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Fachinformation zu Rivoleve, Filmtabletten:Rivopharm SA
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Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: levetiracetam.
Hilfsstoffe: Rivoleve Filmtabletten
Im Tablettenkern (für alle Dosierungen): Maisstärke, Povidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Talk und Magnesiumstearat.
Im Filmüberzug
Rivoleve 250 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Talk, Farbstoffe: Titandioxid (E 171) und Indigocarmin (E 132).
Rivoleve 500 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Talk, Farbstoffe: Titandioxid (E 171) und Eisenoxid gelb (E 172).
Rivoleve 1000 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Talk, Polyethylenglycol, Farbstoff: Titandioxid (E 171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (teilbar) zu 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rivoleve ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.
Rivoleve ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
Rivoleve ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.
Rivoleve ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

Dosierung/Anwendung

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Rivoleve kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Einnahme kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrgenommen werden.

Galenische Form

Dosisstärke

Empfohlene
Altersgrenze

Rivoleve
Filmtabletten

250 mg

Erwachsene und Kinder
ab 4 Jahren

Rivoleve
Filmtabletten

500 mg

Erwachsene und Kinder
ab 10 Jahren

Rivoleve
Filmtabletten

1000 mg

Erwachsene und Kinder
ab 12 Jahren

Die verfügbaren Filmtablettenstärken sind nicht geeignet für die Initialbehandlung von Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, von Patienten, die keine Filmtabletten einnehmen können, oder für die Verabreichung von Dosierungen unter 250 mg. In all diesen Fällen sollte eine Lösung von Levetiracetam zum Einnehmen verwendet werden (unter einem anderen Handelsnamen verfügbar).
Monotherapie
Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren
Die Behandlung sollte mit 2× 250 mg/Tag gestartet werden und die Dosierung nach 2 Wochen auf 2× 500 mg/Tag erhöht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von 2× 250 mg/Tag alle 2 Wochen auf maximal 2× 1500 mg/Tag gesteigert werden.
Kinder und Jugendliche <16 Jahren
Da keine Daten vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht empfohlen werden.
ZusatzbehandlungBei Erwachsenen (≥18 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg
Die therapeutische Dosis beträgt bei Zusatztherapie 1000 mg/Tag. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2–4 Wochen vorgenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Säuglinge, Kinder und Jugendliche
Bei Säuglingen und Kindern sollte die Behandlung mit einer Levetiracetam-Lösung (unter einem anderen Handelsnamen verfügbar) begonnen werden.
Kinder von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche (12-17 Jahre) unter 40 kg
Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.
Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung bis 30 mg/kg zweimal pro Tag angehoben werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2–4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Kinder und Jugendliche ≥40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.
Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche

Gewicht

Initialdosis:
10 mg/kg zweimal täglich

Maximale Dosis:
30 mg/kg zweimal täglich

10 kg(1)

100 mg zweimal täglich

300 mg zweimal täglich

15 kg(1)

150 mg zweimal täglich

450 mg zweimal täglich

20 kg(1)

200 mg zweimal täglich

600 mg zweimal täglich

25 kg

250 mg zweimal täglich

750 mg zweimal täglich

Über 40 kg(2)

500 mg zweimal täglich

1500 mg zweimal täglich

(1) Bei Kindern bis 20 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit einer Levetiracetam Lösung (unter einem anderen Handelsnamen verfügbar) zum Einnehmen begonnen werden.
(2) Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 40 kg entspricht der bei Erwachsenen.
Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Rivoleve bei Erwachsenen muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
Bei der Anwendung der untenstehenden Tabelle ist es notwendig, die KreatininClearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:
CLcr (ml/min) = [(140-Alter (Jahre)) × Gewicht (kg)] : [72 × Serumkreatinin (mg/dl)] (× 0,85 für Frauen).
Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:
CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min): KOF Patient (m²) × 1,73.
Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:

Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance
(ml/min/1,73 m²)

Erhaltungsdosis
und Einnahmehäufigkeit

Normal

>80

500–1500 mg zweimal täglich

Leicht eingeschränkt

50–79

500–1000 mg zweimal täglich

Mässig eingeschränkt

30–49

250–750 mg zweimal täglich

Schwer eingeschränkt

<30

250–500 mg zweimal täglich

Dialysepflichtige Patienten*


500–1000 mg zweimal täglich**

* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.
** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250–500 mg empfohlen.
Obwohl die Studie nur an erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden ist, soll die Dosis von Levetiracetam auch bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz gemäss der Nierenfunktion angepasst werden.
Die CLcr in ml/min/1,73 m² kann für Jugendliche und Kinder auf Basis des Serum-Kreatinins (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz-Formel) bestimmt werden:
CLcr (ml/min/1,73 m²) = Grösse (cm) × ks: Serum-Kreatinin (mg/dl).
ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.
Dosisanpassung bei Kindern und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die weniger als 50 kg wiegen:

Gruppe

Kreatinin
Clearance
(ml/min/1,73 m²)

Dosis und Einnahmehäufigkeit
Kinder und Jugendliche unter 50 kg Körpergewicht

Normal

>80

10 bis 30 mg/kg zweimal täglich

Leicht

50–79

10 bis 20 mg/kg zweimal täglich

Mässig

30–49

5 bis 15 mg/kg zweimal täglich

Schwer

<30

5 bis 10 mg/kg zweimal täglich

Dialysepflichtige Patienten*


10 bis 20 mg/kg einmal täglich (1) (2)

(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg empfohlen.
(2) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg empfohlen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2beträgt.
Absetzen der Medikation
Falls Rivoleve abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kinder und Jugendliche
Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.
Anfallshäufung
Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr als 25% wurde von 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten (4-16 Jahre) mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.
Absenzen
Bei Anwendung von Levetiracetam zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.
Blutbild
In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrende Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Suizid
Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.
Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialen Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegt, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.
Schwere Hautreaktionen
Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Necrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tage). Allerdings traten auch Fälle nach mindestens 4 monatiger Einnahme und später auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.
Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation
Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgendeinem der folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, abnormalen Leber-, Nierenwerte oder mit anderen Symptomen die auf eine systemische Implikation hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms») auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Interaktionen

In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In- vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und hatte in humanen Hepatozytenkulturen einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethynylestradiolkonjugation.
Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt.
Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen aufgrund von Enzyminhibition oder -induktion ist sehr unwahrscheinlich.
Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt jedoch niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel, wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat, ist unbekannt.
Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.
Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4–17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten enzyminduzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.
Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verknüpft sein könnte als die Monotherapie.
Schwangerschaft
Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1'800, von welchen die Einnahme in 1'500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Es liegen nur wenige Daten vor zur neurologischen Entwicklung bei Kindern, die in utero einer Monotherapie mit Levetiracetam ausgesetzt waren. Aktuelle epidemiologische Studien (mit etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.
Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Bewertung als klinisch notwendig erachtet wird. In diesem Fall wird die niedrigste wirksame Dosis empfohlen.
Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen. Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.
Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).
Bei schwangeren Frauen, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte eine geeignete klinische Überwachung gewährleistet sein.
Einnahme während der Stillzeit
Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.
Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit bei erwachsenen Patienten ergaben bei partiellen Anfällen, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42,0% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.
Unter Monotherapie bei partiellen Anfällen trat bei 49,8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.
Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33,3% der Patienten der Levetiracetam-Gruppe und 30,0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit partiellen Anfällen (33,3% gegenüber 46,4%).
Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre) mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39,2% der Patienten der mit Levetiracetam behandelten Gruppe und 29,8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.
Kinder und Jugendliche
Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55,4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1,0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.
Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogenen und psychopathologischen Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).
In einer doppelblinden, plazebokontrollierten pädiatrischen Sicherheitsstudie, die auf «Nicht-Unterlegenheit» prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite Score» in der «Perprotocol» Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere waren die Ergebnisse für aggressives Verhalten nicht schlechter als die Ausgangswerte.
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche und Kinder) und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert:
Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10’000, <1/1’000; sehr selten: <1/10’000, inklusive Einzelfälle.
Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion, Nasopharyngitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie.
Erfahrungen nach der Zulassung: Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.
Erkrankungen des lmmunsystems
Erfahrungen nach der Zulassung: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); anaphylaktische Reaktionen.Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme.
Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust, Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit, Persönlichkeitsveränderungen, abnormales Denken.
Erfahrungen nach der Zulassung: abnormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrtheitszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Somnolenz (5,1–16,8%).
Häufig: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Konvulsion, Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyperkinesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.
Erfahrung nach der Zulassung: Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, LethargieGehstörungen.
Augenerkrankungen
Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Schwindel.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.
Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.
Leber und Gallenerkrankungen
Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Erfahrung nach der Zulassung: akute Nierenschädigung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Juckreiz.
Erfahrungen nach der Zulassung: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie (in mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet); Angioödem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie.
Erfahrungen nach der Zulassung: Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut1.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (1,3–11,5%), Müdigkeit (7,7–10,1%).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Verletzungen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
1Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.

Überdosierung

Symptome
Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.
Massnahmen bei Überdosierung
Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60%, für den Metaboliten 74%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX14
Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
Wirkungsmechanismus
Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und Invivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
In-vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in Invitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.
Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.
Pharmakodynamik
Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.
Klinische Wirksamkeit
Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie
Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3’000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).
Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben).
Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Placebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzelgaben aufgeteilt wurde. Bei 58,3% der mit Levetiracetam und 23,3% der mit Placebo behandelten Patienten reduzierten sich die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50%. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.
Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen PGTK-Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.
In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und die Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde aufgeteilt auf zwei gleich grossen tägliche Gaben, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK-Anfälle pro Woche. Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens 6Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.
Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und bei 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde eine Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb 12 Monate lang anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
Konversion zur Monotherapie
Bei 36 von 69 erwachsenen Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder ethnienspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
Aufgrund der vollständigen und linearen Resorption von Levetiracetam ist es möglich, die Plasmaspiegel anhand der verabreichten oralen Dosis (mg/kg Körpergewicht) vorherzusagen. Es ist daher nicht notwendig, die Plasmaspiegel von Levetiracetam zu überwachen.
Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12–17 Jahre)
Absorption
Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
Distribution
Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt.
Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1,6).
Metabolismus
Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.
Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde Invivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.
Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kinder (4–12 Jahre)
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.
Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) wurde Levetiracetam bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5–1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Rivoleve entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.
Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryos, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.
Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen an irgendeinen der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung aufbewahren und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Zulassungsnummer

62036 (Swissmedic).

Packungen

Rivoleve 250 mg Tabletten (teilbar): Packung mit 30 Filmtabletten
Rivoleve 500 mg Tabletten (teilbar): Packungen mit 20, 100 und 200 Filmtabletten
Rivoleve 1000 mg Tabletten (teilbar): Packungen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten

Zulassungsinhaberin

Rivopharm SA, 6928 Manno, Schweiz.

Stand der Information

Dezember 2017.

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