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Fachinformation zu Eliquis®:Bristol-Myers Squibb SA
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Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban beträgt etwa 52,3%. Apixaban wird rasch aufgenommen. Die maximale Konzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrung keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban. Apixaban kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Apixaban zeigt bei oraler Gabe bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik. Bei Dosierung >10 mg ist die Absorption von Apixaban durch die Auflösung der Tablette limitiert und die Bioverfügbarkeit vermindert. Die intra- bzw. inter-individuelle Variabilität der Exposition gegenüber Apixaban liegt bei ca. 20% bzw. ca. 30%.
Nach oraler Verabreichung von 10 mg Apixaban in Form von 2 zerkleinerten 5 mg Tabletten, in 30 ml Wasser aufgeschlämmt, zeigte die Exposition vergleichbare Werte wie für 2 intakte 5 mg Tabletten.
Nach Verabreichung von 1 zerkleinerten 5 mg Tablette, in 60 ml 5%-iger Dextrose-Wasserlösung aufgeschlämmt, verabreicht mittels Magensonde, war die Exposition vergleichbar mit jener, welche in klinischen Studien mit gesunden Probanden nach einmaliger oraler Einnahme einer 5 mg Tablette beobachtet wurde.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen rund 87%. Das Verteilungsvolumen (Vss) beträgt rund 21 Liter.
Metabolismus
Apixaban wird über renale (27%) und nicht-renale Eliminationswege (inkl. Metabolismus und biliäre Ausscheidung) ausgeschieden. Die Biotransformation besteht hauptsächlich in der O-Demethylierung und der Hydroxylierung an der 3-Oxopiperidinyl-Gruppe. Apixaban wird im Wesentlichen über CYP3A4/5 und in geringerem Umfang von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2J2 metabolisiert. Im Plasma ist unverändertes Apixaban die Hauptkomponente. Der Anteil des Hauptmetaboliten (Sulfatkonjugat von O-Demethyl-Apixaban) betrug etwa 25% der AUC0-48 von Apixaban.
Apixaban ist ein Substrat der Transportproteine P-gp und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
Die Gesamtclearance von Apixaban beträgt etwa 3,3 l/h und die Eliminationshalbwertzeit rund 12 Stunden.
Elimination
Die Ausscheidung der verabreichten Dosis über die Galle erfolgt zu ungefähr 2,4%, gestützt auf Daten einer kleinen Gruppe gesunder Probanden. Metaboliten machen ungefähr 25% der verabreichten Dosis aus. Sie werden vorwiegend im Fäces ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nach einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban bei Leberinsuffizienz nicht verändert.
Nierenfunktionsstörungen
Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die maximale Konzentration von Apixaban. Bei leichter (Kreatinin-Clearance 51-80 ml/min), mässiger (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) bzw. schwerer (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) Niereninsuffizienz war die Plasmakonzentration (AUC) von Apixaban im Vergleich zu normaler Kreatinin-Clearance um 16%, 29% bzw. 44% erhöht.
Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) war die Apixaban-AUC um 36% erhöht, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban direkt im Anschluss an eine Hämodialyse verabreicht wurde, verglichen mit der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine Hämodialyse, die zwei Stunden nach der Gabe einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban begonnen wurde, verringerte die Apixaban-AUC in diesen ESRD-Probanden um 14%, was einer Apixaban-Dialyse-Clearance von 18 ml/min entspricht.
Ältere Patienten
Ältere Patienten (über 65 Jahre) wiesen im Vergleich zu jüngeren höhere Plasmakonzentrationen auf, mit etwa 32% höheren durchschnittlichen AUC-Werten.
Geschlecht
Die Apixaban-Exposition war bei Frauen um etwa 18% höher als bei Männern. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Die Phase I-Studien ergaben keine erkennbaren Unterschiede der Pharmakokinetik von Apixaban zwischen Kaukasiern, Asiaten und Afroamerikanern. Die Ergebnisse einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten, die Apixaban erhalten hatten, stimmten mit den Ergebnissen der Phase I überein. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Körpergewicht
Verglichen mit der Apixaban-Exposition von Personen mit einem Gewicht von 65 bis 85 kg war ein Körpergewicht >120 kg mit einer rund 30% niedrigeren Exposition und ein Körpergewicht <50 kg mit einer rund 30% höheren Exposition verbunden.

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