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Fachinformation zu Atorva Pfizer®:Pfizer PFE Switzerland GmbH
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Pharmakokinetik

Absorption
Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Elimination
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.
Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.
Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird ausserdem als Substrat der Efflux-Transporter MDR1 und BCRP identifiziert, was dazu führen kann, dass die Resorption von Atorvastatin über den Darm (intestinale Resorption) und seine Ausscheidung über die Galle (biliäre Clearance) eingeschränkt sind.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B).
Nierenfunktionsstörungen
Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide.
Ältere Patienten
Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen, ≥65 Jahre, höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.
Geschlecht
Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Tabelle 2: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung

Atorvastatin

Dosis (mg)

Verhältnis AUC&

Verhältnis Cmax&

# Ciclosporin 5.2 mg/kg/d, stabile Dosis

10 mg 1x tägl. für 28 Tage

8.7

10.7

# Tipranavir 500 mg 2x tägl./ Ritonavir 200 mg 2x tägl., 7 Tage

10 mg als Einmalgabe

9.4

8.6

# Glecaprevir 400 mg 1x tägl./ Pibrentasvir 120 mg 1x tägl., 7 Tage

10 mg 1x tägl. für 7 Tage

8.3

22.0

# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage

20 mg als Einmalgabe

7.9

10.6

# Elbasvir 50 mg 1x tägl./ Grazoprevir 200 mg 1x tägl., 13 Tage

10 mg als Einmalgabe

1.95

4.3

# Boceprevir 800 mg 3x tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

2.3

2.7

# Simeprevir 150 mg 1x tägl., 10 Tage

40 mg als Einmalgabe

2.12

1.7

# Lopinavir 400 mg 2x tägl./ Ritonavir 100 mg 2x tägl., 14 Tage

20 mg 1x tägl. für 4 Tage

5.9

4.7

#‡ Saquinavir 400 mg 2x tägl./ Ritonavir 400 mg 2x tägl., 15 Tage

40 mg 1x tägl. für 4 Tage

3.9

4.3

# Clarithromycin 500 mg 2x tägl., 9 Tage

80 mg 1x tägl. für 8 Tage

4.5

5.4

# Darunavir 300 mg 2x tägl./ Ritonavir 100 mg 2x tägl., 9 Tage

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

3.4

2.2

# Itraconazol 200 mg 1x tägl., 4 Tage

40 mg als Einmalgabe

3.3

1.20

# Letermovir 480 mg 1x tägl., 10 Tage

20 mg als Einmalgabe

3.29

2.17

# Fosamprenavir 700 mg 2x tägl./ Ritonavir 100 mg 2x tägl., 14 Tage

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

2.5

2.8

# Fosamprenavir 1'400 mg 2x tägl., 14 Tage

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

2.3

4.0

# Nelfinavir 1250 mg 2x tägl., 14 Tage

10 mg 1x tägl. für 28 Tage

1.74

2.2

# * Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl.

40 mg als Einmalgabe

1.37

1.16

Diltiazem 240 mg 1x tägl., 28 Tage

40 mg als Einmalgabe

1.51

1.00

Erythromycin 500 mg 4x tägl., 7 Tage

10 mg als Einmalgabe

1.33

1.38

Amlodipin 10 mg als Einmalgabe

80 mg als Einmalgabe

1.18

0.91

Cimetidin 300 mg 4x tägl., 2 Wochen

10 mg 1x tägl. für 2 Wochen

1.00

0.89

Colestipol 10 g 2x tägl., 24 Wochen

40 mg 1x tägl. für 8 Wochen

N/A

0.74**

Maalox TC® 30 ml 4x tägl., 17 Tage

10 mg 1x tägl. für 15 Tage

0.66

0.67

Efavirenz 600 mg 1x tägl., 14 Tage

10 mg für 3 Tage

0.59

1.01

# Rifampicin 600 mg 1x tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung) †

40 mg als Einmalgabe

1.12

2.9

# Rifampicin 600 mg 1x tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung) †

40 mg als Einmalgabe

0.20

0.60

# Gemfibrozil 600 mg 2x tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

1.35

1.00

# Fenofibrat 160 mg 1x tägl., 7 Tage

40 mg als Einmalgabe

1.03

1.02

& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur» und «Interaktionen».
* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5 und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.
‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir/Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
Tabelle 3: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Atorvastatin

Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Arzneimittel und Dosierung (mg)

Verhältnis AUC&

Verhältnis Cmax&

80 mg 1x tägl. für 15 Tage

Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe

1.3

0.89

80 mg 1x tägl. für 10 Tage

Digoxin 0.25 mg 1x tägl., 20 Tage#

1.15

1.20

40 mg 1x tägl. für 22 Tage

Orale Kontrazeptiva 1x tägl., 2 Monate
- Norethindron 1 mg
- Ethinylestradiol 35 μg

1.28
1.19

1.23
1.30

10 mg als Einmalgabe

Tipranavir 500 mg 2x tägl./ Ritonavir 200 mg 2x tägl. für 7 Tage

1.08

0.96

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

Fosamprenavir 1400 mg 2x tägl. für 14 Tage

0.73

0.82

10 mg 1x tägl. für 4 Tage

Fosamprenavir 700 mg 2x tägl./ Ritonavir 100 mg 2x tägl. für 14 Tage

0.99

0.94

& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
# Zur klinischen Signifikanz siehe «Interaktionen».

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