Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CD02
Der Wirkstoff von Docetaxel-Mepha, Docetaxel, gehört zur Substanzklasse der Taxoide. Docetaxel ist ein Antineoplastikum, das die Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli fördert. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.
In-vitro -Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, das für die lebenswichtigen Zellfunktionen der Mitose und der Interphase entscheidend ist.
In vitro hat sich Docetaxel bei klonogenen Tests gegenüber mehreren tierischen und menschlichen Tumorzelllinien sowie gegenüber frisch biopsierten menschlichen Tumorzellen als zytotoxisch erwiesen.
Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Ferner zeigte Docetaxel eine Wirkung auf bestimmte, aber nicht alle Zelllinien, die durch das Multi-Drug-Resistance-Gen kodiert werden.
In vivo wirkt Docetaxel unabhängig von den Verabreichungsmodalitäten. In Versuchen zeigte sich ein breites Spektrum antitumoraler Aktivität gegenüber fortgeschrittenen transplantierten Tumoren von der Maus oder vom Menschen.
Klinische Daten bei der Behandlung von Brustkrebs
Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid (adjuvante Therapie)
In einer offenen Phase-III-Studie wurden 1491 Frauen mit nodal positivem operablem Brustkrebs entweder mit 75 mg/m² Docetaxel, 50 mg/m² Doxorubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid (TAC) oder mit 500 mg/m² 5-Fluorouracil, 50 mg/m² Doxorubicin und 500 mg/m² Cyclophosphamid (FAC) behandelt. Die Studie wurde nach der zweiten Zwischenauswertung (cut-off date 15.07.2003) bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 55 Monaten beendet. Die Behandlung wurde innerhalb von 60 Tagen nach der Operation begonnen und bestand in 6 Zyklen TAC oder FAC, gefolgt von geplant 5 Jahren Tamoxifen. Einer Lumpektomie (15,9%) oder Quadrantenresektion (24,9%) unterzogene Patientinnen erhielten nach der Chemotherapie eine Bestrahlung. Auch nach Mastektomie wurde bei der Hälfte der Patientinnen eine Strahlentherapie durchgeführt. 5 Jahre nach Randomisierung zeigte sich in der TAC- (n= 745) 23,1% und in der FAC-Gruppe (n= 746) bei 30,4% der Frauen ein Rezidiv oder ein Zweittumor (11,5% der Rezidivrate, davon n= 7 vs. 8 mit Tumor in der anderen Brust). Mehrheitlich handelte es sich um Fernmetastasen, Risikoverhältnis 0,72 (95%-KI 0,59, 0,88), p= 0,001. Bei Aufschlüsselung nach Subgruppen betrug das Risikoverhältnis bei 1–3 befallenen Lymphknoten 0,61 (0,46, 0,82) und bei ≥4 befallenen Lymphknoten 0,83 (0,66, 1,08). Frauen in der Prämenopause zeigten bessere Ergebnisse als Frauen in der Postmenopause. Ebenfalls im Vorteil befanden sich Patientinnen, die einen Leistungsindex von 100% (Karnofsky) aufwiesen oder eine adjuvante Bestrahlung erhalten hatten.
Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin
In einer grossen randomisierten Phase-III-Studie, in die 429 Patientinnen mit vorher unbehandeltem metastasiertem Brustkrebs aufgenommen worden waren, wurde die Kombination 50 mg/m² Doxorubicin plus 75 mg/m² Docetaxel alle 3 Wochen mit der Kombination 60 mg/m² Doxorubicin plus 600 mg/m² Cyclophosphamid alle 3 Wochen verglichen.
– Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Docetaxel-Arm (37,3 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (31,9 Wochen), p= 0,0138.
– Die Gesamtansprechrate lag im Docetaxel-Arm (59,3%) signifikant höher als im Kontrollarm (46,5%), p= 0,009.
– Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten war im Docetaxel-Arm (25,6 Wochen) signifikant länger als im Kontroll­arm (23,7 Wochen), p= 0,0479.
Docetaxel als Monotherapie
Zwei randomisierte Phase-III-Studien mit Docetaxel umfassten 326 Brustkrebspatientinnen, bei denen die Therapie mit Alkylanzien versagt hatte, und 392 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthrazyklin versagt hatte.
Patientinnen, bei denen Alkylanzien versagt hatten, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m² alle 3 Wochen) oder Doxorubicin (75 mg/m² alle 3 Wochen).
Während die Gesamtüberlebenszeit (15 vs. 14 Monate, p= 0,38) und die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (27 vs. 23 Wochen, p= 0,54) vergleichbar waren, erhöhte Docetaxel die Ansprechrate (52% vs. 37%, p= 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Ansprechen (12 vs. 23 Wochen, p= 0,007).
Patientinnen, bei denen ein Anthrazyklin versagt hatte, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m² alle 3 Wochen) oder eine Kombination von Mitomycin und Vinblastin (12 mg/m² alle 6 Wochen und 6 mg/m² alle 3 Wochen). Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33% vs. 12%, p= 0,0001) und verlängerte die Überlebenszeit ohne Fortschreiten (19 vs. 11 Wochen, p= 0,0004) sowie die Gesamtüberlebenszeit (11 vs. 9 Monate; p= 0,01).
Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser Phase-III-Studien dem Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien beobachtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab
Siehe Fachinformation von Herceptin® (Trastuzumab).
Docetaxel in Kombination mit Capecitabin
In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Multicenterstudie wurde Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastisierendem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis geprüft. Nach der Randomisierung wurden in dieser Studie 255 Patientinnen mit Docetaxel (75 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) sowie Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) und 256 Patientinnen mit Docetaxel allein (100 mg/m² als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt (7–8 Zyklen).
– Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten (primärer Endpunkt) betrug 186 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 128 Tage bei Docetaxel als Monotherapie (p <0,0001).
– Das mittlere Überleben betrug 418 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 338 Tage bei Docetaxel als Monotherapie.
– Die Gesamtansprechrate in der randomisierten Population (Auswertung durch Prüfarzt) lag bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin mit 41,6% höher als bei Docetaxel allein (29,7%). Dies wurde von einem unabhängigen Review Komitee bestätigt (32,2% versus 23,1%; p= 0,025).
Klinische Daten bei der Behandlung von nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien
In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 1218 Patienten mit nicht resezierbarem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IIIB oder IV, die vorher keine Chemotherapie erhalten hatten, entweder in den Tax/Cis-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v. Infusion gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 30–60 Min. alle 3 Wochen), den Tax/Carbo-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v. Infusion in Kombination mit Carboplatin (AUC 6 mg/ml × Min.) über 30–60 Min. alle 3 Wochen) oder den Vin/Cis-Kontrollarm (25 mg/m² Vinorelbin über 6–10 Min. am 1., 8., 15. und 22. Tag eines 4-wöchentlichen Zyklus gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin am 1. Tag) aufgenommen.
Die Überlebensdauer als der Hauptwirksamkeitsendpunkt war bei Tax/Cis länger als bei Vin/Cis (11,3 vs. 10,1 Monate, p= 0,044). Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 46% vs. 41% und die 2-Jahres-Überlebensrate 21% vs. 14%. Die Ansprechrate lag im Tax/Cis-Arm signifikant höher als im Kontrollarm (31,6% vs. 24,5%, p= 0,029). Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung war zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (22 vs. 23 Wochen, p= 0,617).
Die globale Lebensqualität (p= 0,064) hat sich im Tax/Cis-Arm gegenüber dem Kontrollarm gebessert. Die Patienten benötigten zwar in beiden Armen die gleiche Menge Analgetika, erreichten aber im Tax/Cis-Arm eine bessere Schmerzkontrolle (p= 0,033), verloren weniger Gewicht (p <0,001) und zeigten einen besseren Karnofsky-Leistungsindex (p= 0,028).
Der Tax/Carbo-Arm war dem Tax/Cis-Arm in der Wirksamkeit unterlegen.
Docetaxel als Monotherapie
Eine offene Studie an 373 Patienten mit metastasiertem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, bei denen eine andere Chemotherapie versagt hatte, verglich 75 mg/m² Docetaxel, 100 mg/m² Docetaxel und Vinorelbin (bzw. Ifosfamid bei mit Vinorelbin vorbehandelten Patienten). In Bezug auf die Wirksamkeitsendpunkte Überleben (5,5 vs. 5,7 vs. 5,6 Monate) und Ansprechrate (10,5% vs. 6,5% vs. 0,8%) zeigte sich nur bei der Ansprechrate ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Ebenfalls fanden sich keine signifikanten Unterschiede beim Einjahresüberleben, bei der Ansprechdauer und bei der Zeit bis zum Fortschreiten (ITT-Analyse). Allerdings ergab sich im Einjahresüberleben nach Zensierung jener Patienten, die auf eine andere Therapie gewechselt waren, mit 32% vs. 10% ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Im Gesamtüberleben der so zensierten Patienten zeichnete sich mit 6,5 vs. 5,4 Monaten eine Tendenz zu einem besseren Überleben ab. In dieser Studie fand sich kein signifikanter Wirksamkeitsunterschied zwischen den beiden Docetaxel-Dosen 100 mg/m² und 75 mg/m², aber eine deutlich höhere Rate an schweren unerwünschten Wirkungen bei der Dosis von 100 mg/m², die sogar häufiger zu vorzeitigen Studienabbrüchen Anlass gab. Bei dieser Dosis wurde sehr viel häufiger G-CSF eingesetzt.
Klinische Daten zur Behandlung von Prostatakarzinomen
In einer Phase-III-Studie wurden 1006 Patienten mit hormonrefraktärem metastasierendem Prostatakarzinom randomisiert; sie erhielten entweder 75 mg/m² Docetaxel (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen), 30 mg/m² Docetaxel (i.v. wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zy­klen à 6 Wochen) oder 12 mg/m² Mitoxantron (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen). Alle 3 Gruppen wurden zugleich kontinuierlich mit 5 mg Prednison/Prednisolon p.o. zweimal täglich behandelt. Patienten, die mit Docetaxel alle 3 Wochen behandelt wurden, zeigten eine signifikant längere Überlebensdauer als diejenigen, die mit Mitoxantron behandelt wurden (18,9 vs. 16,5 Monate, p= 0,009). Die wöchentliche Behandlung mit Docetaxel ergab keinen signifikanten Überlebensvorteil (17,4 vs. 16,5 Monate, p= 0,362).
Klinische Daten zur Behandlung von Adenokarzinomen des Magens
Es wurde eine offene, randomisierte Multicenterstudie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens einschliesslich der gastro-ösophagealen Übergangszone bei Patienten zu beurteilen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten und sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS >70 (KPS: Karnofsky-Leistungsindex) entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m² am 1. Tag) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m² am 1. Tag) und 5 FU (F) (750 mg/m² pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m² am 1. Tag) und 5-FU (1000 mg/m² pro Tag über 5 Tage) behandelt.
Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen beim TCF-Arm und 4 Wochen beim CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurde, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1 bis 16) beim TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1 bis 12) beim CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Dauer bis zum Fortschreiten (time to progression [TTP]).
Die Dauer bis zum Fortschreiten war im TCF-Arm 3,7 bis 5,6 Monate länger, Risikoverhältnis 1,47 (95%-KI 1,19, 1,83; p <0,001). Auch das Gesamtüberleben dauerte im TCF-Arm mit 8,6 bis 9,2 Monaten signifikant länger, Risikoverhältnis 1,29 (95%-KI 1,04, 1,60; p= 0,02). Die Gesamtansprechrate betrug 36,7% im TCF-Arm gegenüber 25,4% im CF-Arm (p= 0,01).