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Fachinformation zu Eliquis®:Bristol-Myers Squibb SA
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AF02
Wirkungsmechanismus
Apixaban ist ein oraler, reversibler direkter Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa (FXa). Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich. Apixaban hemmt die Aktivität des freien und des in Blutgerinnseln gebundenen FXa sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Effekte von Apixaban widerspiegeln den Wirkungsmechanismus (FXa-Hemmung). Als Folge der FXa-Hemmung verlängert Apixaban Gerinnungsparameter wie die Prothrombinzeit (PT), die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Effekte von Apixaban empfohlen. Im Thrombingenerationstest reduzierte Apixaban das endogene Thrombinpotenzial (Messgrösse der Thrombinbildung in menschlichem Plasma).
Die Anti-FXa-Aktivität ist im chromogenen Rotachrom®-Heparin-Test nachweisbar (Daten aus klinischen Studien). Die Beziehung zwischen Apixaban-Plasmakonzentration und Anti-FXa-Aktivität verläuft über einen weiten Dosisbereich von Apixaban linear. Wenn auch die Behandlung mit Apixaban keine routinemässige Überwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti-FXa-Test eingesetzt werden, um klinische Entscheide zu unterstützen (z.B. Überdosierung, Notfallchirurgie).
Die erwartete höchste bzw. tiefste Anti-FXa- Aktivität im Fliessgleichgewicht unter 2,5 mg Apixaban zweimal täglich, nach elektiver Knie- oder Hüftersatzoperation, beträgt 1,3 IE/ml (5./95. Perzentile 0,67-2,4 IE/ml) bzw. 0,84 IE/ml (5./95. Perzentile 0,37-1,8 IE/ml).
Klinische Wirksamkeit
Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE): elektive Hüft- oder Knieersatzoperation
Zur Dosisfindung wurde eine Phase II Studie (010) bei Knieersatz über den Dosisbereich Apixaban 2,5 mg, 5 mg, 10 mg zweimal täglich und 5 mg, 10 mg, 20 mg einmal täglich vs. Enoxaparin 30 mg zweimal täglich und Warfarin (INR 1,8-3,0) durchgeführt. In dieser 8-armigen Studie wurden pro Gruppe etwa 150 Patienten eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war zusammengesetzt aus symptomatischer oder asymptomatischer tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) oder Tod jeglicher Ursache. Der primäre Sicherheits-Endpunkt war Blutung. Die Reduktion von Wirksamkeitsereignissen war bei zweimal täglicher Applikation besser, das Blutungsrisiko war abhängig von der täglichen Dosis. Im Vergleich zu Enoxaparin oder Warfarin zeigte Apixaban 2,5 mg zweimal täglich bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit die günstigsten Resultate.
In zwei pivotalen, doppelblinden, multinationalen Phase III Studien wurden insgesamt 8464 Patienten randomisiert, in denen Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit 40 mg Enoxaparin einmal täglich verglichen wurde. Die erste Dosis Apixaban wurde 12 bis 24 Stunden postoperativ verabreicht, während die Behandlung mit Enoxaparin 9 bis 15 Stunden vor der Operation eingeleitet wurde.
Studie 035 bei Hüftersatz (n=3866 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 35 Tagen. Studie 047 bei Knieersatz (n=1973 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 12 Tagen.
Bei Hüftersatz (Studie 035) fand sich eine Überlegenheit von Apixaban vs. Enoxaparin mit einer >50%igen Reduktion sowohl für den primären Endpunkt «alle venösen Thromboembolien/Tod jeglicher Ursache» (1,39% vs. 3,86%) als auch für den sekundären Endpunkt zusammengesetzt aus proximaler tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) und Tod infolge venöser Thromboembolie (0,45% vs. 1,14%). Tod trat bei 3 vs. 1 Patienten und Tod infolge venöser Thromboembolie bei 1 vs. 0 Patienten in der Apixaban- bzw. Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse während des Behandlungszeitraumes traten in beiden Gruppen prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch höher bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,82% vs. 0,68%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten jedoch vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 11,71% für Apixaban und 12,56% für Enoxaparin.
Bei Knieersatz (Studie 047) fand sich ebenfalls eine Überlegenheit von Apixapan mit 15,06% vs. 24,37% im primären Endpunkt und 1,09% vs. 2,17% im sekundären Endpunkt. Zwei Todesfälle jeglicher Ursache, 1 Fall von tödlicher Lungenembolie und 3 Fälle von nicht-tödlicher Lungenembolie traten in der Apixabangruppe gegenüber 0 Fällen in der Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse traten prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch tiefer bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,60% vs. 0,93%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 6,93% für Apixaban und 8,36% für Enoxaparin.
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)
Zwei randomisierte, doppelblinde, multinationale, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudien wurden bei Patienten mit Vorhofflimmern durchgeführt (Studie ARISTOTLE: Apixaban versus Warfarin, n=18201;Studie AVERROES: Apixaban versus ASA, n=5598, bei Patienten, die kein Warfarin erhalten konnten).
Studie ARISTOTLE
43% der Patienten waren VKA-naiv (definiert als entweder keine frühere Behandlung mit VKA oder Behandlung mit einem VKA an ≤30 aufeinanderfolgenden Tagen). Bei 33,2% der Patienten lag eine koronare Herzkrankheit vor. Bei den Patienten, die auf Warfarin randomisiert wurden, betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (time in therapeutic range, TTR [INR-Zielbereich 2-3]) 66%.
Apixaban wurde gegenüber Warfarin wie folgt untersucht: auf Non-inferiority im zusammengesetzten Endpunkt Schlaganfall/systemische Embolie, auf Überlegenheit im zusammengesetzten Endpunkt Schlaganfall/systemische Embolie, auf Überlegenheit hinsichtlich schwerwiegender Blutungen und auf Überlegenheit hinsichtlich Tod jeglicher Ursache. Die Analyse des Primärendpunkts, definiert als die Zeit bis zum Ereignis eines ischämischen oder hämorrhagischen Insults oder einer systemischen Lungenembolie, wurde nach Region und Warfarin-Vorbehandlung stratifiziert.
Die jährliche Ereignisrate betrug bei Apixaban 1,27% und bei Warfarin 1,60% (Hazard Ratio 0,79; 95% Konfidenzintervall 0,66, 0,95; p=0,011).
Bezüglich des Primärendpunkts Risikoreduktion von Schlaganfall und systemischer Embolie war Apixaban gegenüber Warfarin überlegen. Die Überlegenheit gegenüber Warfarin lässt sich hauptsächlich einer Reduktion von hämorrhagischen Schlaganfällen und ischämischen Schlaganfällen mit hämorrhagischer Transformation zuschreiben. Die Raten rein ischämischer Schlaganfälle und systemischer Embolien waren unter beiden Medikamenten ähnlich.
Die Wirksamkeitsergebnisse innerhalb vordefinierter Subgruppen (unter anderem CHADS2 Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktionsstatus, Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke [TIA] in der Anamnese, Diabetes) waren konsistent mit den primären Wirksamkeitsergebnissen der Gesamtstudienpopulation.
Tabelle 2: Wirksamkeit von Eliquis bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE Studie

Apixaban
N=9120
n (%/Jahr)

Warfarin
N=9081
n (%/Jahr)

Hazard Ratio
(95% CI)

p-Wert

Schlaganfall oder systemische Embolie

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Schlaganfall

·ischämisch oder unbestimmt

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

·hämorrhagisch

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

systemische Embolie

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

Tod jeglicher Ursache

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

Die Rate für Myokardinfarkt war vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (0,53%/Jahr für Apixaban bzw. 0,61%/Jahr für Warfarin).
Tabelle 3: Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE Studie

Apixaban
N=9088
n (%/Jahr)

Warfarin
N=9052
n (%/Jahr)

Hazard Ratio
(95% CI)

p-Wert

schwerwiegend*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

<0,0001

·tödlich

10 (0,06)

37 (0,24)

·intrakranial

52 (0,33)

122 (0,80)

schwerwiegend + CRNM†

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

<0,0001

alle Blutungen

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

<0,0001

* Schwerwiegende Blutungen nach International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH)
† Klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
Studie AVERROES
Die jährliche Ereignisrate von Schlaganfall und systemischer Embolie betrug bei Apixaban 1,62% und bei ASA 3,63% (Hazard Ratio 0,45; 95% Konfidenzintervall 0,32, 0,62; p<0,0001). Die jährliche Ereignisrate des kombinierten Sekundärendpunktes Schlaganfall, systemische Embolie, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingter Tod betrug bei Apixaban 4,21% vs. 6,35% bei ASA.
Apixaban reduzierte die Häufigkeit von Schlaganfällen im Vergleich zu ASA auf der gesamten Rankin-Skala (modifizierter Rankin Score 0-2, HR=0,51 [CI=0,29, 0,91]); modifizierter Rankin Score 3-6, HR=0,43 [CI=0,28, 0,65]).
Die Raten für schwerwiegende Blutungsereignisse waren bei Apixaban 1,41% pro Jahr und bei ASA 0,92% pro Jahr (Hazard Ratio 1,54; 95% Konfidenzintervall 0,96, 2,45; p=0,072).
Tabelle 4: Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern in der AVERROES Studie

Apixaban
N=2798
n (%/Jahr)

ASA
N=2780
n (%/Jahr)

Hazard Ratio
(95%CI)

p-Wert

schwerwiegend

45 (1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96; 2,45)

0,0716

·tödlich

5 (0,16)

5 (0,16)

·intrakranial

11 (0,34)

11 (0,35)

schwerwiegend + klinisch relevant nicht-schwerwiegend (CRNM)

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07; 1,78)

0,0144

alle Blutungen

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10; 1,53)

0,0017

Mit einem Endpunkt assoziierte Ereignisse wurden pro Patient einfach gezählt, jedoch waren pro Patient Ereignisse zu mehreren Endpunkten möglich.
Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen
EMANATE, eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie, hat 1500 Patienten eingeschlossen, die entweder noch keine oralen Antikoagulantien erhalten haben oder für weniger als 48 Stunden vorbehandelt waren, und die wegen NVAF zur Kardioversion vorgesehen waren. Die Patienten wurden für die Prävention von kardiovaskulären Ereignissen im Verhältnis 1:1 entweder auf Apixaban oder auf Heparin und/oder auf VKA randomisiert. Die elektrische und/oder pharmakologische Kardioversion wurde nach Verabreichung von 5 mg Apixaban zweimal täglich (oder 2,5 mg zweimal täglich in ausgewählten Patienten [siehe «Dosierung/Anwendung»]) über mindestens 2,5 Tage (5 einzelne Dosen) durchgeführt oder mindestens 2 Stunden nach einer 10 mg Initialdosis (oder einer 5 mg Initialdosis in ausgewählten Patienten [siehe «Dosierung/Anwendung»]), wenn eine frühere Kardioversion erforderlich war. In der Apixaban-Gruppe erhielten 342 Patienten eine Initialdosis (331 Patienten erhielten die 10 mg-Dosis und 11 Patienten die 5 mg-Dosis).
In der Apixaban-Gruppe (n= 753) gab es keine Schlaganfälle (0%) und in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt (n= 747), gab es 6 (0,80%) Schlaganfälle. Tod jeglicher Ursache trat bei 2 Patienten (0,27%) in der Apixaban-Gruppe und bei 1 Patient (0,13%) in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt, auf. Es wurden keine systemischen Embolie-Ereignisse berichtet.
Schwerwiegende Blutungen und klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM) traten bei 3 (0,41%) resp. 11 (1,50%) Patienten in der Apixaban-Gruppe auf, verglichen mit 6 (0,83%) resp. 13 (1,80%) Patienten in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt.
Behandlung von tiefer Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) und Prävention einer rezidivierenden DVT und PE
In das klinische Programm zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban zur Behandlung von DVT und/oder PE (AMPLIFY: Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin/Warfarin) und als längerfristige Therapie zur Prävention einer rezidivierenden DVT und/oder PE nach 6 bis 12-monatiger Antikoagulationsbehandlung wegen DVT und/oder PE (AMPLIFY-EXT: Apixaban im Vergleich zu einem Placebo) wurden insgesamt 7877 Patienten randomisiert. Patienten mit VTE, bei denen eine Embolektomie oder Thrombolyse angezeigt war oder welche mit einem dieser Eingriffe akut behandelt wurden, waren von der Studie ausgeschlossen. Bei beiden Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, multinationale Parallelgruppenstudien bei Patienten mit symptomatischer proximaler DVT oder symptomatischer PE.
Studie AMPLIFY
In der AMPLIFY-Studie wurden insgesamt 5395 Patienten einer Behandlung mit 10 mg Apixaban zweimal täglich oral über 7 Tage, gefolgt von 5 mg Apixaban zweimal täglich oral für 6 Monate, oder einer Behandlung mit Enoxaparin 1 mg/kg zweimal täglich subkutan für mindestens 5 Tage (bis INR ≥2) und Warfarin (INR-Zielbereich 2,0-3,0) oral über 6 Monate zurandomisiert.
Das mittlere Patientenalter betrug 56,9 Jahre. 89,8% der randomisierten Patienten hatten nicht-provozierte VTE-Ereignisse, 2,7% hatten eine aktive Krebserkrankung und 9,7% Krebs in der Anamnese.
In der Studie zeigte sich Apixaban in Bezug auf den kombinierten Endpunkt adjudizierte rezidivierende symptomatische VTE (nicht-tödliche DVT oder nicht-tödliche PE) oder VTE-bedingter Tod gegenüber Enoxaparin/Warfarin als nicht-unterlegen (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Wirksamkeit von Eliquis in der Studie AMPLIFY

Apixaban
N=2609
n(%)

Enoxaparin/Warfarin
N=2635
n(%)

Relatives Risiko
(95% CI)

VTE oder VTE-bedingter Tod*

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60; 1,18)

·DVT

20 (0,7)

33 (1,2)

·PE

27 (1,0)

23 (0,9)

·VTE-bedingter Tod

12 (0,4)

15 (0,6)

VTE oder Tod jeglicher Ursache°

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61; 1,08)

VTE oder CV-bedingter Tod°

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57; 1,11)

VTE, VTE-bedingter Tod oder schwerwiegende Blutung°

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47; 0,83)

* Verglichen mit Enoxaparin/Warfarin nicht-unterlegen (p-Wert <0,0001)
° Sekundärer Endpunkt
Die Wirksamkeit von Apixaban bei der initialen Behandlung von VTE war konsistent zu Patienten, die wegen einer PE oder einer DVT behandelt wurden.
In der Studie war Apixaban bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes schwerwiegende Blutung gegenüber Enoxaparin/Warfarin statistisch überlegen [relatives Risiko 0,31, 95% Konfidenzintervall (0,17; 0,55), p-Wert <0,0001] (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Blutungen bei Patienten in der AMPLIFY Studie

Apixaban
N=2676
n (%)

Enoxaparin/Warfarin
N=2689
n(%)

Relatives Risiko
(95% CI)

p-Wert

schwerwiegend

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

<0,0001

schwerwiegend + CRNM† °

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

schwach°

313 (11,7)

505 (18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

alle°

402 (15,0)

676 (25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
° Sekundärer Endpunkt
Studie AMPLIFY-EXT
In der AMPLIFY-EXT-Studie wurden insgesamt 2482 Patienten einer 12-monatigen Behandlung mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder 5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder einem Placebo nach Abschluss einer 6- bis 12-monatigen initialen Antikoagulationstherapie zurandomisiert. Patienten, bei denen gemäss Guidelines eine Weiterführung der Antikoagulationstherapie über die initialen 12 Monate hinaus empfohlen wird, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Etwa ein Drittel der Patienten hatte vor der Aufnahme in die AMPLIFY-EXT-Studie an der AMPLIFY-Studie teilgenommen.
Das mittlere Patientenalter betrug 56,7 Jahre. 91,7% der randomisierten Patienten hatten nicht-provozierte VTE-Ereignisse, 1,7% hatten eine aktive Krebserkrankung und 9,2% Krebs in der Anamnese.
In der Studie zeigten sich beide Apixaban-Dosierungen in Bezug auf den kombinierten Primärendpunkt symptomatische rezidivierende VTE (nicht-tödliche DVT oder nicht-tödliche PE) oder Tod jeglicher Ursache gegenüber dem Placebo als statistisch überlegen (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Wirksamkeit von Eliquis in der AMPLIFY-EXT-Studie

Apixaban

Placebo

Relatives Risiko (95% CI)

p-Wert

2,5 mg BID
(N=840)

5 mg BID
(N=813)

(N=829)

Apixaban 2,5 mg BID vs. Placebo

Apixaban 5 mg BID vs. Placebo

n (%)

rezidivierende VTE oder Tod jeglicher Ursache

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24 (0,15; 0,40)

0,19 (0,11; 0,33)

<0,0001

·DVT*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

·PE*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

·Tod jeglicher Ursache

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

rezidivierende VTE oder VTE-bedingter Tod°

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19 (0,11; 0,33)

0,20 (0,11; 0,34)

rezidivierende VTE oder CV-bedingter Tod°

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18 (0,10; 0,32)

0,19 (0,11; 0,33)

nicht-tödliche DVT†°

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11 (0,05; 0,26)

0,15 (0,07; 0,32)

nicht-tödliche PE†°

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51 (0,22; 1,21)

0,27 (0,09; 0,80)

VTE-bedingter Tod°

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28 (0,06; 1,37)

0,45 (0,12; 1,71)

* Für Patienten mit mehr als einem Ereignis, das zum kombinierten Endpunkt beitrug, wurde nur das erste Ereignis angegeben (wenn z.B. bei einem Patienten sowohl eine DVT als auch anschliessend eine PE auftraten, wurde nur die DVT angegeben).
† Bei einzelnen Patienten trat unter Umständen mehr als ein Ereignis auf, sodass diese Patienten in beiden Klassifizierungen wiedergegeben sein können.
° Sekundärer Endpunkt
Der primäre Sicherheitsendpunkt war schwerwiegende Blutung im Behandlungszeitraum. In der Studie war die Inzidenz schwerwiegender Blutungen in beiden Apixaban-Dosierungsgruppen und in der Placebogruppe ähnlich. Hinsichtlich der Inzidenz schwerwiegender + CRNM, schwacher und aller Blutungen gab es zwischen der mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich behandelten Gruppe und der Placebogruppe keinen statistisch signifikanten Unterschied (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Blutungen bei Patienten in der AMPLIFY-EXT Studie

Apixaban

Placebo

Relatives Risiko (95% CI)

2,5 mg BID
(N=840)

5 mg BID
(N=811)

(N=826)

Apixaban 2,5 mg BID vs. Placebo

Apixaban 5 mg BID vs. Placebo

n (%)

schwerwiegend

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49 (0,09; 2,64)

0,25 (0,03; 2,24)

schwerwiegend + CRNM†°

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20 (0,69; 2,10)

1,62 (0,96; 2,73)

schwach°

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26 (0,91; 1,75)

1,70 (1,25; 2,31)

alle°

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24 (0,93; 1,65)

1,65 (1,26; 2,16)

† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
° Sekundärer Endpunkt

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