiva weisen ein höheres Risiko auf, maligne Tumoren zu entwickeln.
Häufig: In den klinischen Studien bei Langzeitbehandlungen von über einem Jahr wiesen im Mittel 1,5% der Patienten gut- oder bösartige Neoplasmen einschl. maligner Hauttumoren und lymphoproliferativer Störungen auf, die mit dem EBV in Verbindung gebracht werden.
Störungen des lymphatischen und hämatologischen Systems
Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Gerinnungsstörungen.
Gelegentlich: Panzytopenie, Neutropenie.
Selten: Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, erhöhte Hämatokritwerte, abnorme Hämoglobinwerte.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische und anaphylaktoide Reaktionen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände – Glukoseintoleranz (19%), Diabetes mellitus (12%), Hyperkaliämie (12%).
Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Wasserretention, Hyperurikämie, Appetitlosigkeit, Anorexie, Metabolische Azidosen, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie, Gewichtsverlust.
Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.
Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).
Häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientiertheit, Depressionen, Verstimmtheit, Stimmungsstörungen und -labilität, Albträume, Halluzinationen, psychische Störungen.
Gelegentlich: Psychotische Störungen.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).
Häufig: Epileptische Anfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelanfälle, Schreibschwäche.
Gelegentlich: Koma, Hämorrhagien des zentralnervösen und zerebrovaskulären Systems, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.
Selten: Erhöhter Muskeltonus.
Sehr selten: Myastenie.
Sehstörungen
Häufig: Verschwommenes Sehen, Photophobie.
Gelegentlich: Katarakt.
Selten: Blindheit.
Hör- und Gehörgangstörungen
Häufig: Tinnitus.
Gelegentlich: Hypoakusie.
Selten: Neurosensorische Taubheit.
Sehr selten: Hörstörungen.
Kardiale Störungen
Häufig: Koronare Herzkrankheit einschl. Angina pectoris, Tachykardie.
Gelegentlich: Ventrikuläre Rhythmusstörung, Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopahtien, Ventrikelhypertrophie, supraventrikuläre Rhythmusstörung, Palpitationen, EKG-Veränderungen, Myokardinfarkt, Schock.
Selten: Perikarderguss, erhöhter Herzrhythmus.
Sehr selten: Abnormes Echokardiogramm.
Gefässstörungen
Sehr häufig: Hypertonie (24%).
Häufig: Hämorrhagien, Thrombembolische und ischämische Insulte, periphere Gefässstörungen, Hypotonie.
Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose an den Extremitäten, thrombotische Mikroangiopathie.
Atem-, Thorax- und Mediastinumstörungen
Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, verstopfte Nase und Schleimhautentzündung.
Gelegentlich: Respiratorische Insuffizienz, Lungeninfiltrate, Atelektase, Gefühl der Beklemmung und der Beengung des Brustkorbs, Asthma.
Selten: Akutes Atemnotsyndrom.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Diarrhö (17%), Übelkeit (11%).
Häufig: Entzündliche Zustände im Magendarmtrakt, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, Magendarmblutung, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Magendarm- und Unterleibsschmerzen, Dyspepsien, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Auftreibung, Salzmangelsyndrom.
Gelegentlich: Paralytischer Ileus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte Amylaseblutspiegel, gastroösophagealer Reflux, veränderte Magenentleerung.
Selten: Subileus, pseudozystische Pankreatitis.
Leber- und Gallenstörungen
Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte und abnorme Leberfunktion, Cholestase und Gelbsucht, Leberzellschädigungen und Hepatitis, Cholangitis.
Selten: Hepatikathrombose, Verschlusskrankheit der Lebervenen.
Sehr selten: Leberinsuffizienz, Gallengangstenose.
Kutane und subkutane Störungen
Häufig: Pruritus, Rash, Alopezie, Akne, Schweissausbrüche.
Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.
Selten: toxische Epidermolyse, Hirsutismus, Ulkus.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
Störungen der Muskeln und des Skeletts sowie der Bindehaut
Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.
Nieren- und Harnwegsstörungen
Sehr häufig: Verminderte Nierenfunktion (31%).
Häufig: Oligurie, Niereninsuffizienz, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, akute Niereninsuffizienz, Harnanomalien, Harnröhren- und Blasensymptome.
Gelegentlich: Anurie, hämolytisches urämisches Syndrom.
Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.
Störungen der Reproduktionsorgane und der Mammae
Gelegentlich: Störungen des weiblichen Genitalsystems.
Allgemeine Störungen und Zustände am Verabreichungsort
Häufig: Asthenische Zustände, fiebrige Zustände, Ödeme, Schmerzen und Unwohlsein, erhöhte alkalische Phosphatase-Blutspiegel, verändertes Wahrnehmen der Körpertemperatur.
Gelegentlich: Multifunktionale Insuffizienz, grippale Symptomatik, Hitzeunverträglichkeit, Angstgefühl, abnorme Empfindung, erhöhte Dehydrogenaselaktatblutwerte.
Selten: Durst, eingeschränkte Mobilität.

Überdosierung

Die Erfahrung mit Überdosierungen ist beschränkt, obschon über mehrere Fälle von versehentlicher Überdosierung berichtet wurde mit Symptomen wie Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, erhöhte Blutharnstoff-Stickstoff- und Serumkreatininwerte sowie Alanin- und Aspartataminotransferasewerte.
Es gibt kein spezifisches Antidot von Tacrolimus. Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung einzuleiten.
Tacrolimus ist aufgrund seiner starken Bindung an die Plasmaproteine und Erythrozyten und aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit nicht dialysierbar. Allerdings konnte in gewissen Einzelfällen, die sehr hohe Plasmaspiegel aufwiesen, durch Hämofiltration oder Hämodialyse eine Senkung der toxischen Konzentrationen erreicht werden.
Bei oraler Intoxikation kann eine Magenspülung und die Verabreichung von Absorbentien (z.B. Aktivkohle) nützlich sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA05
Tacrolimus ist ein Makrolid, das von einem Bakterienstamm von Streptomyces tsukubaensis gebildet wird. Es ist ein Immunsuppressivum, dessen Wirkung in vitro und in vivo nachgewiesen ist. Tacrolimus hemmt die Funktionsweise der zytotoxischen Lymphozyten, die hauptsächlich für Transplantatabstossungen verantwortlich sind. Es unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen, der T-Helferzellen (von denen die Proliferation der B-Zellen abhängt) sowie die Bildung von Lymphokinen wie Interleukin-2, -3, γ-Interferon und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Im Molekülbereich scheinen sich die Eigenschaften von Tacrolimus aus seiner Bindung an ein Zytosolprotein (FKBP12) zu ergeben, das auch für die intrazelluläre Kumulation des Arzneimittels verantwortlich ist. Der FKB12-Tacrolimus-Komplex bindet sich spezifisch und kompetitiv an Calcineurin, das er hemmt, was zu einer kalziumabhängigen Hemmung des Transduktionssignals der T-Zellen führt. Auf diese Weise hemmt er die Transkription einer bestimmten Anlage von Lymphokingenen.
Pharmakologische in vivo-Studien haben die Wirksamkeit von Tacrolimus bei Leber- und Nierentransplantationen nachgewiesen.
Aufgrund seiner Eigenschaften ist Tacrolimus indiziert als primäres Immunsuppressivum zur Prophylaxe von Leber- und Nierentransplantatabstossungen bei transplantierten Patienten sowie von Abstossungserscheinungen derselben Transplantate bei Patienten, die zuvor andere Immunsuppressiva erhalten haben.

Pharmakokinetik

Resorption
Im Tiermodell wurde der obere Teil des Gastrointestinal­traktes als wichtigster Resorptionsort von Tacrolimus identifiziert. Beim Mensch ist die enterale Resorption unvollständig und variiert von Individuum zu Individuum erheblich. Bei einigen Patienten wird der maximale Plasmaspiegel in 30 Minuten erreicht, bei anderen erfolgt die Resorption langsam und dauert längere Zeit (bis zu 6 Stunden). In der Regel dauert sie 1–3 Stunden. Die schwache Auflösung von Tacrolimus im Magensaft und die Veränderung der Magenmotilität können eine der Ursachen für diese Beobachtung sein.
Unter Steady-State (der in ungefähr 3 Tagen erreicht ist) sind die resorptionsbezogenen durchschnittlichen Parameter mit einer mittleren Dosis von 0,30 mg/kg/Tag bei Transplantationspatienten die folgenden:

Patienten  Cmax (ng/ml)   Tmax         Bioverfüg-   
                          (Stunden)    barkeit (%)  
Erwachsene                                          
(Leber)    74,1           3,0          21,8 (± 6,3) 
----------------------------------------------------
Kinder                                              
(Leber)    37,0 (± 26,5)  2,1 (± 1,3)  25,0 (± 20,0)
----------------------------------------------------
Erwachsene                                          
(Niere)    44,3 (± 21,9)  1,5          20,1 (± 11,0)

Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus nimmt (ca. 27%) ab, wenn der Wirkstoff mit mässig fetten Nahrungsmitteln verabreicht wird. Bei nierentransplantierten Patienten wurde indessen keine nahrungsbedingte Wirkung beobachtet.
Die Galle beeinflusst die Wirkstoffresorption nicht; mit der Tacrolimus-Behandlung per os kann somit nach einer Lebertransplantation rasch begonnen werden.
Bei gesunden Personen sind die Tacrolimus-Kapseln zu 0,5, 1 und 5 mg bioäquivalent, wenn sie in gleichwertigen Dosen verabreicht werden.
Verteilung
Tacrolimus bindet sich stark an die roten Blutkörperchen und die Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin und an saures α1-Glykoprotein.
Die Plasmaproteinbindung beträgt bei der Ratte, beim Hund, beim Affen und beim Menschen über 98,8%.
Tacrolimus bindet sich stark an die Erythrozyten. Diese Wirkung hängt von der Körpertemperatur ab, eine niedrige Temperatur führt zu einer weniger hohen Plasmakonzentration.
Studien an gesunden Freiwilligen zeigen ein Blut/Plasma-Verhältnis von 20 zu 1.
Die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Tacrolimus entspricht bei Transplantationspatienten einem Zwei-Kompartment-Modell. Die Verteilung von Tacrolimus ist ausgedehnt. Bei gesunden Freiwilligen beträgt das Verteilungsvolumen ca. 1300 l.
Bei lebertransplantierten Patienten beträgt das mittlere Verteilungsvolumen auf der Basis des Blutspiegels 47,6 l; auf der Basis der Plasmaspiegel beträgt es 1094 l.
Metabolismus
Tacrolimus wird im Wesentlichen in der Leber metabolisiert. Nach oraler oder i.v. Verabreichung lässt sich im Urin weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs nachweisen.
Tacrolimus hat eine starke Affinität zum Zytochrom P450 3A4 in der Leber (vgl. «Interaktionen»). Es übt eine starke Hemmwirkung auf die Zytochrome P450-1A und 3A4 aus. In vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen haben 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyl-tacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.
Per os scheint Tacrolimus auch in der Darmwand metabolisiert zu werden.
Bei der ersten Leberpassage scheint die Metabolisierung des Wirkstoffs eine Monodemethylierung und eine Hydroxylierung einzuschliessen. Es existieren keine Daten zur zweiten Leberpassage.
Elimination
Die Halbwertszeit von Tacrolimus auf der Basis des Gesamtblutes ist sehr unterschiedlich; sie beträgt im Durchschnitt 43 Stunden, kann aber manchmal bis zu 50 Stunden betragen.
Bei lebertransplantierten Erwachsenen und Kindern beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit auf der Basis des Gesamtbluts 11,7 bzw. 12,4 Stunden, während sie beim nierentransplantierten Erwachsenen 15,6 Stunden beträgt.
Die mittlere totale Clearance beträgt bei gesunden Freiwilligen ca. 2,25 l/Stunde. Bei leber- oder nierentransplantierten Patienten beträgt die totale Clearance 4,1 bzw. 6,7 l/Stunde (Gesamtblut).
Eine Erhöhung der Clearance nach der Transplantation kann auf Faktoren wie niedrige Hämatokritwerte oder Proteinspiegel zurückzuführen sein, was eine Erhöhung der ungebundenen Wirkstofffraktion zur Folge hat. Eine Anhebung der Clearance ist ferner bei der Stoffwechselstimulation zu beobachten, wie sie beispielsweise durch Kortikosteroide ausgelöst wird.
Die renale Clearance liegt unter 1 ml/Min.
Die Metaboliten von Tacrolimus werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Alterspatienten: Gemäss präklinischer Erfahrung sind die kinetischen Eigenschaften von Tacrolimus bei diesen Patienten nicht verändert.
Kinder: Beim Kind entspricht die mittlere totale Clearance etwa zweimal derjenigen bei Erwachsenen. Daten sind nur bei Lebertransplantationen vorhanden.
Leberinsuffizienz: Patienten mit einer Leberinsuffizienz neigen zu höheren Blutspiegeln von Tacrolimus, was im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion einer längeren Eliminationshalbwertszeit und einer verminderten Clearance entspricht.
Da der Wirkstoff vor allem in der Leber metabolisiert wird, bedarf diese Patientengruppe einer sorgfältigen Überwachung und die Dosierung ist nötigenfalls entsprechend einzustellen.
Niereninsuffizienz: Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Weniger als 1% des unveränderten Wirkstoffs wird bei intravenöser Verabreichung über den Urin ausgeschieden.
Folglich ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder unter Dialyse keine Dosisänderung nötig. Allerdings kann eine Anpassung der verabreichten Dosen bei Patienten erforderlich sein, die an einer Tacrolimus-bedingten Niereninsuffizienz leiden.

Präklinische Daten

Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen kein Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus. Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchstzulässigen Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene Wirkung hat.
Bei der Ratte waren die Fertilität, die embryonale und fötale Entwicklung sowie die peri- und postnatale Entwicklung nur verändert, wenn toxische Dosen (3,2 mg/kg/Tag) verabreicht wurden.
Die einzige Ausnahme war ein reduziertes Geburtsgewicht bei Dosen von 0,1 mg/kg/Tag.
Bei Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf die Embryonen und den Fötus ausschliesslich bei Dosen von 1,0 mg/kg/Tag beobachtet; diese wiesen auch bei den Muttertieren eine signifikante Toxizität auf.
Aufgrund dieser Beobachtungen sollte Tacrolimus Actavis nicht an Schwangere verabreicht werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Es liegen keine Daten über den Einfluss von Tacrolimus auf die diagnostischen Methoden vor.
Haltbarkeit/Lagerungshinweis
Ungeöffnet darf Tacrolimus Actavis bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
In der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise zur Handhabung
Die Kapseln sind sofort zu schlucken, nachdem sie der Blister-Packung entnommen wurden. Die Kapseln sind erst im letzten Moment, unmittelbar vor der Einnahme, aus der Blister-Packung zu nehmen.

Zulassungsnummer

60406 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

März 2010.