ZusammensetzungWirkstoff: Letrozolum .
Hilfsstoffe: Excip . pro compr . obduct .
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten zu 2,5 mg.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAdjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom ( Estrogen - oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).
Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom ( Estrogen - oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).
Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Estrogen - oder Progesteron-positivem oder mi t unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.
Dosierung/AnwendungErwachsene und ältere Patientinnen
Die empfohlene Dosierung von Letrozol Orion beträgt 2,5 mg 1×/d. Die Einn ahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. « Pharmakokinetik ; Absorption»).
Die adjuvante Therapie mit Letrozol Orion sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.
Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Orion nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung bis zur Progression der Tumorerkrankung erfolgen.
Dosierung bei Leber- und /oder Niereninsuffizienz
Bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz ( Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Pharmakokinetik »).
Pädiatrie
Letrozol Orion darf be i Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Prämenopausaler Hormonstatus.
Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten» ).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Östradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.
Letrozol Orion sollte nicht zusammen mit estrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese die pharmakologische Wirkung von Letrozol Orion aufheben würden.
Letrozol Orion senkt die zirkulierenden Estrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letroz ol Orion zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
Niereninsuffizienz
An Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Orion nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Orion das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzu wägen.
Leberinsuffizienz
Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child- Pugh C) war die systemische Belastung und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr doppelt so gross. Diese Patientinnen sollten deshalb eng üb erwacht werden (s. « Pharmakokinetik »). Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
InteraktionenLetrozol ist ein Substrat von CYP3A4. Während ein Einfluss von Letrozol auf Arzneimittel, die von CYP3A4 metabolisiert werden, unwahrschein lich ist, könnten solche Arzneimittel Einfluss nehmen auf die Biotransformation von Letrozol durch CYP3A4.
In vitro hemmt Letrozol CYP2A6 und, in geringerem Ausmass, CYP2C19. Deshalb sollte die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, deren Verfügbarkeit haup tsächlich von diesen Isoenzymen abhängt und deren therapeutische Breite gering ist, mit Vorsicht gehandhabt werden. CYP2A6 spielt im Arzneimittel-Metabolismus keine grosse Rolle. In vitro -Experimente haben gezeigt, dass Letrozol bei Plasma-Konzentrationen, welche ungefähr 100× höher waren als die des Steady -State , den Metabolismus von Diazepam (einem Substrat von CYP2C19) nicht beeinträchtigte. Es ist daher unwahrscheinlich, dass es zu klinisch relevanten Interaktionen mit CYP2C19 kommt.
In klinischen Inter aktionsstudien mit Cimetidin und Warfarin zeigte sich, dass die gleichzeitige Anwendung von Letrozol zu keinen klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen führt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer Abna hme der Letrozol -Plasmaspiegel um durchschnittlich 38%. Letrozol hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.
Über die Anwendung von Letrozol Orion in Kombination mit Zytostatika liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
Schwangerschaft/StillzeitLe trozol Orion ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Über Einzelfälle von Geburtsdefekten (Labialfusion, uneindeutige Genitalien) wurde bei mit Letrozol behandelten schwangeren Frauen berichtet (siehe au ch «Präklinische Daten»).
Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über notwendige und angemessene Empfängnisverhütung informieren. Letrozol Orion ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es gibt keine adäquaten Daten zur Anwendung von Letrozol Orion bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie bei 80%, und bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel der behandelten Patientinn en auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen schwacher bis mittelmässiger Natur.
Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen, Arthralgie, Übelkeit und Müdigkeit. Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Haarausfall und vaginale Blutung) können auf den Estrog enentzug zurückgeführt werden.
In der adjuvanten Behandlung, unabhängig ob ein Zusammenhang mit der Behandlung besteht, wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse in der Letrozol -Gruppe und der Tamoxifen-Gruppe beobachtet: thromboembolische Ereignisse ( 2,1% und 3,6%), Angina Pectoris (1,1% und 1,0%), Myokardinfarkt (1,0% und 0,5%), Herzversagen (0,9% und 0,5%), Hirnschlag/TIA (2,1% und 1,9%), Knochenfrakturen (10,1% und 7,1%).
In der erweiterten adjuvanten Behandlung wurden für Letrozol bzw. Placebo die folgenden Ereignisse beobachtet: neu auftretende oder sich verschlechternde Angina (1,4% bzw. 1,0%), Angina mit Operationsbedarf (0,8% bzw. 0,6%), Myokardinfarkt (1,0% und 0,7%), Thromboembolisches Ereignis (0,9% und 0,3%), Hirnschlag/TIA (1,5% bzw. 0,8%), Knochenbrüche (10,4% bzw. 5,8%).
Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet:
Häufigkeitsangaben
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «sel ten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000).
Infektionen
Gelegentlich: Harnwegsinfekt.
Blut und Lymphsystem
Gelegentlich: Leukopenie .
Endokrine Störungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (10,9%).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitlosigkeit, gesteigerter Appetit, Hypercholesterinämie , Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Depressionen.
Gelegentlich: Angst, Nervosität, Reizbarkeit.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Gelege ntlich: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Dysästhesien , Parästhesien , Hypoästhesien , Störung des Geschmacksempfindens, Karpaltunnelsyndrom.
Augen
Gelegentlich: Katarakt, Augenreizungen, verschwommenes Sehen.
Herz, Gefässe
Häufig: Hyperto nie, Thromboembolie .
Gelegentlich: Herzklopfen, Tachykardie, oberflächliche und tiefe Thrombophlebitis , Hypotonie, cerebrovaskulärer Insult, ischämische Herzkrankheit, Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzversagen.
Atmungsorgane
Gelegentl ich: Dyspnoe, Husten.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Obstipation, Diarrhö.
Gelegentlich: abdominelle Schmerzen, Stomatitis, trockener Mund, trockene Schleimhäute.
Leber und Galle
Gelegentlich: erhöhte Leberenz yme.
Sehr selten: Hepatitis.
Haut
Häufig: Haarausfall, verstärktes Schwitzen, erythematöse , maculo-papuläre , psoriasiforme und vesikuläre Hautausschläge.
Gelegentlich: Pruritus, trockene Haut, Urtikaria.
Sehr selten: Angioödem , anaphylaktische Reaktion, to xische epidermale Nekrolyse , Erythema multiforme.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Arthralgie (13,1%).
Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Osteoporose, Knochenbrüche.
Gelegentlich: Arthritis.
Nicht bekannt: Trigger-Finger.
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: erhöhte Miktionshäufigkeit.
Reproduktionssystem und Brust
Gelegentlich: vaginale Blutung, vaginaler Ausfluss, trockene Scheide, Brustschmerzen.
Allgemeine Störungen
Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Krankheitsgefühl, periphere Ödeme, generalisierte Ödeme.
Geleg entlich: Fieber, Durst.
ÜberdosierungEs wurde über vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Letrozol berichtet. Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L02BG04
Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik
Die Ausschaltung der stimulatorischen Estrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum estrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frau en nach der Menopause wird Estrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Estrogenbiosynthese in perip heren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.
Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer , der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-U ntereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Estrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.
Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0,1/0,5 und 2,5 mg die Serumspiegel von Estron um 75–78% und von Estradiol um 78% geg enüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48–78 h erreicht.
Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium verringern Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol , Estron und Estronsulfat all er behandelten Patientinnen um 75–95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von 0,5 mg und darüber liegen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Estrogenverminderung erreicht. D ie Unterdrückung der Estrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.
Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg erhielt en, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol , Aldosteron , 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0 ,1/0,25/0,5/1/2,5 und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron - oder Cortisolproduktion . Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.
Bei gesunden postmenopausalen Frau en, die Einzeldosen von 0,1/0,5 und 2,5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen ( Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg behandelt wu rden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Estrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden be i Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.
Klinische Wirksamkeit
Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms
In einer doppelblinden, randomisierte n Studie (BIG 1-98) mit über 8’000 postmenopausalen Frauen mit Rezeptor-positivem frühem Mammakarzinom , wurde in eine der folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D). Die Studie war zur Beantwortung zweier primärer Fragestellungen angelegt: 1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tam oxifen für 5 Jahre überlegen war; 2. Ob der Wechsel endokriner Agentien bei ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Agens für insgesamt 5 Jahre überlegen war.
Die Erst-Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medi anen Followup von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, e in. Letrozol für 5 Jahre war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen ( hazard rat io (HR): 0,81; CI 95%: 0,70, 0,93; P= 0,003). Die Werte für das 5-jährige krankheitsfreie Überleben waren für Letrozol 84,0% und 81,4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol , 192 mit Tamoxifen; HR 0,86; CI 95%: 0,70, 1,06).
Nach einem medianen Followup von insgesamt 73 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monaten) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0,88, CI 95% 0,78, 0,99; P= 0,03), während der Un terschied im Gesamtüberleben nicht statistisch signifikant blieb (HR 0,87, CI 95% 0,75, 1,02).
Betreffend der zweiten primären Fragestellung gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen einem Behandlungswechsel bei ungefähr zwei Jahren mit einer Weiter führung des identischen Agens für 5 Jahre.
Nach einer Behandlung von 60 Monaten wurde ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkt mit Letrozol (1,0%) im Vergleich zu Tamoxifen (0,5%) beobachtet (relatives Risiko, RR 2,0, CI 95% 1,00, 3,99), wogegen ein signifikant niedrigeres Risiko thromboem bolischer Ereignisse mit Letrozol (2,1%) als mit Tamoxifen (3,6%) beobachtet wurde (RR 0,57, CI 95% 0,41, 0,80). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse. Ein sig nifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen wurde mit Letrozol (10,1%) im Vergleich mit Tamoxifen (7,1%) beobachtet (RR 1,42, CI 95% 1,18, 1,71), sowie ein höheres Osteoporoserisiko ( Letrozol 5,1%; Tamoxifen 2,7%; RR 1,88, CI 95% 1,40, 2,52).
Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für endometriale Hyperplasie oder Krebs mit Letrozol (0,2%) im Vergleich zu Tamoxifen (2,3%) (RR 0,11, CI 95% 0,05, 0,24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignitäten traten, besonders während der Studienbehandlung weniger häuf ig mit Letrozol als mit Tamoxifen auf.
Eine separate Studie (D2407) der Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarker und Serumlipidspiegel, in welcher 262 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikante Unterschiede zugunsten von Tamoxifen in der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Es wurde eine mediane Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule mit Letrozol von –4,1% bei zwei Jahren beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme +0,3% mit Tamoxifen. Ähnliche E rgebnisse wurden bei der BMD der Hüfte beobachtet.
Erweiterte adjuvante Therapie nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 5’168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom vo n positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4,5–6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (N= 2’582) oder Placebo (N= 2’586) randomisiert.
In der primären Analyse nach einem medianen Followup von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom -Rückfalles im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3,6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0,58; CI 95%: 0,45, 0,76; P= 0,00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig vom Lymphknoten-Status, Rezeptor-Status oder von vorgängiger adjuvanter Chemotherapie.
Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst ( Letrozol 51 [2,0%], Placebo 62 [2,4%]). D er Unterschied zwischen beiden Gruppen war nicht signifikant (HR 0,82; CI 95%: 0,56, 1,19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0,61; CI 95%: 0,38, 0,97). Bei Lymphknoten-negativen Patie ntinnen war kein signifikanter Unterschied (HR 1,36; CI 95%: 0,68, 2,71) vorhanden.
In der QoL -Analyse (SF-36) fand sich nach einem medianen Followup von 28 Monaten kein klinisch relevanter Unterschied in den Scores für physische Gesundheit, Schmerzen und Vitalität unter Letrozol im Vergleich zu Placebo.
Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol wechseln. 1’551 Patientinnen wechselten bei median 31 Monaten nach Studieneinschluss zu Letrozol .
Bei d er Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Followup von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom -Rückfallereignissen statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0,75; CI 95%: 0,63, 0,89; P= 0 ,001). Beim Gesamtüberleben gab es, den Wechsel nicht beachtet, zwischen den Behandlungen keinen signifikanten Unterschied.
In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Followup 61 Monate) bei 24 Monaten gab es mit Letrozol Orion eine signifikant grösser e Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3,8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2,0%).
In der aufdatierten Analyse der Quality of Life Substudie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen in irgend einem Domain Summa ry Score der SF-36 oder der MENQOL-Skala.
Firstline Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
Im Rahmen einer kontrollierten Studie wurden 2,5 mg Letrozol Orion und Tamoxifen in der Firstline Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortg eschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Die Analyse zeigte, dass Letrozol Tamoxifen in den folgenden Endpunkten, mit Zeitdauer bis zur Progression als primärem Endpunkt, überlegen war:
Mediane Zeitdauer bis zur Progression: 9,4 vs. 6,0 Monate (HR 0,70, P= 0,0001); gesamte objektive Responserate ( complete response + partial response ): 32% vs. 21% ( odds ratio 1,71, P= 0,001); Zeitdauer bis zum Therapieversagen: 9,1 vs. 5,7 Monate (P= 0,0001).
Letrozol war Tamoxifen bezüglich objektiver Re sponserate und Zeitdauer bis zur Progression auch in den Subgruppen mit Rezeptor-positivem Tumorstatus oder unbekanntem Rezeptorstatus überlegen.
In der Subgruppe mit Antiestrogen -Vorbehandlung war die Wirksamkeit von Letrozol in der Responserate und der Z eitdauer bis zur Progression jener von Tamoxifen ebenfalls überlegen.
Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die Zeitdauer bis zur Progression unter Letrozol signifikant länger als unter Tamoxifen: 12,2 vs. 5,8 Monate (HR 0,72, P= 0,0001) und die Chancen einer ob jektiven Response blieben unter Letrozol signifikant höher ( odds ratio 1,68, P= 0,0009).
Es fand sich auch ein signifikanter Vorteil im Überleben (42 vs. 30 Monate).
Secondline Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie m it Antiestrogenen vergleichen.
Statistisch signifikante Unterschiede wurden zu Gunsten von Letrozol 2,5 mg gegenüber Megestrolacetat bei der Ansprechrate (24% vs. 16%, P= 0,04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure ) beobachte t (P= 0,04). Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war zwischen Letrozol 2,5 mg und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (P= 0,07). Die Gesamt-überlebensrate war zwischen diesen beiden Therapiearmen nicht signifikant ve rschieden (P= 0,2).
In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen Letrozol 2,5 mg und Aminoglutethimid nicht signifikant verschieden (P= 0,06). Letrozol 2,5 mg war Aminoglutethimid statistisch signifikant überlegen bezüglich der Zeit bis zur Progress ion (Time to Progression, P= 0,008), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure , P= 0,003) und in der Gesamtüberlebensrate (P= 0,002).
PharmakokinetikAbsorption
Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert . Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99,9%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption (AUC). Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahl zeit eingenommen werden.
Distribution
Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2,5 mg 14C-markierte m Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in grossem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare Verteilungsvolumen bet rägt im Steady -State etwa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolismus und Elimination
Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance , durch metabolische Clearance ( Clm = 2,1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten , ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg 14 C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2 ± 7,6% der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84 ± 7,8% der Dosis) entfielen a uf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten , etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol .
Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 75–110 h. Bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden innerhalb von 2–6 Wochen Steady -State-Konzentrationen erreicht. Die Plasmakonzentrationen liegen im Steady -State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2,5 mg und sind 1,5–2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wur den, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg verweist. Da sich die Steady -State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.
Kinetik spezieller Patientinnengruppen
Ältere Patientinnen: Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol .
Niereninsuffizienz: In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (2 4 h- Kreatinin - Clearance 9–116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. Ausserdem wurde bei Patientinnen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium keine Beeinflussung der Letrozolkonz entration durch Nierenfunktionsstörungen (berechnete Kreatinin-Clearance 20–50 ml/min) festgestellt.
Leberinsuffizienz: In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz ( Child- Pugh B) etwa um 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. In einer Pharmakokinetik -Vergleichsstudie bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und sch werer Leberinsuffizienz (Child- Pugh C) und 8 gesunden Probandinnen erhöhten sich bei der 1. Studienpopulation die AUC und die t½ nach einer einmaligen Verabreichung von Letrozol um 95% bzw. 187%. Bei Mammakarzinompatientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei jenen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberi nsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen eng überwacht werden.
Präklinische DatenDie pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen , neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtie r-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0,003 mg/kg/Tag) in Männchen verringert und von der niedrigsten Dosis (0,003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfa lls verringert. In derselben Studie war bei allen Dosen eine verringerte Fertilität von Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und Atrophie des weiblichen Reproduktionstrakt es begleitet. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden, waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.
Bei Untersuchungen sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich erbgutschädigender Eigenschaften erga ben sich keinerlei Hinweise auf Genotoxizität .
In einer konventionellen Karzinogenese -Studie wurden Mäusen Dosen von 0,6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1 bis 100-Fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m²) via Sondennahrung bis zu 2 Jahren v erabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gr uppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0–12 h Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0,6 mg/kg/d erhielten, dem 0,4-Fachen der AUC0–24 h Werte bei Brustkrebs Patientinnen mit der empfoh lenen Dosierung.
In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität konnten keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und bösartiger Mammatumore bei allen Letrozol -Dosieru ngen nachgewiesen.
Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague- Dawley Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz fötaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/Wirbelsäule) bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbild ungen wurden bei weissen Neuseeland-Kaninchen nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Estrogenbiosynthese ) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.
Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien h er dar. Deshalb ist Letrozol Orion während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Letrozol Orion soll vor Feuchtigkeit geschützt und zwischen 15-25 °C aufbewahrt werden.
Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Zulassungsnummer60877 ( Swissmedic ).
PackungenLetrozol Orion Filmtabletten 2.5 mg: Packungen zu 30 und 100 Tabletten [B]
ZulassungsinhaberinOrion Pharma AG, Zug.
Stand der InformationJuni 2012.
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