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Fachinformation zu Filgrastim-Teva Injektionslösung in Fertigspritzen:Teva Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L03AA02
Filgrastim ist ein hochgradig gereinigtes, unglykosyliertes Protein aus 175 Aminosäuren und wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den humanen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor eingefügt wurde.
Wirkungsmechanismus
Der humane Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor ist ein Glykoprotein, das die Bildung von funktionsfähigen neutrophilen Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark steuert.
Pharmakodynamik
G-CSF in Filgrastim-Teva führt innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl der neutrophilen Granulozyten in der Blutbahn, begleitet von einem leichten Anstieg der Monozytenzahl. Bei einigen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie kann Filgrastim auch die Anzahl der zirkulierenden eosinophilen und basophilen Granulozyten geringfügig bis zum Normwert erhöhen. Einige dieser Patienten weisen bereits vor Beginn der Therapie eine Eosinophilie oder Basophilie auf. Diese Erhöhung des Neutrophilenspiegels im Blut ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in klinischen Studien gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim vom menschlichen Körper produzierten Neutrophilen über eine normale bis erhöhte Fähigkeit zur Phagozytose und zur Superoxidproduktion.
Die Verwendung von Filgrastim allein oder nach einer Chemotherapie mobilisiert die Freisetzung hämatopoetischer Vorläuferzellen in das periphere Blut. Diese Progenitorzellen des peripheren Blutes (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) können isoliert und nach einer aplasierenden, zytotoxischen Therapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Die PBPC können auch nach einer (stark) myelosuppressiven zytotoxischen Therapie unterstützend gegeben werden. Die Infusion von PBPC beschleunigt die hämatopoetische Wiederherstellung und verkürzt die Risikodauer für hämorrhagische Komplikationen und reduziert die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen.
Bei gesunden Spendern führt eine für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosis von 10 µg pro kg Körpergewicht und Tag bei der Mehrzahl der Spender zur Gewinnung von4×106 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukapheresen.
Nach Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilenspiegel im Blut innerhalb von 1 bis 2 Tagen auf ca. die Hälfte ab und erreichen nach ca. 1 bis 7 Tagen wieder normale Werte. Die Therapie mit Filgrastim führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauer einer Neutropenie bzw. des neutropenischen Fiebers, die häufig nach Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie oder einer aplasierenden Chemotherapie mit anschliessender Knochenmarktransplantation beobachtet werden. Patienten, die zusätzlich zu einer Chemotherapie auch mit Filgrastim behandelt werden, müssen weniger häufig und weniger lange stationär aufgenommen werden. Ferner benötigen sie weniger Antibiotikagaben verglichen mit Patienten, die sich einer Chemotherapie ohne Zusatzbehandlung unterzogen haben.
Die Behandlung mit Filgrastim verringert die Dauer der febrilen Neutropenie, des Einsatzes von Antibiotika sowie der Hospitalisierung im Anschluss an eine Induktionschemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie signifikant. Das Auftreten von Fieber sowie von dokumentierten Infekten wurde unter diesen Bedingungen nicht reduziert. Bei Patienten mit bereits vor Therapiebeginn tiefen Leukozytenwerten aufgrund reduzierter Markreserven (z.B. nach ausgedehnter Strahlentherapie und/oder nach wiederholten Chemotherapiezyklen) ist die Wirkung von G-CSF noch nicht bewiesen. Bei diesen Patienten kann eine G-CSF-Therapie die übliche Dosisadaptation der Chemotherapeutika vorläufig nicht ersetzen.
Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dass bei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von Graft-versus-Host-Disease (GvHD), behandlungsbedingter Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Metaanalyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisse von neun prospektiven randomisierten Studien, acht retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko für eine akute oder chronische GvHD oder eine frühzeitige behandlungsbedingte Mortalität.

Relatives Risiko (95% KI) von Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) und behandlungsbedingter Mortalität (TRM) nach Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation

Publikation

Zeitraum der Studie

N

Akute
Grad II-IV GvHD

Chronische
GvHD

TRM

Meta-Analyse
(2003)

1986-2001a

1198

1,08
(0,87; 1,33)

1,02
(0,82; 1,26)

0,70
(0,38; 1,31)

Europäische retrospektive
Studie (2004)

1992-2002b

1789

1,33
(1,08; 1,64)

1,29
(1,02; 1,61)

1,73
(1,30; 2,32)

Internationale retrospektive
Studie (2006)

1995-2000b

2110

1,11
(0,86; 1,42)

1,10
(0,86; 1,39)

1,26
(0,95; 1,67)

a Die Analyse beinhaltete Studien, bei denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationen eingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
b Die Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhalten hatten
Die Behandlung mit Filgrastim-Teva bei Kindern oder Erwachsenen mit schwerer chronischer Neutropenie (schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, idiopathische Neutropenie) führt zu einer Erhöhung der absoluten Neutrophilenzahl im peripheren Blut und einer Verminderung von Infektionen und den damit zusammenhängenden Folgen.
Die Verwendung von Filgrastim-Teva bei HIV Patienten hält die Neutrophilenzahl im Normalbereich, wodurch antivirale Medikamente und/oder andere myelosuppressive Präparate in der üblichen Dosierung verabreicht werden können. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei HIV Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, die Proliferation des HIV-Virus angeregt wird.
Wie auch bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt G-CSF in vitro einen stimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Filgrastim-Teva wurde in randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien bei Brustkrebs, Lungenkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten belegt.
In der pivotalen Studie bei 348 Patientinnen/en mit Brustkrebs wurde die Dauer der schweren Neutropenie während des 1. Chemotherapiezyklus als primärer Wirksamkeitsparameter im Vergleich zur Referenz und im Vergleich zu Plazebo untersucht. Während die Dauer der schweren Neutropenie in beiden Verumgruppen durchschnittlich 1,1 Tage betrug, war in der Plazebogruppe mit durchschnittlich 3,8 Tagen die Dauer der schweren Neutropenie signifikant verlängert.
Im ersten Chemotherapiezyklus fiel die Neutrophilenzahl (ANC) unter Plazebo nach dem 2. Tag ab und erreichte den Nadir am Tag 11.
In der Filgrastim-Teva-Gruppe und der Referenzgruppe stiegen die ANC-Werte bis auf ein Maximum am Tag 3 an, erreichten am Tag 7 den Nadir um anschliessend wieder auf ein zweites Maximum am Tag 11 anzusteigen.
Während des 1. Chemotherapiezyklus war der mittlere ANC Nadir in der Plazebo-Gruppe mit 0,16× 109/l tiefer als in den beiden Verumgruppen (0,66× 109/l).
Die Zeit bis zur Wiederherstellung des ANC war während des 1. Chemotherapiezyklus für Filgrastim-Teva und das Referenzpräparat mit ca. 8 Tagen vergleichbar, während in der Plazebogruppe der ANC erst nach 14 Tagen wiederhergestellt war.
In einer weiteren Studie an 240 Patienten mit Lungenkarzinom wurde die Sicherheit und die Verträglichkeit von Filgrastim-Teva im Vergleich zur Referenz über maximal 6 Chemotherapie-Behandlungszyklen untersucht. Ab dem zweiten Zyklus wurden die Patienten der Referenzgruppe auf Filgrastim-Teva umgestellt.
Während des 1. Chemotherapiezyklus betrug die mittlere Dauer der schweren Neutropenie (DSN) in der Filgrastim-Teva-Gruppe 0,5 Tage und in der Referenzgruppe 0,3 Tage. Während des 1. Chemotherapiezyklus erreichte der ANC sowohl unter Filgrastim-Teva als auch unter der Referenz nach 5 Tagen ein erstes Maximum. Der Nadir wurde nach 11 Tagen unter Filgrastim-Teva und nach 12 Tagen unter der Referenz erreicht.
In einer dritten Studie an 90 Patienten mit Non-Hodgkin Lymphomen wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Filgrastim-Teva im Vergleich zur Referenz über einen Zeitraum von maximal 6 Chemotherapiezyklen untersucht. Ab dem zweiten Zyklus wurden die Patienten der Referenzgruppe auf Filgrastim-Teva umgestellt.
Die mittlere Dauer der schweren Neutropenie während des 1. Chemotherapiezyklus betrug in der Filgrastim-Teva-Gruppe 0,5 Tage und in der Referenzgruppe 0,9 Tage.
Der ANC erreichte während des 1. Chemotherapiezyklus sowohl unter Filgrastim-Teva als auch unter der Referenz nach 4 Tagen ein erstes Maximum und nach 11 Tagen ein zweites Maximum. Der Nadir wurde jeweils nach 9 Tagen in beiden Behandlungsgruppen erreicht.
Der mittlere ANC während des 1. Chemotherapiezyklus betrug in der Filgrastim-Teva-Gruppe 1,7× 109/l und in der Referenzgruppe 1,1× 109/l.
Im Durchschnitt erholte sich der ANC Wert während des 1. Chemotherapiezyklus nach 6 Tagen (Filgrastim-Teva) bzw. nach 6,7 Tagen (Referenz) wieder.

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