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Fachinformation zu Bydureon®:AstraZeneca AG
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Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bydureon
Bei Therapie mit Bydureon waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen ≥5 % vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Obstipation). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Übelkeit, welche vor allem zu Therapiebeginn auftrat und mit der Zeit nachliess. Zudem waren Juckreiz an der Injektionsstelle, Hypoglykämie und Kopfschmerzen häufig. Die meisten unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Bydureon auftraten, waren von leichter bis mässiger Intensität.
Nach Markteinführung von Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde selten über akute Pankreatitis und akutes Nierenversagen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bydureon BCise, Autoinjektor
Die häufigsten Nebenwirkungen während der klinischen Studien waren gastrointestinaler Natur (hauptsächlich Übelkeit (8 %), die im Laufe der Behandlung abnahm), Kopfschmerzen (4 %) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Knötchen an der Injektionsstelle (11 %), Pruritus an der Injektionsstelle (3 %) und Erythem an der Injektionsstelle (2 %). Darüber hinaus trat Hypoglykämie bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff sehr häufig auf (siehe unten Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mässig im Schweregrad.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse
In der nachfolgenden Tabelle 1 werden unerwünschte Ereignisse von Bydureon, Bydureon BCise und Exenatid zweimal täglich (Byetta) zusammengefasst, die in klinischen Studien mit einer Häufigkeit ≥1 % auftraten.
Berücksichtigt wurden für Bydureon die Daten aus zwei placebokontrollierten Studien (10 und 15 Wochen), sowie aus 3 Studien, die Bydureon entweder mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen (eine 30-wöchige Studie), mit Sitagliptin und Pioglitazon (eine 26-wöchige Studie) sowie mit Insulin Glargin (eine 26-wöchige Studie). Zu den begleitenden Therapien gehörten Diät und Bewegung, Metformin, ein Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion oder eine Kombination oraler Antidiabetika.
Die Tabelle enthält ebenfalls unerwünschte Ereignisse, die eine Häufigkeit von ≥1 % nicht erreichten, die jedoch nach der Markteinführung bzw. aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bekannt wurden.
Der gepoolte, klinische Studien-Datensatz von Bydureon BCise umfasst zwei Komparator-kontrollierte Phase-3-Studien mit einer Dauer von 6 bis 12 Monaten. Die Nachbeobachtungs- und Verlängerungsphasen der Studien sind in dem Datenpool enthalten. Begleitende Behandlungen umfassten Diät und Bewegung allein oder mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder einer Kombination aus oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln. Nebenwirkungen, die mit Depot-Exenatid nach der Markteinführung, aber nicht in klinischen Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor, beobachtet wurden, sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt.
Die Ereignisse sind nachfolgend in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Patienten-Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 1. Nebenwirkungen von Exenatid, identifiziert in klinischen Studien und Spontanberichten

Bydureon
Daten aus
klinischen Studien
N = 592
insgesamt
(Patienten mit
Sulfonylharnstofftherapie
N = 135)

Exenatide 10 µg
zweimal täglich
(Byetta)
Daten aus
der 30-wöchigen
klinischen Studie
zum Vergleich
mit Bydureon
N = 145
insgesamt
(Patienten mit
Sulfonylharnstofftherapie
N = 52)

Exenatide
zweimal täglich
(Byetta)
Daten aus der Zeit
nach der Markteinführung und
aus klinischen Studien

Bydureon
BCise,
Autoinjektor

Bydureon
und Bydureon
BCise, Autoinjektor
Daten aus der Zeit
nach der Markteinführung

Sehr häufig

Häufig

Sehr häufig

Häufig

Häufigkeit
(siehe Fussnote)

Häufigkeit
(siehe Fussnote)

Häufigkeit
(siehe Fussnote)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (unbekannt)4

Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (unbekannt)4

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktion
(sehr selten) 2

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff) (32 %)

Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff)

Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff)9,10
(sehr häufig)
(26.1 %)

Hypoglykämie (mit Insulin)7,8
(häufig)

Verminderter Appetit

Verminderter Appetit

Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall.
(selten)2

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel

Schwindel

Schwindel
(häufig)

Kopfschmerzen

Kopfschmerzen

Kopfschmerzen
(häufig)

Störung des Geschmacksempfindens
(gelegentlich) 2

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Obstipation (6 %)

Obstipation

Obstipation
(häufig)

Durchfall (13 %)

Durchfall

Diarrhoe
(häufig)

Übelkeit (20 %)

Übelkeit

Übelkeit
(häufig)

Erbrechen (8 %)

Erbrechen

Erbrechen
(häufig)

Bauchblähung

Bauchblähung
(häufig) 1

Bauchblähung
(häufig)

Abdominal-schmerzen

Abdominal-schmerzen

Abdominal-
Schmerzen
(häufig)

Dyspepsie

Dyspepsie

Dyspepsie
(häufig)

Aufstossen

Aufstossen
(gelegentlich) 2

Blähungen

Blähungen

gastroösophagealer Reflux

gastroösophagealer Reflux

gastroösophagealer Reflux
(häufig)

Akute Pankreatitis (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
(gelegentlich)1 3

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Makulärer oder papulöser Ausschlag (selten)2

Pruritus und/oder Urticaria (selten)2

angioneurotische Ödeme (selten)2

Angioödem (unbekannt)6

Alopezie (selten)2

Vermehrtes Schwitzen (häufig)1

Abszesse an der Injektionsstelle und Zellulitis (unbekannt)6

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Veränderungen der Nierenfunktion, einschliesslich akutes Nierenversagen, Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Erhöhung der Serumkreatininwerte (selten)2
(siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Juckreiz an der Injektionsstelle

Juckreiz an der Injektionsstelle

Juckreiz an der Injektionsstelle (häufig)

Müdigkeit

Müdigkeit

Müdigkeit (häufig)

Erythem an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle
(häufig)1

Erythem an der Injektionsstelle (häufig)

Ausschlag an der Injektionsstelle

Schläfrigkeit

Schläfrigkeit
(selten)2

Schwäche
(häufig)1

Gefühl der inneren Unruhe
(häufig)1

Untersuchungen

Thromboplastinzeit-Erhöhung bei gleichzeitiger Warfarinbehandlung, bei einigen Berichten in Verbindung mit Blutungen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
(selten)1

INR erhöht (unbekannt)6
(siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

¹ Die Häufigkeit basiert auf Daten aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta).
² Die Häufigkeit basiert auf Spontanberichten zu Exenatid zweimal täglich (Byetta).
³ Die Ereignisse traten in allen Therapiegruppen gelegentlich auf.
4 Bezieht sich auf Postmarketing-Daten, kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.
5 Häufigkeitsangabe basierend auf abgeschlossenen Langzeitstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit (N = 526), sofern nicht anders gekennzeichnet. Schliesst eine Nachbeobachtung innerhalb von siebzig Tagen nach Erhalt der letzten Dosis und Verlängerungsphase ein.
6 Häufigkeitsangabe beruht auf Daten von Spontanberichten mit Depot-Exenatid (unbekannter Nenner).
7 Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen, die 1. zu Bewusstlosigkeit, Krampfanfällen oder Koma führen, welche nach Anwendung von Glukagon oder Glucose rückläufig sind, ODER die 2. Zur Behebung der Unterstützung Dritter bedürfen aufgrund von Bewusstseins- oder Verhaltensstörungen und einem Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l), ODER die 3. zu Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie führen mit einem gleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.
8 Häufigkeit berichtet in der 28wöchigen, kontrollierten Behandlungsperiode der Studie mit Depot-Exenatid als Add-on zu Insulin Glargin (N = 231).
9 Häufigkeitsangaben aus gepoolten Daten der Kontrollperioden der beiden klinischen Phase-3-Studien (N = 410).
10 Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen mit Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie mit einem gleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie
Nach Markteinführung wurde von arzneimittelinduzierter Thrombozytopenie durch Exenatid-abhängige Thrombozytenantikörper berichtet. Die arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Reaktion, die durch arzneimittelbedingte Antikörper gegen Thrombozyten verursacht wird. Diese Antikörper verursachen bei Anwesenheit des sensibilisierenden Arzneimittels die Zerstörung von Thrombozyten.
Hypoglykämie
Bydureon
Die Inzidenz von Hypoglykämien war erhöht, wenn Bydureon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um das mit der gleichzeitigen Gabe von Sulfonylharnstoff verbundene Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, muss eine Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis in Betracht gezogen werden. Die meisten Hypoglykämien waren leicht bis mässig schwer und alle konnten durch orale Gabe von Kohlenhydraten behoben werden.
Bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin erhielten, traten Hypoglykämien signifikant seltener auf als bei Patienten, die Insulin Glargin in Kombination mit Metformin erhielten (3 % im Vergleich zu 19 %). Auch bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten, war die Häufigkeit von Hypoglykämien niedriger als unter Therapie mit Insulin Glargin in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff (20 % im Vergleich zu 42 %).
Bydureon BCise, Autoinjektor
Es traten keine Fälle von schwerer Hypoglykämie mit Bydureon BCise, Autoinjektor auf. Die Häufigkeit von leichter Hypoglykämie betrug insgesamt 6,3 %. Diese Häufigkeit war erhöht, wenn es in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (26,1 %), verglichen mit der Anwendung ohne Sulfonylharnstoff (0,9 %) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um das Risiko des Auftretens einer Hypoglykämie im Zusammenhang mit der Anwendung eines Sulfonylharnstoffs zu reduzieren, kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwogen werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Anwendung von Depot-Exenatid als Add-on zu Basalinsulin war keine initiale Anpassung der Insulindosis erforderlich. In Kombination mit Basalinsulin zeigte Depot-Exenatid keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Inzidenz hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Insulin. Es traten keine Episoden einer schweren Hypoglykämie in der Gruppe mit Depot-Exenatid mit Insulin auf.
Übelkeit
Bydureon
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Im Allgemeinen berichteten 20 % der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, über ein mindestens einmaliges Auftreten von Übelkeit, im Vergleich zu 34 % der Patienten unter Exenatid zweimal täglich (Byetta). Die Übelkeit war meist leicht bis mässig ausgeprägt. Bei den meisten Patienten, bei denen zunächst Übelkeit auftrat, nahm die Häufigkeit unter fortgesetzter Behandlung ab.
In kontrollierten Studien über 30 Wochen brachen 6 % der mit Bydureon und 5 % der mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) behandelten Patienten die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten zu einem Abbruch führten, waren in beiden Therapiegruppen Übelkeit und Erbrechen. Bei Bydureon-behandelten Patienten brachen jeweils < 1 % aufgrund von Übelkeit oder Erbrechen ab, unter Exenatid zweimal täglich (Byetta) 1 %.
Bydureon BCise, Autoinjektor
Die am häufigsten berichtete gastrointestinale Nebenwirkung war Übelkeit. Während der kontrollierten Phase der klinischen Studie, in der Bydureon BCise, Autoinjektor mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen wurde, wurde Übelkeit von 9,6 % bzw. 20,5 % der Patienten in jeder Gruppe berichtet. Insgesamt berichteten 9,3 % der Patienten, die mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelt wurden, Übelkeit in der kontrollierten Phase beider klinischer Studien. Die Übelkeit war meist leicht bis mässig, stand im Zusammenhang mit dem Behandlungsbeginn und nahm mit der Zeit ab.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Bydureon
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei Bydureon-behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei Patienten, die eine aktive Vergleichsmedikation erhalten hatten (etwa zweimal häufiger). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen leicht und führten in der Regel nicht zum Studienabbruch.
In klinischen Studien wurden an der Injektionsstelle subkutan sehr häufig kleine Knötchen beobachtet, die aus der Verabreichung von anderen Präparaten mit Poly-(D,L-lactid Co-glycolid) Mikrosphären bekannt sind. Die Mehrzahl der einzelnen Knötchen war asymptomatisch, sie hatten in der Regel keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden im Verlauf von 4 bis 8 Wochen. Bei etwa 50 % der Patienten mit symptomatischen Knötchen verschwanden in den Phase 3 Studien die Knötchen innerhalb von 10 Wochen, während dies bei den verbleibenden Patienten länger dauerte.
Nach Markteinführung wurde über Fälle von Abszessen und bakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle berichtet.
Bydureon BCise, Autoinjektor
Reaktionen an der Injektionsstelle traten während der Kontrollphase der klinischen Studien bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden (24 % gegenüber 4 % mit Exenatid zweimal täglich (Byetta)). Diese Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt und führten normalerweise nicht zu einem Absetzen der Studienmedikation. Patienten können behandelt werden, um die Symptome zu lindern, während die Behandlung fortgesetzt wird. Weitere Injektionen sollten dann jede Woche an anderen Injektionsstellen verabreicht werden. Erfahrungen mit Depot-Exenatid nach Markteinführung beinhalten berichtete Fälle von Abszessen und bakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle.
An der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien häufig subkutane Knötchen beobachtet; dies ist eine bekannte Eigenschaft von Darreichungsformen mit Poly(glycolsäure-co-milchsäure) Polymermikrosphären. Die meisten Knötchen hatten keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden mit der Zeit.
Immunogenität
Entsprechend der potentiell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten aufgrund der Behandlung mit Bydureon gegen Exenatid gerichtete Antikörper bilden. Bei den meisten Patienten, die Antikörper entwickelten, gingen die Antikörpertiter im Laufe der Zeit zurück.
Bydureon
Am Ende der 30-wöchigen Studie mit Bydureon hatten 43 % der Patienten einen niedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Entsprechend der Ergebnisse klinischer Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) war das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) im Allgemeinen vergleichbar zu der bei Patienten ohne Antikörpertiter (51 % der Patienten). Weitere 6 % der Patienten hatten nach 30 Wochen höhere Antikörpertiter. Bei einem Drittel dieser Patienten (2 % der Patienten insgesamt) war das glykämische Ansprechen auf Bydureon abgeschwächt; bei den verbleibenden 4 % war das glykämische Ansprechen vergleichbar zum Ansprechen von Patienten, die keine Antikörpertiter gebildet hatten.
Der Prozentsatz von Antikörpertiter-positiven Patienten war in allen Studien etwa gleich.
Bei Patienten, die gegen Exenatid gerichtete Antikörper entwickelten, traten Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Hautrötung oder Juckreiz) tendenziell häufiger auf, die Häufigkeit und Art anderer unerwünschter Ereignisse war bei diesen Patienten vergleichbar zu jenen ohne Antikörper gegen Exenatid.
Bei 9 % der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, traten während der 30-wöchigen Studie und den zwei 26-wöchigen Studien potentiell immunologische Reaktionen an der Injektionsstelle auf (am häufigsten Juckreiz, mit oder ohne Erythem). Bei Patienten ohne Antikörper waren solche Reaktionen weniger häufig (4 %) als bei Patienten mit Antikörpern (13 %), mit einer grösseren Inzidenz bei höheren Antikörpertitern.
Die Untersuchung antikörperpositiver Proben ergab keine signifikante Kreuzreaktivität mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glucagon oder GLP-1).
Bydureon BCise, Autoinjektor
Ungefähr 42 % der Patienten entwickelten einen niedrigen Antikörpertiter gegen Exenatid und 32 % der Patienten entwickelten einen hohen Antikörpertiter zu jeder Zeit während der Studien. Der Prozentsatz von diesen Antikörper-positiven Patienten, insbesondere von solchen mit hohen Titern, gipfelte nach etwa 8 bis 16 Wochen unter der Dosierung und nahm dann mit der Zeit ab. Zu Studienende hatten etwa 43 % der Patienten niedrige gegen Exenatid gerichtete Antikörpertiter und 14 % der Patienten hatten hohe Antikörpertiter. Das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) war im Allgemeinen bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten mit niedrigen Antikörpertitern beim letzten Besuch (-1,1 % bis -1,5 %) vergleichbar zu dem bei Patienten ohne Antikörpertiter (-1,1 % bis -1,4 %). Während Patienten mit hohen Antikörpertitern beim letzten Besuch eine abgeschwächte HbA1c-Antwort zeigten, waren die HbA1c-Senkungen bei diesen Patienten klinisch relevant (-0,6 % bis -0,7 %).
Bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten mit auswertbaren Antikörpern (N = 393) betrug die Häufigkeit von möglicherweise immunogen-bedingten Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Knötchen an der Injektionsstelle) während der beiden Studien etwa 20 %. Diese Reaktionen wurden bei Antikörper-negativen Patienten (16 %) und bei Patienten mit niedrigem Antikörpertiter (16 %) seltener beobachtet als bei Patienten mit hohen Antikörpertitern (27 %).
Rascher Gewichtsverlust
In einer 30-wöchigen Studie zeigten etwa 3 % (N = 4/148) der Patienten, die mit Depot-Exenatid behandelt wurden, zumindest eine Periode eines raschen Gewichtsverlusts (dokumentierter Gewichtsverlust zwischen zwei aufeinanderfolgenden Studienvisiten von mehr als 1,5 kg wöchentlich).
Erhöhte Herzfrequenz
Eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz (HF) um 2,4 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert (74/min) wurde in der kontrollierten Phase der klinischen Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor beobachtet. Fünfzehn Prozent der mit Depot-Exenatid behandelten Patienten wiesen mittlere Erhöhungen der HF um ≥10 Schläge pro Minute auf; ungefähr 5 % bis 10 % der Personen in der anderen Behandlungsgruppe wiesen mittlere Anstiege der HF um ≥10 Schläge pro Minute auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

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