Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B01AF02
Wirkungsmechanismus
Apixaban ist ein oraler, reversibler direkter Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa (FXa). Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich. Apixaban hemmt die Aktivität des freien und des in Blutgerinnseln gebundenen FXa sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Effekte von Apixaban widerspiegeln den Wirkungsmechanismus (FXa-Inhibition). Als Folge der FXa-Inhibition verlängert Apixaban Gerinnungsparameter wie die Prothrombinzeit (PT), die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Effekte von Apixaban empfohlen. Im Thrombingenerationstest reduzierte Apixaban das endogene Thrombinpotenzial (Messgrösse der Thrombinbildung in menschlichem Plasma).
Die Anti-FXa-Aktivität ist im chromogenen Rotachrom-Heparin-Test nachweisbar (Daten aus klinischen Studien). Die Beziehung zwischen Apixaban-Plasmakonzentration und Anti-FXa-Aktivität verläuft über einen weiten Dosisbereich von Apixaban linear. Wenn auch die Behandlung mit Apixaban keine routinemässige Überwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti-FXa-Test eingesetzt werden, um klinische Entscheide zu unterstützen (z.B. Überdosierung, Notfallchirurgie).
Die erwartete höchste bzw. tiefste Anti-FXa- Aktivität im Fliessgleichgewicht unter 2,5 mg Apixaban zweimal täglich, nach elektiver Knie- oder Hüftersatzoperation, beträgt 1,3 IE/ml (5./95. Perzentile 0,67-2,4 IE/ml) bzw. 0,84 IE/ml (5./95. Perzentile 0,37-1,8 IE/ml).
Klinische Wirksamkeit
Prävention venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE): elektive Hüft- oder Knieersatzoperation
Zur Dosisfindung wurde eine Phase II Studie (010) bei Knieersatz über den Dosisbereich Apixaban 2,5 mg, 5 mg, 10 mg zweimal täglich und 5 mg, 10 mg, 20 mg einmal täglich vs. Enoxaparin 30 mg zweimal täglich und Warfarin (INR 1,8-3,0) durchgeführt. In dieser 8-armigen Studie wurden pro Gruppe etwa 150 Patienten eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeits-Endpunkt war zusammengesetzt aus symptomatischer oder asymptomatischer tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) oder Tod jeglicher Ursache. Der primäre Sicherheits-Endpunkt war Blutung. Die Reduktion von Wirksamkeitsereignissen war bei zweimal täglicher Applikation besser, das Blutungsrisiko war abhängig von der täglichen Dosis. Im Vergleich zu Enoxaparin oder Warfarin zeigte Apixaban 2,5 mg zweimal täglich bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit die günstigsten Resultate.
In zwei pivotalen, doppelblinden, multinationalen Phase III Studien wurden insgesamt 8464 Patienten randomisiert, in denen Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit 40 mg Enoxaparin einmal täglich verglichen wurde. Die erste Dosis Apixaban wurde 12 bis 24 Stunden postoperativ verabreicht, während die Behandlung mit Enoxaparin 9 bis 15 Stunden vor der Operation eingeleitet wurde.
Studie 035 bei Hüftersatz (n=3866 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 35 Tagen. Studie 047 bei Knieersatz (n=1973 evaluierbar) verglich Apixaban 2,5 mg zweimal täglich mit Enoxaparin 40 mg einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 12 Tagen.
Bei Hüftersatz (Studie 035) fand sich eine Überlegenheit von Apixaban vs. Enoxaparin mit einer >50%igen Reduktion sowohl für den primären Endpunkt "alle venösen Thromboembolien/Tod jeglicher Ursache" (1,39% vs. 3,86%) als auch für den sekundären Endpunkt zusammengesetzt aus proximaler tiefer Venenthrombose (DVT), Lungenembolie (PE) und Tod infolge venöser Thromboembolie (0,45% vs. 1,14%). Tod trat bei 3 vs. 1 Patienten und Tod infolge venöser Thromboembolie bei 1 vs. 0 Patienten in der Apixaban- bzw. Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse während des Behandlungszeitraumes traten in beiden Gruppen prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch höher bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,82% vs. 0,68%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten jedoch vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 11,71% für Apixaban und 12,56% für Enoxaparin.
Bei Knieersatz (Studie 047) fand sich ebenfalls eine Überlegenheit von Apixapan mit 15,06% vs. 24,37% im primären Endpunkt und 1,09% vs. 2,17% im sekundären Endpunkt. Zwei Todesfälle jeglicher Ursache, 1 Fall von tödlicher Lungenembolie und 3 Fälle von nicht-tödlicher Lungenembolie traten in der Apixabangruppe gegenüber 0 Fällen in der Enoxaparingruppe auf. Schwere Blutungsereignisse traten prozentual in vergleichbarer Häufigkeit auf, waren jedoch numerisch tiefer bei Apixaban als bei Enoxaparin (0,60% vs. 0,93%). Mehr als die Hälfte aller schweren Blutungsereignisse in der Apixabangruppe traten vor der medikamentösen Behandlung auf. Die Rate der totalen Blutungsereignisse lag bei 6,93% für Apixaban und 8,36% für Enoxaparin.
Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)
Zwei randomisierte, doppelblinde, multinationale, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudien wurden bei Patienten mit Vorhofflimmern durchgeführt (Studie ARISTOTLE: Apixaban versus Warfarin, n=18'201; Studie AVERROES: Apixaban versus ASA, n=5598, bei Patienten, die kein Warfarin erhalten konnten).
Studie ARISTOTLE
43% der Patienten waren VKA-naiv (definiert als entweder keine frühere Behandlung mit VKA oder Behandlung mit einem VKA an ≤30 aufeinanderfolgenden Tagen). Bei 33,2% der Patienten lag eine koronare Herzkrankheit vor. Bei den Patienten, die auf Warfarin randomisiert wurden, betrug der mediane Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (time in therapeutic range, TTR [INR-Zielbereich 2-3]) 66%.
Apixaban wurde gegenüber Warfarin wie folgt untersucht: auf Non-inferiority im zusammengesetzten Endpunkt Schlaganfall/systemische Embolie, auf Überlegenheit im zusammengesetzten Endpunkt Schlaganfall/systemische Embolie, auf Überlegenheit hinsichtlich schwerwiegender Blutungen und auf Überlegenheit hinsichtlich Tod jeglicher Ursache. Die Analyse des Primärendpunkts, definiert als die Zeit bis zum Ereignis eines ischämischen oder hämorrhagischen Insults oder einer systemischen Lungenembolie, wurde nach Region und Warfarin-Vorbehandlung stratifiziert.
Die jährliche Ereignisrate betrug bei Apixaban 1,27% und bei Warfarin 1,60% (Hazard Ratio 0,79; 95% Konfidenzintervall 0,66, 0,95; p=0,011).
Bezüglich des Primärendpunkts Risikoreduktion von Schlaganfall und systemischer Embolie war Apixaban gegenüber Warfarin überlegen. Die Überlegenheit gegenüber Warfarin lässt sich hauptsächlich einer Reduktion von hämorrhagischen Schlaganfällen und ischämischen Schlaganfällen mit hämorrhagischer Transformation zuschreiben. Die Raten rein ischämischer Schlaganfälle und systemischer Embolien waren unter beiden Medikamenten ähnlich.
Die Wirksamkeitsergebnisse innerhalb vordefinierter Subgruppen (unter anderem CHADS2 Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktionsstatus, Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke [TIA] in der Anamnese, Diabetes) waren konsistent mit den primären Wirksamkeitsergebnissen der Gesamtstudienpopulation.
Tabelle 2: Wirksamkeit von Eliquis bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE Studie
Apixaban N=9120 n Warfarin N=9081 n Hazard Ratio (95% p-Wert
(%/Jahr) (%/Jahr) CI)
Schlaganfall oder 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
systemische Embolie
Schlaganfall
• ischämisch oder 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
unbestimmt
• hämorrhagisch 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)
systemische Embolie 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)
Tod jeglicher 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
Ursache
Die Rate für Myokardinfarkt war vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (0,53%/Jahr für Apixaban bzw. 0,61%/Jahr für Warfarin).
Tabelle 3: Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE Studie
Apixaban N=9088 n Warfarin N=9052 n Hazard Ratio (95% p-Wert
(%/Jahr) (%/Jahr) CI)
schwerwiegend* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001
tödlich 10 (0,06) 37 (0,24)
intrakranial 52 (0,33) 122 (0,80)
schwerwiegend + 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001
CRNM†
alle Blutungen 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001
* Schwerwiegende Blutungen nach International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH)
† Klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
Studie AVERROES
Die jährliche Ereignisrate von Schlaganfall und systemischer Embolie betrug bei Apixaban 1,62% und bei ASA 3,63% (Hazard Ratio 0,45; 95% Konfidenzintervall 0,32, 0,62; p<0,0001). Die jährliche Ereignisrate des kombinierten Sekundärendpunktes Schlaganfall, systemische Embolie, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingter Tod betrug bei Apixaban 4,21% vs. 6,35% bei ASA.
Apixaban reduzierte die Häufigkeit von Schlaganfällen im Vergleich zu ASA auf der gesamten Rankin-Skala (modifizierter Rankin Score 0-2, HR=0,51 [CI=0,29, 0,91]); modifizierter Rankin Score 3-6, HR=0,43 [CI=0,28, 0,65]).
Die Raten für schwerwiegende Blutungsereignisse waren bei Apixaban 1,41% pro Jahr und bei ASA 0,92% pro Jahr (Hazard Ratio 1,54; 95% Konfidenzintervall 0,96, 2,45; p=0,072).
Tabelle 4: Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern in der AVERROES Studie
Apixaban N=2798 n ASA N=2780 n (%/Jahr Hazard Ratio (95%CI) p-Wert
(%/Jahr) )
schwerwiegend 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716
tödlich 5 (0,16) 5 (0,16)
intrakranial 11 (0,34) 11 (0,35)
schwerwiegend + 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144
klinisch relevant
nicht-schwerwiegend
(CRNM)
alle Blutungen 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
Mit einem Endpunkt assoziierte Ereignisse wurden pro Patient einfach gezählt, jedoch waren pro Patient Ereignisse zu mehreren Endpunkten möglich.
NVAF-Patienten mit ACS und/oder PCI
In der unverblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie AUGUSTUS wurden 4614 Patienten mit NVAF untersucht, die ACS hatten und/oder bei denen eine PCI durchgeführt wurde. 56% wurden einer PCI unterzogen und 43% entwickelten ein ACS zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie. Alle Patienten erhielten eine Basismedikation mit einem P2Y12-Inhibitor gemäss lokalem Behandlungsstandard (90,3% der Patienten erhielten Clopidogrel).
Die Patienten wurden bis zu 14 Tage nach dem ACS und/oder der PCI entweder auf 5 mg Apixaban zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich bei Patienten, die mindestens zwei der Voraussetzungen für eine Dosisreduktion erfüllten; 10% erhielten die niedrigere Dosis) oder VKA (INR-Zielbereich 2,0 bis 3,0) sowie auf entweder ASA (81 mg einmal täglich) oder Placebo randomisiert. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, der mediane CHA2DS2-VASc-Score 4,0 und der mediane HAS-BLED-Score 2,0.
Primärer Sicherheitsendpunkt war schwere Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren (a) Tod jeglicher Ursache oder erneute Hospitalisierung jeglicher Ursache und (b) Tod jeglicher Ursache oder ischämische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Stentthrombose, notfallmässige Koronarrevaskularisation). Diese Endpunkte wurden mittels einer hierarchischen Teststrategie analysiert.
Im Vergleich von Apixaban mit VKA zeigte sich für Apixaban eine statistisch signifikante Überlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt adjudizierte schwere Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen in Monat 6 (HR=0,69, 95% CI: 0,58; 0,82; zweiseitiges p<0,0001). Die Ergebnisse der primären Sicherheits- und sekundären Wirksamkeitsendpunkte für den Vergleich von Apixaban mit VKA sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Ergebnisse der AUGUSTUS-Studie – Apixaban im Vergleich zu VKA
Apixaban VKA Hazard Ratio (95% Zweiseitiger p-Wert
CI)
Schwere Blutung
gemäss ISTH oder
CRNM-Blutung
N 2290 2259 0,69 (0,58-0,82) <0,0001
Anzahl Patienten 241 (10,5) 332 (14,7)
mit Ereignis (%)
Ereignisrate pro 24,7 35,8
100 Patientenjahre
Tod oder erneute
Hospitalisierung
N 2306 2308 0,84 (0,75-0,94) 0,003
Anzahl Patienten 541 (23,5) 632 (27,4)
mit Ereignis (%)
Ereignisrate pro 57,2 69,2
100 Patientenjahre
Tod oder ischämische
s Ereignis
N 2306 2308 0,92 (0,75-1,13) 0,437*
Anzahl Patienten 170 (7,4) 182 (7,9)
mit Ereignis (%)
Ereignisrate pro 15,9 17,2
100 Patientenjahre
Alle Probanden erhielten einen P2Y12-Inhibitor mit oder ohne ASA.
*p-Wert nicht signifikant
Im Vergleich von ASA mit Placebo erhöhte ASA das Risiko für schwere Blutungen gemäss ISTH oder CRNM-Blutungen signifikant, wenn es in Kombination mit einem Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor gegeben wurde (HR=1,88, zweiseitiges p<0,0001). Eine gleichzeitige Anwendung von ASA erhöhte das Risiko für schwere Blutungen oder CRNM-Blutungen bei mit Apixaban behandelten Probanden von 16,4% pro Jahr auf 33,1% pro Jahr (HR=2,00) und bei mit VKA behandelten Probanden von 26,1% pro Jahr auf 48,4% pro Jahr (HR=1,80). Die Ergebnisse des primären Sicherheits- und sekundären Wirksamkeitsendpunkts sind in Tabelle 6 und 7 dargestellt.
Tabelle 6: Sicherheitsergebnisse der AUGUSTUS-Studie – ASA im Vergleich zu Placebo
Schwere Blutung ASA N=2277 Placebo N=2277 Hazard Ratio (95% Zweiseitiger p-Wert
gemäss ISTH oder CI)
CRNM-Blutung
Apixaban oder VKA
Anzahl Patienten 367 (16,2) 204 (9,0) 1,88 (1,58-2,23) <0,0001
mit Ereignis (%)
Ereignisrate pro 40,5 21,0
100 Patientenjahre
Apixaban*
Anzahl Patienten 157 (13,7) 83 (7,3) 2,0 (1,5-2,6) -
mit Ereignis (%)
Ereignisrate pro 33,1 16,4
100 Patientenjahre
VKA*
Anzahl Patienten 209 (18,6) 121 (10,8) 1,8 (1,4-2,3) -
mit Ereignis (%)
Ereignisrate pro 48,4 26,1
100 Patientenjahre
Alle Probanden erhielten einen P2Y12-Inhibitor und ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA).
* Subgruppenanalyse
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der AUGUSTUS-Studie – ASA im Vergleich zu Placebo
ASA N=2307 Placebo N=2307 Hazard Ratio Zweiseitiger p-Wert
Tod oder erneute
Hospitalisierung
Anzahl Patienten 604 (26,2) 569 (24,7) 1,07 (0,96-1,20) 0,222*
mit Ereignis (%)
Ereignisrate pro 65,7 60,6
100 Patientenjahre
Tod oder ischämische
s Ereignis
Anzahl Patienten 163 (7,1) 189 (8,2) 0,86 (0,70-1,07) 0,174*
mit Ereignis (%)
Ereignisrate pro 15,3 17,7
100 Patientenjahre
Alle Probanden erhielten einen P2Y12-Inhibitor und ein Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA).
*p-Wert nicht signifikant
Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen
EMANATE, eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, exploratorische Studie, hat 1500 Patienten eingeschlossen, die entweder noch keine oralen Antikoagulantien erhalten haben oder für weniger als 48 Stunden vorbehandelt waren, und die wegen NVAF zur Kardioversion vorgesehen waren. Die Patienten wurden für die Prävention von kardiovaskulären Ereignissen im Verhältnis 1:1 entweder auf Apixaban oder auf Heparin und/oder auf VKA randomisiert. Die elektrische und/oder pharmakologische Kardioversion wurde nach Verabreichung von 5 mg Apixaban zweimal täglich (oder 2,5 mg zweimal täglich in ausgewählten Patienten [siehe "Dosierung/Anwendung" ]) über mindestens 2,5 Tage (5 einzelne Dosen) durchgeführt oder mindestens 2 Stunden nach einer 10 mg Initialdosis (oder einer 5 mg Initialdosis in ausgewählten Patienten [siehe "Dosierung/Anwendung" ]), wenn eine frühere Kardioversion erforderlich war.
In der Apixaban-Gruppe erhielten 342 Patienten eine Initialdosis (331 Patienten erhielten die 10 mg-Dosis und 11 Patienten die 5 mg-Dosis).
In der Apixaban-Gruppe (n=753) gab es keine Schlaganfälle (0%) und in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt (n=747), gab es 6 (0,80%) Schlaganfälle. Tod jeglicher Ursache trat bei 2 Patienten (0,27%) in der Apixaban-Gruppe und bei 1 Patient (0,13%) in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt, auf. Es wurden keine systemischen Embolie-Ereignisse berichtet.
Schwerwiegende Blutungen und klinisch relevante, nicht-schwerwiegende Blutungen (CRNM) traten bei 3 (0,41%) resp. 11 (1,50%) Patienten in der Apixaban-Gruppe auf, verglichen mit 6 (0,83%) resp. 13 (1,80%) Patienten in der Gruppe, die Heparin und/oder VKA erhielt.
Behandlung von DVT und PE und Prävention einer rezidivierenden DVT und PE
In das klinische Programm zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban zur Behandlung von DVT und/oder PE (AMPLIFY: Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin/Warfarin) und als längerfristige Therapie zur Prävention einer rezidivierenden DVT und/oder PE nach 6 bis 12-monatiger Antikoagulationsbehandlung wegen DVT und/oder PE (AMPLIFY-EXT: Apixaban im Vergleich zu einem Placebo) wurden insgesamt 7877 Patienten randomisiert.
Patienten mit VTE, bei denen eine Embolektomie oder Thrombolyse angezeigt war oder welche mit einem dieser Eingriffe akut behandelt wurden, waren von der Studie ausgeschlossen.
Bei beiden Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, multinationale Parallelgruppenstudien bei Patienten mit symptomatischer proximaler DVT oder symptomatischer PE.
Studie AMPLIFY
In der AMPLIFY-Studie wurden insgesamt 5395 Patienten einer Behandlung mit 10 mg Apixaban zweimal täglich oral über 7 Tage, gefolgt von 5 mg Apixaban zweimal täglich oral für 6 Monate, oder einer Behandlung mit Enoxaparin 1 mg/kg zweimal täglich subkutan für mindestens 5 Tage (bis INR ≥2) und Warfarin (INR-Zielbereich 2,0-3,0) oral über 6 Monate zurandomisiert.
Das mittlere Patientenalter betrug 56,9 Jahre. 89,8% der randomisierten Patienten hatten nicht-provozierte VTE-Ereignisse, 2,7% hatten eine aktive Krebserkrankung und 9,7% Krebs in der Anamnese.
In der Studie zeigte sich Apixaban in Bezug auf den kombinierten Endpunkt adjudizierte rezidivierende symptomatische VTE (nicht-tödliche DVT oder nicht-tödliche PE) oder VTE-bedingter Tod gegenüber Enoxaparin/Warfarin als nicht-unterlegen (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Wirksamkeit von Eliquis in der Studie AMPLIFY
Apixaban N=2609 n(%) Enoxaparin/Warfarin Relatives Risiko
N=2635 n(%) (95% CI)
VTE oder VTE-bedingter Tod* 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)
DVT 20 (0,7) 33 (1,2)
PE 27 (1,0) 23 (0,9)
VTE-bedingter Tod 12 (0,4) 15 (0,6)
VTE oder Tod jeglicher Ursache° 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
VTE oder CV-bedingter Tod° 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)
VTE, VTE-bedingter Tod oder 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)
schwerwiegende Blutung°
* Verglichen mit Enoxaparin/Warfarin nicht-unterlegen (p-Wert <0,0001)
° Sekundärer Endpunkt
Die Wirksamkeit von Apixaban bei der initialen Behandlung von VTE war konsistent zu Patienten, die wegen einer PE oder einer DVT behandelt wurden.
In der Studie war Apixaban bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes schwerwiegende Blutung gegenüber Enoxaparin/Warfarin statistisch überlegen [relatives Risiko 0,31, 95% Konfidenzintervall (0,17; 0,55), p-Wert <0,0001] (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: Blutungen bei Patienten in der AMPLIFY Studie
Apixaban N=2676 n Enoxaparin/Warfarin Relatives Risiko p-Wert
(%) N=2689 n (%) (95% CI)
schwerwiegend 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) <0,0001
schwerwiegend + 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
CRNM† °
schwach° 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)
alle° 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)
† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
° Sekundärer Endpunkt
Studie AMPLIFY-EXT
In der AMPLIFY-EXT-Studie wurden insgesamt 2482 Patienten einer 12-monatigen Behandlung mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder 5 mg Apixaban zweimal täglich oral oder einem Placebo nach Abschluss einer 6- bis 12-monatigen initialen Antikoagulationstherapie zurandomisiert. Patienten, bei denen gemäss Guidelines eine Weiterführung der Antikoagulationstherapie über die initialen 12 Monate hinaus empfohlen wird, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Etwa ein Drittel der Patienten hatte vor der Aufnahme in die AMPLIFY-EXT-Studie an der AMPLIFY-Studie teilgenommen.
Das mittlere Patientenalter betrug 56,7 Jahre. 91,7% der randomisierten Patienten hatten nicht-provozierte VTE-Ereignisse, 1,7% hatten eine aktive Krebserkrankung und 9,2% Krebs in der Anamnese.
In der Studie zeigten sich beide Apixaban-Dosierungen in Bezug auf den kombinierten Primärendpunkt symptomatische rezidivierende VTE (nicht-tödliche DVT oder nicht-tödliche PE) oder Tod jeglicher Ursache gegenüber dem Placebo als statistisch überlegen (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: Wirksamkeit von Eliquis in der AMPLIFY-EXT-Studie
Apixaban Placebo Relatives Risiko p-Wert
(95% CI)
2,5 mg BID (N=840) 5 mg BID (N=813) (N=829) Apixaban 2,5 mg BID Apixaban 5 mg BID
vs. Placebo vs. Placebo
n (%)
rezidivierende VTE 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40) 0,19 (0,11; 0,33) <0,0001
oder Tod jeglicher
Ursache
DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Tod jeglicher 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Ursache
rezidivierende VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34)
oder VTE-bedingter
Tod°
rezidivierende VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33)
oder CV-bedingter
Tod°
nicht-tödliche DVT†° 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32)
nicht-tödliche PE†° 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80)
VTE-bedingter Tod° 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71)
* Für Patienten mit mehr als einem Ereignis, das zum kombinierten Endpunkt beitrug, wurde nur das erste Ereignis angegeben (wenn z.B. bei einem Patienten sowohl eine DVT als auch anschliessend eine PE auftraten, wurde nur die DVT angegeben).
† Bei einzelnen Patienten trat unter Umständen mehr als ein Ereignis auf, sodass diese Patienten in beiden Klassifizierungen wiedergegeben sein können.
° Sekundärer Endpunkt
Der primäre Sicherheitsendpunkt war schwerwiegende Blutung im Behandlungszeitraum. In der Studie war die Inzidenz schwerwiegender Blutungen in beiden Apixaban-Dosierungsgruppen und in der Placebogruppe ähnlich. Hinsichtlich der Inzidenz schwerwiegender + CRNM, schwacher und aller Blutungen gab es zwischen der mit 2,5 mg Apixaban zweimal täglich behandelten Gruppe und der Placebogruppe keinen statistisch signifikanten Unterschied (siehe Tabelle 11).
Tabelle 11: Blutungen bei Patienten in der AMPLIFY-EXT Studie
Apixaban Placebo Relatives Risiko
(95% CI)
2,5 mg BID (N=840) 5 mg BID (N=811) (N=826) Apixaban 2,5 mg BID Apixaban 5 mg BID
vs. Placebo vs. Placebo
n (%)
schwerwiegend 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24)
schwerwiegend + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73)
CRNM†°
schwach° 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31)
alle° 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16)
† Klinisch relevante, nicht schwerwiegende Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)
° Sekundärer Endpunkt
Pädiatrische Population
Aufgrund begrenzter Wirksamkeitsnachweise gibt es keine zugelassene Indikation in der pädiatrischen Population.
Prävention von VTE bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie oder lymphoblastischem Lymphom (ALL, LL)
In der Studie PREVAPIX-ALL wurden insgesamt 512 Patienten im Alter von ≥1 bis <18 Jahren mit neu diagnostizierter ALL oder LL, die sich einer Induktionschemotherapie einschliesslich Asparaginase mittels zentralvenösem Zugang unterzogen, im Verhältnis 1:1 auf eine unverblindete Thromboseprophylaxe mit Apixaban oder Behandlungsstandard (ohne systemische Antikoagulation) randomisiert. Die Dosierung von Apixaban erfolgte nach einem fixen, nach Körpergewicht gestaffelten Schema, um Expositionen zu erzeugen, die mit jenen vergleichbar sind, welche bei mit zweimal täglich 2,5 mg behandelten Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 12). In der Studie wurde Apixaban als 2,5 mg Tablette, 0,5 mg Tablette oder 0,4 mg/ml Lösung zum Einnehmen verabreicht. Die mittlere Dauer der Exposition im Apixaban-Arm betrug 25 Tage.
Tabelle 12: Dosierung von Apixaban in der PREVAPIX-ALL Studie
Gewichtsbereich Dosierungsschema
6 bis <10,5 kg 0,5 mg zweimal täglich
10,5 bis <18 kg 1 mg zweimal täglich
18 bis <25 kg 1,5 mg zweimal täglich
25 bis <35 kg 2 mg zweimal täglich
≥35 kg 2,5 mg zweimal täglich
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, eine Kombination aus adjudizierter nicht-tödlicher tiefer Venenthrombose (symptomatisch und asymptomatisch), Lungenembolie, zerebraler Sinusvenenthrombose und Tod infolge venöser Thromboembolie, wies im Apixaban-Arm eine Inzidenz von 31 (12,1%) auf, gegenüber einer Inzidenz von 45 (17,6%) im Arm mit Behandlungsstandard. Die relative Risikoreduktion war nicht signifikant.
Zu den Sicherheitsendpunkten gehörten adjudizierte schwere Blutungen und eine Kombination aus adjudizierten schweren und CRNM-Blutungen gemäss ISTH-Definition. Schwere Blutungen traten bei 0,8% der Patienten in beiden Behandlungsarmen auf. Der Unterschied zwischen den Studienarmen war für die Kombination aus schweren und CRNM-Blutungen statistisch nicht signifikant.
Prävention thromboembolischer Ereignisse (TE) bei pädiatrischen Patienten mit angeborener oder erworbener Herzerkrankung
Bei der Studie SAXOPHONE handelte es sich um eine 2:1-randomisierte, unverblindete, multizentrische Vergleichsstudie an Patienten im Alter von 28 Tagen bis <18 Jahren mit angeborener oder erworbener Herzerkrankung, die eine Antikoagulation benötigen. Die Patienten erhielten entweder Apixaban oder eine Standard-Thromboseprophylaxe mit einem Vitamin-K-Antagonisten oder niedermolekularem Heparin. Die Dosierung von Apixaban erfolgte nach einem fixen, nach Körpergewicht gestaffelten Schema, um Expositionen zu erzeugen, die mit jenen vergleichbar sind, welche bei mit zweimal täglich mit 5 mg behandelten Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Tabelle 13). In der Studie wurde Apixaban als 5 mg Tablette, 0,5 mg Tablette oder 0,4 mg/ml Lösung zum Einnehmen verabreicht. Die mittlere Dauer der Exposition im Apixaban-Arm betrug 331 Tage.
Tabelle 13: Dosierung von Apixaban in der SAXOPHONE Studie
Gewichtsbereich Dosierungsschema
6 bis <9 kg 1 mg zweimal täglich
9 bis <12 kg 1,5 mg zweimal täglich
12 bis <18 kg 2 mg zweimal täglich
18 bis <25 kg 3 mg zweimal täglich
25 bis <35 kg 4 mg zweimal täglich
≥35 kg 5 mg zweimal täglich
Der primäre Sicherheitsendpunkt, eine Kombination aus adjudizierten schweren und CRNM-Blutungen gemäss ISTH-Definition, trat bei 1 (0,8%) von 126 Patienten im Apixaban-Arm und bei 3 (4,8%) von 62 Patienten im Standard-Behandlungsarm auf. Die sekundären Blutungs-Sicherheitsendpunkte adjudizierte schwere Blutung, CRNM und alle Blutungsereignisse wiesen in beiden Behandlungsarmen ähnliche Inzidenzen auf. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt Absetzen des Arzneimittels aufgrund einer unerwünschten Wirkung, einer Unverträglichkeit oder einer Blutung, wurde bei 7 (5,6%) Probanden im Apixaban-Arm und bei 1 (1,6%) Probanden im Arm mit Behandlungsstandard berichtet. Bei keinem der Patienten beider Behandlungsarme kam es zu einem thromboembolischen Ereignis. In beiden Behandlungsgruppen gab es keine Todesfälle.
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