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Fachinformation zu Bydureon®:AstraZeneca AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BJ01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere blutzuckersenkende Arzneimittel ausser Insuline
Wirkungsmechanismus
Exenatid ist ein Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist und zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1). Die Aminosäuresequenz von Exenatid ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. In in vitro Untersuchungen wurde für Exenatid gezeigt, dass es an den bekannten humanen GLP-1 Rezeptor bindet und ihn aktiviert. Zyklisches AMP und/oder andere intrazelluläre Signalbahnen vermitteln die Wirkung.
Exenatid erhöht glucoseabhängig die Synthese und Sekretion von Insulin durch die Betazellen des Pankreas. Bei sinkender Blutzuckerkonzentration geht dadurch die Insulinsekretion zurück und daher ist auch das potentielle Hypoglykämierisiko reduziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn Exenatid in Kombination mit Metformin und/oder einem Thiazolidindion gegeben wird, wurde im Vergleich zu Metformin und/oder Thiazolidindion plus Placebo kein Anstieg der Hypoglykämieinzidenz beobachtet. Dies kann auf einen Glucose-abhängigen insulinotropen Mechanismus zurückgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Exenatid unterdrückt die Glucagonsekretion, die beim Diabetes mellitus Typ 2 bekanntermassen unangemessen erhöht ist. Geringere Glucagonkonzentrationen führen zu einer erniedrigten Glucoseabgabe der Leber. Exenatid beeinträchtigt jedoch nicht die normale Glucagonwirkung und die Wirkung anderer Hormone als Reaktion auf eine Hypoglykämie.
Für Exenatid wurde gezeigt, dass es die Magenentleerung geringfügig verlangsamt und dadurch die Geschwindigkeit, in der mit der Nahrung aufgenommene Glucose in die Blutbahn gelangt, reduziert. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unklar.
Es wurde gezeigt, dass die Gabe von Exenatid die Nahrungsaufnahme über einen verringerten Appetit sowie über ein erhöhtes Sättigungsgefühl reduziert, welches von Übelkeit unabhängig ist.
Pharmakodynamik
Exenatid verbessert bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die glykämische Kontrolle mittels eines Sofort- und Langzeiteffekts durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des Nüchternblutzuckers. Bydureon hat beim Menschen ein pharmakokinetisches Profil, das eine einmal wöchentliche Anwendung ermöglicht.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von 5 µg und 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde belegt. Die Ergebnisse von 5 klinischen Langzeitstudien mit Bydureon werden nachfolgend dargestellt. In die klinischen Studien waren 1'628 Patienten eingeschlossen (davon wurden 804 mit Bydureon behandelt), 54% waren männlich und 46% weiblich, 281 Personen waren 65 Jahre oder älter (davon wurden 141 mit Bydureon behandelt).
Glykämische Kontrolle
Zwei Studien verglichen Bydureon 2 mg mit Exenatid zweimal täglich (Byetta, zunächst zweimal täglich 5 µg über 4 Wochen, anschliessend 10 µg zweimal täglich).
Die Dauer der einen Studie betrug 24 Wochen (n= 252), die der anderen 30 Wochen (n= 295). In der Studienverlängerung («open labelled extension») erhielten alle Patienten für weitere 22 Wochen Bydureon 2 mg (n= 243). In beiden Studien war bereits nach der ersten HbA1c-Messung (Woche 4 bzw. 6) in beiden Therapiegruppen eine Verringerung der HbA1c Werte offensichtlich.
Im Vergleich zu Patienten, die zweimal täglich Exenatid erhalten hatten (Byetta), führte Bydureon zu einer statistisch signifikanten Verminderung des HbA1c, p <0,0001 in der 24-wöchigen Studie bzw. p <0,05 in der 30-wöchigen Studie (Tabelle 1).
Bei Patienten, die Bydureon oder Exenatid zweimal täglich (Byetta) erhalten hatten, wurde ein beständiger, positiver Effekt auf den HbA1c gesehen, der in beiden Studien unabhängig von der begleitenden antidiabetischen Therapie war.
Im Vergleich zu Exenatid zweimal täglich (Byetta) erreichten in den beiden Studien unter Bydureon statistisch signifikant mehr Patienten eine Verminderung des HbA1c auf ≤7% in der einen Studie, <7% in der anderen Studie (p <0,05 bzw. p ≤0,0001).
Unter beiden Therapien, Bydureon und Exenatid zweimal täglich (Byetta), erreichten die Patienten eine Verminderung des Ausgangsgewichts; der Unterschied zwischen den beiden Therapien war dabei nicht signifikant.
Bei Patienten, die die kontrollierte 30-wöchige Studie und auch die nachfolgende unkontrollierte Beobachtung abschlossen, wurde eine weitere Verminderung des HbA1c und ein anhaltender Gewichtsverlust über mindestens 52 Wochen festgestellt.
Tabelle 1. Ergebnisse aus zwei Studien mit Bydureon in Kombination mit Diät und Bewegung alleine, Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und Metformin und/oder Thiazolidindion («intent to treat»-Patienten)

24-wöchige Studie

Bydureon
2 mg

Byetta 10 µg
zweimal täglich

N

129

123

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert

8,5

8,4

Veränderung LS Mean (SE)

-1,6 (0,1)**

-0,9 (0,1)

Anteil der Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen

58

30

Plasmaglucose nüchtern (mmol/l)

Veränderung LS Mean (SE)

-1,4 (0,2)

-0,3 (0,2)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert

97

94

Veränderung LS Mean (SE)

-2,3 (0,4)

-1,4 (0,4)


30-wöchige Studie

Bydureon
2 mg

Byetta 10 µg
zweimal täglich

N

148

147

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert

8,3

8,3

Veränderung LS Mean (SE)

-1,9 (0,1)*

-1,5 (0,1)

Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7% erreichen

73

57

Plasmaglucose nüchtern (mmol/l)

-2,3 (0,2)

-1,4 (0,2)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert

102

102

Veränderung LS Mean (SE)

-3,7 (0,5)

-3,6 (0,5)

SE= standard error = Standardfehler.
* p <0,05.
** p <0,0001 statistisch signifikant versus Exenatid 10 µg 2× täglich.
Es wurde eine 26-wöchige Studie zum Vergleich von Bydureon 2 mg mit Insulin Glargin einmal täglich durchgeführt. Unter beiden Therapien wurde eine signifikante Verminderung des HbA1c beobachtet (p <0,001), wobei die HbA1c Veränderung unter Bydureon grösser war als unter Insulin Glargin (p= 0,017).
Im Vergleich zu einer Therapie mit Insulin Glargin war die Therapie mit Bydureon mit einer signifikanten Gewichtsabnahme (p <0,001) und weniger Hypoglykämien verbunden (Tabelle 2).
Tabelle 2. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon in Kombination mit Metformin alleine oder mit Metformin und Sulfonylharnstoff («intent to treat»-Patienten)

Bydureon
2 mg

Insulin glargin1

N

233

223

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert

8,3

8,3

Veränderung LS Mean (SE)

-1,5 (0,1)*

-1,3 (0,1)

Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7% erreichen

62

54

Plasmaglucose nüchtern (mmol/l)

Veränderung LS Mean (SE)

-2,1 (0,2)

-2,8 (0,2)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert

91

91

Veränderung LS Mean (SE)

-2,6 (0,2)*

+1,4 (0,2)

SE= standard error = Standardfehler.
* p <0,05, statistisch signifikant versus Insulin glargin.
¹ Insulin Glargin wurde entsprechend einer Glukosezielkonzentration von 4,0–5,5 mmol/l (72 – 100 mg/dl) dosiert. Die mittlere Dosis von Insulin Glargin zu Therapiebeginn war 10.1 IE/Tag. Die in Woche 26 erreichte mittlere Insulindosis betrug 31,1 IE/Tag bei Patienten, die Insulin Glargin erhielten.
In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurde Bydureon mit maximaler Dosierung von Sitagliptin und Pioglitazon bei Patienten verglichen, die auch Metformin erhielten. In allen Therapiegruppen nahm der HbA1c gegenüber dem Ausgangswert signifikant ab. Bydureon war Sitagliptin (p <0,0001) und Pioglitazon (p <0,0165) hinsichtlich der HbA1c Veränderung ab Studienbeginn überlegen.
Unter Bydureon zeigte sich eine signifikant grössere Gewichtsabnahme als unter Sitagliptin (p= 0,0002). Patienten der Pioglitazon-Gruppe nahmen an Gewicht zu (p <0,0001) (Tabelle 3).
Tabelle 3. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon in Kombination mit Metformin («intent to treat»-Patienten)

Bydureon
2 mg

Sitagliptin
100 mg

Pioglitazon
45 mg

N

160

166

165

Mittlerer HbA1c (%)

Ausgangswert

8,6

8,5

8,5

Veränderung LS Mean (SE)

-1,55 (0,10)

-0,92 (0,10)

-1,23 (0,10)

Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7% erreichen

62

36

49

Plasmaglucose nüchtern (mmol/l) (SE)

-1,8 (0,2)

-0,9 (0,2)

-1,5 (0,2)

Mittleres Körpergewicht (kg)

Ausgangswert

89

87

88

Veränderung LS Mean (SE)

-2,3 (0,3)

-0,8 (0,3)

+2,8 (0,3)

SE= standard error = Standardfehler.
In einer 26-wöchigen Studie erhielten n=134 Patienten Bydureon zusätzlich zu einer bestehenden Thiazolidindion-Therapie, mit oder ohne Metformin. Es wurde eine HbA1c Veränderung beobachtet, die der in vorherigen Studien entsprach.
Körpergewicht
In allen Studien mit Bydureon wurde eine Abnahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Gewichtsabnahme bei mit Bydureon behandelten Patienten wurde unabhängig vom Auftreten von Übelkeit beobachtet, wenngleich die Gewichtsabnahme bei Patienten mit begleitender Übelkeit grösser war (mittlere Gewichtsabnahme -2,9 kg bis -5,2 kg bei begleitender Übelkeit, im Vergleich zu -2,2 kg bis -2,9 kg ohne begleitende Übelkeit).
Der Anteil der Patienten, bei denen zugleich eine Gewichtsabnahme und eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 70 bis 79% (der Anteil der Patienten, bei dem eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 88 bis 96%).
Plasma-/Serumglucose
Die Therapie mit Bydureon führte zu einer signifikanten Verminderung des Nüchternblutzuckers. Diese Verminderungen wurden bereits nach 4 Wochen beobachtet. Darüber hinaus wurden Verminderungen der postprandialen Konzentrationen beobachtet. Die Verbesserung der nüchtern gemessenen Plasmaglucose-Konzentrationen hielt über 52 Wochen an.

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