Pharmakokinetik

Absorption
Nevirapinwird nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden und an HIV-infizierte Erwachsene gut resorbiert (>90%). Die absolute Bioverfügbarkeit betrug bei 12 gesunden Erwachsenen nach einmaliger Verabreichung einer 50 mg-Tablette 93 ± 9% (Mittelwert ±SD) und nach einmaliger Verabreichung einer oralen Lösung 91 ± 8%. Die maximalenNevirapin-Konzentrationen im Plasma von 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) wurden innerhalb von 4 Stunden nach einmaliger Verabreichung einer 200 mg-Dosis erreicht. Die maximalenNevirapin-Konzentrationen scheinen nach Mehrfachverabreichung in einem Dosisbereich zwischen 200 und 400 mg/Tag linear anzusteigen. Bei Gabe von 400 mgNevirapinpro Tag (n= 242) wurden unterSteadystate-Bedingungen stabile minimaleNevirapin-Konzentrationen von 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) erreicht.
Einfluss der Nahrung und von Antazida auf die Absorption
Bei Verabreichung vonNevirapin(200 mg) an 24 gesunde Erwachsene (12 Frauen, 12 Männer), entweder mit einem fettreichen Frühstück (857 kcal, 50 g Fett, 53% der Kalorien aus Fett stammend) oder mit einem Antazidum (Magnesiumhydroxid und Kalziumkarbonat), war das Ausmass derNevirapin-Resorption (AUC) bei verlängertert max mit dem unterNüchternbedingungenvergleichbar. Bei HIV-1-infizierten Patienten (n= 6) wurde dieSteadystate-Konzentration (AUC) vonNevirapindurch gleichzeitige Gabe vonDidanosin, in einer Formulierung mit einem alkalischen Puffer, nicht signifikant verändert.Nevirapinkann mit und ohne Nahrung, Antazidum oderDidanosinddIverabreicht werden.
Distribution
Nevirapinist lipophil und liegt bei physiologischem pH hauptsächlich in nichtionisierter Form vor. Nach der intravenösen Verabreichung an gesunde Erwachsene betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (V dss ) vonNevirapin1,21 ± 0,09 l/kg. Dies deutet auf eine umfangreiche Gewebeverteilung vonNevirapinbeim Menschen hin.Nevirapinpassiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
Es wird in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 10 µg/ml zu 60% an Plasmaproteine gebunden. DieNevirapin-Konzentration in humanem Liquorcerebrospinalis(n= 6) betrug 45% (± 5%) der Plasmakonzentration. Dieses Verhältnis entspricht ungefähr der nicht an Plasmaproteine gebundenen Fraktion.
Metabolismus
In-vivo-Studien bei Menschen undin-vitro-Studien mit humanenLebermikrosomenhaben gezeigt, dassNevirapinvorwiegend über das Cytochrom-P450-System (CYP3A>CYP2B6) in der Leberverstoffwechseltwird (oxidativeMetabolisierung). Dabei entstehen mehrerehydroxylierteMetaboliten. Diese werden weiterglucuronidiert.
Elimination
Nach einmaliger Verabreichung von 50 mg 14 C-Nevirapin wurden ungefähr 91,4 ± 10,5% der radioaktiv markierten Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung erfolgte vorwiegend renal (Wiederfindungsrate im Urin 81,3 ± 11,1%, in den Faeces 10,1 ± 1,5%) alsGlucuronidkonjugate. Die renale Ausscheidung bei der Elimination der Muttersubstanz spielt nur eine untergeordnete Rolle (<3%).
Nevirapininduziert CYP3A. Diese Autoinduktion führt auch zu einerAbnahme der terminalen Halbwertszeit vonNevirapinim Plasma von ungefähr 45 Stunden (einmalige Gabe) auf ungefähr 25 bis 30 Stunden nach Mehrfachverabreichung (200 bis 400 mg/Tag).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten:DieNevirapin-Pharmakokinetikbei HIV-infizierten Erwachsenen scheint nicht altersabhängig zu sein (Bereich 18–68 Jahre). Es gibt jedoch keine eingehenden Untersuchungen bei Patienten über 55 Jahre.
Kinder:Bei Kindern wirdNevirapinschnellerverstoffwechseltals bei Erwachsenen.
Geschlecht:Im Rahmen der multinationalen 2NN-Studie wurde einepharmakokinetischeSubstudie an 1077 Patienten durchgeführt, die 391 Frauen einschloss. Weibliche Patientinnen zeigten eine gegenüber männlichen Patienten um 13,8% tiefereClearancevonNevirapin. Dieser Unterschied ist jedoch klinisch nicht relevant. Da weder das Körpergewicht noch der Body-Mass-Index (BMI) dieClearancevonNevirapinbeeinflussen, kann der Geschlechtsunterschied nicht mit der Körpergrösse erklärt werden.
Niereninsuffizienz:DiePharmakokinetikder Einzeldosen vonNevirapinwurde bei 23 Patienten mit leichter (50 ≤CL creat <80 ml/Min.), mässiger (30 ≤CL creat <50 ml/Min.) oder schwerer (CL creat <30 ml/Min.) Niereninsuffizienz, Nierenschädigung oder Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigen, verglichen mit 8 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CL creat >80 ml/Min.). Bei Nierenschädigung (leichte, mässige und schwere) zeigte sich keine signifikante Veränderung derPharmakokinetikvonNevirapin. Hingegen wiesen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Dialyse benötigt haben, eine 43,5%ige Reduktion der AUC vonNevirapinwährend einer einwöchigen Behandlungsperiode auf. Auch eine Anhäufung vonNevirapinhydroxy-Metaboliten im Plasmawurde beobachtet. Die Resultate lassen vermuten, dass eineNevirapin-Mepha-Therapie mit einer zusätzlichen DosisNevirapin-Mephavon 200 mg nach jeder Dialysebehandlung zu einem Ausgleich des Dialyseeffektes auf dieClearancedesNevirapin-Mephaverhilft.Patienten mit einerCL creat ≥20 ml/Min. benötigen hingegen keine Anpassung derNevirapin-Mepha-Dosis.
Leberinsuffizienz:EineSteady-State-Studie wurde durchgeführt, die 46 Patienten mit milder (n= 17; Ishak-Score 1–2), mittelschwerer (n= 20; Ishak-Score3–4) oder schwerer (n= 9; Ishak-Score 5–6, Child-PughA bei 8 Patienten, bei einem Patienten Child-Pugh-Score nicht anwendbar)Leberfibroseals Zeichen einer eingeschränkten Leberfunktion untersuchte. Die untersuchten Patienten hatten eine mittlere Therapiedauer von 3,4 Jahren und erhielten vor derpharmakokinetischenBlutentnahme eine antivirale Therapie mit 200 mgNevirapin2× täglich für mindestens 6 Wochen. In dieser Studie erwiesen sich diepharmakokinetischenEigenschaften bei Mehrfachdosierung vonNevirapinund die fünf oxidativenMetaboliteals unverändert. Allerdings zeigten etwa 15% dieser Patienten mitLeberfibroseeineNevirapin-Talkonzentration von über 9000ng/ml (2faches des üblichen mittleren Tal-Wertes). Patienten mit Leberfunktionsstörungensollten sorgfältig betreffend Auftreten von medikamentös bedingter Toxizität beobachtet werden.
In einerpharmakokinetischenEinzeldosisstudie mit 200 mg Nevirapine bei HIV-negativen Patienten mit milder oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-PughA, n= 6; Child-PughB, n= 4) wurde bei einem Child-Pugh-B-Patienten mitAscitesein signifikanter Anstieg der AUC vonNevirapinbeobachtet. Dies lässt vermuten, dass Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktion undAscitesein erhöhtes Risiko haben,Nevirapinim systemischen Kreislauf zu akkumulieren. DaNevirapinseinen eigenen Metabolismus induziert, zeigt diese Einzeldosisstudie möglicherweise die Auswirkungen der Leberfunktionsverschlechterung bei Mehrfachdosierung nicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).