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Fachinformation zu Brinavess:OrPha Swiss GmbH
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01BG11
Wirkungsmechanismus
Vernakalant ist ein Antiarrhythmikum, das vor allem in den Vorhöfen wirkt, wo es die atriale Refraktärzeit verlängert und die Erregungsleitung frequenzabhängig verlangsamt. Diese antifibrillatorischen Wirkungen auf die Refraktärität und Erregungsleitung unterbinden vermutlich den Reentry und kommen in den Vorhöfen während des Vorhofflimmerns verstärkt zum Tragen. Man nimmt an, dass die relative Selektivität von Vernakalant für die Vorhöfe auf der Blockierung von Ionenströmen beruht, die in den Vorhöfen, aber nicht in den Ventrikeln exprimiert werden, sowie auf den einzigartigen elektrophysiologischen Bedingungen der flimmernden Vorhöfe.
Pharmakodynamik
Vernakalant blockiert die Ionenströme in allen Phasen des atrialen Aktionspotentials, einschliesslich derjenigen Kaliumströme, die spezifisch in den Vorhöfen exprimiert werden (z.B. der «ultra-rapid delayed rectifier» Kaliumstrom und der Acetylcholin-abhängige Kaliumstrom). Während des Vorhofflimmerns führt die frequenz- und spannungsabhängige Blockierung der Natriumkanäle zu einer weiteren Fokussierung der Arzneimittelwirkung auf das schnell aktivierende und partiell depolarisierte atriale Gewebe und weniger auf den normal polarisierten, langsamer schlagenden Ventrikel. Darüber hinaus begrenzt die Fähigkeit von Vernakalant zur Blockierung der späten Komponente des Natriumstroms die Effekte auf die ventrikuläre Repolarisation, die durch die Blockierung der Kaliumströme im Ventrikel induziert wird. Die gezielten Wirkungen auf atriales Gewebe in Verbindung mit der Blockierung des späten Natriumstroms deuten darauf hin, dass Vernakalant mit einem niedrigeren Risiko einer ventrikulären Proarrhythmie einhergehen dürfte als Arzneimittel, die die ventrikulären Natrium- oder Kaliumkanäle stärker blockieren (z.B. Klasse-I-Substanzen und Klasse-III-IKr-Blocker). Insgesamt führt die Kombination der Wirkungen von Vernakalant auf den kardialen Kalium- und Natriumstrom zu substantiellen antiarrhythmischen Effekten, und dies überwiegend in den Vorhöfen.
Die Wirkungen von Vernakalant auf das QT-Intervall waren nur leicht ausgeprägt und vorhersagbar. In der Phase-3-Population wiesen die Patienten unter Vernakalant gegenüber den Patienten unter Placebo eine Zunahme der frequenzkorrigierten QT-Zeit auf (Fridericia-Korrektur, QTcF) (22,1 msec bzw. 18,8 msec placebosubtrahierte Peaks nach der ersten und zweiten Infusion). 90 Minuten nach Beginn der Infusion hatte sich dieser Unterschied auf 8,1 msec vermindert.
Klinische Wirksamkeit
Design der klinischen Studien: Die klinische Wirkung von Brinavess bei der Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern wurde in drei gross angelegten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (ACT I, ACT II und ACT III) sowie in einer aktiv kontrollierten Studie verglichen mit intravenösem Amiodaron (AVRO) untersucht. In die Studien ACT II und ACT III wurden einige Patienten mit typischem Vorhofflattern aufgenommen, und Brinavess hat sich bei der Konversion von Vorhofflattern als unwirksam erwiesen. Über die Notwendigkeit einer Antikoagulation vor der Gabe von Vernakalant wurde in den klinischen Studien auf Grundlage der klinischen Praxis des behandelnden Arztes entschieden. Im Fall eines weniger als 48 Stunden andauernden Vorhofflimmerns konnte eine sofortige Kardioversion stattfinden. Bei länger als 48 Stunden anhaltendem Vorhofflimmern war eine Antikoagulation entsprechend den Behandlungsrichtlinien erforderlich.
In ACT I und ACT III wurde die Wirkung von Brinavess bei der Behandlung von Patienten mit über einen Zeitraum von >3 Stunden und höchstens 45 Tagen anhaltendem Vorhofflimmern bewertet. ACT II untersuchte die Wirkung von Brinavess bei Patienten, bei denen es nach einer frischen koronaren Bypassoperation (ACBP) und/oder einer Herzklappenoperation zu Vorhofflimmern von <3 Tagen Dauer gekommen war (das Vorhofflimmern trat mehr als 1 Tag aber weniger als 7 Tage nach der Operation auf). Im Rahmen der Studie AVRO wurde die Wirksamkeit von Vernakalant im Vergleich zu intravenösem Amiodaron bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Vorhofflimmern (3 bis 48 Std.) untersucht. In allen Studien erhielten die Patienten eine 10-minütige Infusion von 3,0 mg/kg Brinavess (oder eines entsprechenden Placebos), gefolgt von der 15-minütigen Beobachtungsphase. Falls die Patienten am Ende der 15-minütigen Beobachtungsphase ein Vorhofflimmern oder Vorhofflattern aufwiesen, wurde eine zweite 10-minütige Infusion von 2,0 mg/kg Brinavess (oder eines entsprechenden Placebos) verabreicht. Der Behandlungserfolg (Responder) war definiert als Konversion des Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus innerhalb von 90 Minuten. Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, erhielten vom Arzt die medizinische Standardversorgung.
Wirksamkeit bei Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern (ACT I und ACT III)
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Anteil von Probanden mit kurzdauerndem Vorhofflimmern (3 Stunden bis 7 Tage), bei denen innerhalb von 90 Minuten nach der ersten Exposition gegenüber der Studienmedikation eine über mindestens 1 Minute anhaltende behandlungsinduzierte Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus eingetreten war. Die Wirksamkeit wurde bei insgesamt 390 hämodynamisch stabilen erwachsenen Patienten mit kurzdauerndem Vorhofflimmern untersucht, darunter Patienten mit Hypertonie (40,5%), ischämischer Herzkrankheit (12,8%), valvulärer Herzkrankheit (9,2%) und Stauungsherzinsuffizienz (10,8%). In diesen Studien induzierte die Behandlung mit Brinavess im Vergleich mit Placebo eine effektive Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus (siehe Tabelle 4). Die Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus trat rasch ein (bei Respondern lag die mediane Zeit bis zur Konversion bei 10 Minuten ab Beginn der ersten Infusion). Der Sinusrhythmus konnte bei der Mehrzahl der Patienten über 24 Stunden (97%) und 7 Tage (93%) aufrechterhalten werden.

Tabelle 4: Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus in den Studien ACT I und ACT III

Dauer des Vorhofflimmerns

ACT I

ACT III

Brinavess

Placebo

p-Wert

Brinavess

Placebo

p-Wert

>3 h bis <= 7 Tage

74/145
(51,0%)

3/75 (4,0%)

<0,0001

44/86
(51,2%)

3/84
(3,6%)

<0,0001

†Cochran-Mantel-Haenszel-Test
Brinavess bewirkte eine Linderung von Symptomen des Vorhofflimmerns, welche mit der Konversion in den Sinusrhythmus im Einklang stehen.
Die folgenden Faktoren blieben ohne signifikanten Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit: Alter, Geschlecht, Anwendung von Arzneimitteln zur Herzfrequenzkontrolle, Anwendung von Antiarrhythmika, Anwendung von Warfarin, anamnestisch bekannte ischämische Herzkrankheit, Nierenfunktionsstörung oder Expression des Zytochrom-P450-2D6-Enzyms.
Die Behandlung mit Brinavess hatte keinen Einfluss auf die Ansprechrate der elektrischen Kardioversion (einschliesslich der für eine erfolgreiche Kardioversion erforderlichen medianen Anzahl von Schocks oder Joules), wenn diese innerhalb von 2 bis 24 Stunden nach Gabe der Studienmedikation versucht wurde.
Die Konversion von Vorhofflimmern bei Patienten mit länger anhaltendem Vorhofflimmern (>7 Tage und ≤45 Tage) wurde als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt bei insgesamt 185 Patienten untersucht. Dabei zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Brinavess und Placebo.
Wirksamkeit bei Patienten, bei denen es nach einer Herzoperation zu Vorhofflimmern kam (ACT II)
Die Wirksamkeit bei Patienten mit Vorhofflimmern nach einer Herzoperation wurde im Rahmen der Studie ACT II untersucht, einer doppelblinden, placebokontrollierten, Phase-3-Parallelgruppen-Studie bei 150 Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern (3-72 Stunden Dauer), welches innerhalb von 24 Stunden bis 7 Tage nach einer koronaren Bypassoperation und/oder Herzklappenoperation aufgetreten ist. Die Behandlung mit Brinavess bewirkte eine effektive Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus (47,0% Brinavess, 14,0% Placebo; p-Wert =0,0001). Die Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus trat rasch ein (mediane Zeit bis zur Konversion: 12 Minuten ab Beginn der Infusion).
Wirksamkeit gegenüber Amiodaron (AVRO)
Vernakalant wurde an 116 Patienten mit Vorhofflimmern (3 bis 48 Stunden Dauer), einschliesslich Patienten mit Hypertonie (74,1%), ischämischer Herzerkrankung (19%), Herzklappenerkrankung (3,4%) und Stauungsherzinsuffizienz (17,2%) untersucht. Als primärer Endpunkt galt der Anteil der Patienten, bei denen der Sinusrhythmus (SR) innerhalb von 90 Minuten nach Einleitung der Behandlung wiederhergestellt werden konnte. Sekundäre Endpunkte beurteilten den Zeitraum bis zur Konversion, Lebensqualität und Anteil Patienten die innerhalb von 90 Minuten keine der vordefinierten Symptome aufwiesen. Vernakalant hat alle primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte in dieser Studie erreicht. Die Behandlung mit Vernakalant war derjenigen mit Amiodaron überlegen und führte bei 51,7% der Patienten innerhalb von 90 Minuten zur Konversion in den Sinusrhythmus im Vergleich zu 5,2% unter Amiodaron (CMH p-Wert <0,0001), wobei es innerhalb der ersten 90 Minuten zu einer signifikant rascheren Konversionsrate des Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus kam (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die Behandlung mit Vernakalant führte verglichen mit Amiodaron zu einer signifikant schnelleren Konversionsrate von AF zu SR innerhalb der ersten 90 Minuten (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die mit Vernakalant behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung bei der Selbsteinschätzung ihres Gesundheitszustandes nach 2 Stunden als die Patienten, die mit Amiodaron behandelt wurden (p-Wert =0,0006).

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