ZusammensetzungWirkstoff: Saxagliptin als Saxagliptinhydrochlorid und Metforminhydrochlorid.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten zu:
2,5 mg Saxagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder
2,5 mg Saxagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder
2,5 mg Saxagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDuoglyze ist angezeigt als Zusatz zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckereinstellung bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2, die unter der für sie maximal verträglichen Dosis von Metformin als Monotherapie nicht ausreichend eingestellt sind oder bereits mit einer freien Kombination von Saxagliptin und Metformin behandelt werden.
Duoglyze in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff ist indiziert bei Diabetes mellitus Typ 2, wenn mit Metformin und Sulfonylharnstoff (als orale Zweifachkombination und maximal verträglicher Dosierung) zusammen mit Diät und vermehrter körperlicher Aktivität keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.
Dosierung/AnwendungDuoglyze sollte zweimal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die mit Metformin verbundenen gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen zu reduzieren.
Für Patienten, die unter der maximal verträglichen Dosis von Metformin als Monotherapie nicht ausreichend eingestellt sind
2 mal 1 Filmtablette pro Tag. Die Wahl der Duoglyze-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen Metformin-Dosis.
Für Patienten, die von Saxagliptin und Metformin als separate Tabletten umgestellt werden
2 mal 1 Filmtablette pro Tag. Die Wahl der Duoglyze-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen Metformin-Dosis.
Für Patienten, bei denen keine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist mit einer zweifachen Kombinationstherapie von Sulfonylharnstoff und Metformin oder für Patienten, die von Saxagliptin, Metformin und Sulfonylharnstoff als separate Tabletten umgestellt werden
2 mal täglich 2,5 mg Saxagliptin (insgesamt 5 mg täglich). Die Wahl der Duoglyze-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen Metformin-Dosis. Wird Duoglyze in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff eingesetzt, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Duoglyze sollte bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Duoglyze sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Da Metformin und Saxagliptin durch die Niere ausgeschieden werden, sollte die Anwendung von Duoglyze bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Um einer Metformin-bedingten Laktatazidose vorzubeugen, ist insbesondere bei älteren Patienten eine Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Erfahrung mit Saxagliptin bei Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber ist sehr begrenzt. Die Behandlung in dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duoglyze bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Deshalb darf Duoglyze bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
KontraindikationenDuoglyze ist kontraindiziert bei Patienten mit:
·Überempfindlichkeit gegenüber einem oder beiden Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels;
·diabetischer Ketoazidose, diabetischem Präkoma;
·mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
·akuten Zuständen mit möglichem Einfluss auf die Nierenfunktion, wie:
oDehydratation,
oschwere Infektion,
oSchock,
·intravaskulärer Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
·akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können, wie:
oHerz- oder Ateminsuffizienz,
ofrischer Myokardinfarkt,
oSchock,
·Einschränkung der Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»);
·akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus;
·ebenso in der Schwangerschaft und Stillzeit.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAllgemein
Duoglyze sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden. Die Anwendung von Duoglyze in Kombination mit Insulin wurde nicht untersucht.
Laktatazidose
Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende (hohe Mortalität ohne sofortige Behandlung) metabolische Komplikation, die infolge der Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Duoglyze, auftreten kann. Die bei Diabetes Patienten unter Metformin berichteten Fälle von Laktatazidose betrafen vor allem Diabetes Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion. Die Inzidenz von Laktatazidose kann reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie mangelhaft eingestellter Diabetes, Ketose, längere Nahrungskarenz, übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche mit Hypoxie einhergehenden Zustände beurteilt werden.
Diagnose: Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma gekennzeichnet. In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient. Bei Verdacht auf metabolische Azidose sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»). Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance regelmässig bestimmt werden:
·mindestens einmal pro Jahr bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
·mindestens zwei- bis viermal pro Jahr bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance an oder unter der unteren Normalgrenze sowie bei älteren Patienten.
Eine Verminderung der Nierenfunktion bei älteren Patienten ist häufig und verläuft meist asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen angezeigt, in denen mit einem Rückgang der Nierenfunktion gerechnet werden muss, z.B. beim Einleiten einer blutdrucksenkenden oder diuretischen Therapie oder bei einer Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR).
Chirurgische Eingriffe
Da Duoglyze Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Duoglyze sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wiederaufgenommen werden.
Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln
Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Duoglyze vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen normalen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).
Hauterkrankungen
In nicht-klinischen toxikologischen Studien mit Saxagliptin an Affen wurde von ulzerativen und nekrotischen Hautläsionen an den Extremitäten berichtet (siehe «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Häufigkeit von Hautläsionen beobachtet wurde, besteht bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen begrenzte Erfahrung. Mit Arzneimitteln aus der Klasse der DPP4-Inhibitoren wurden nach der Zulassung Fälle von Hautausschlag berichtet. Ausschlag stellt des Weiteren eine mögliche Nebenwirkung von Saxagliptin dar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird eine Überwachung auf Hauterkrankungen wie Blasenbildung, Ulzera oder Ausschlag, wie sie im Rahmen der Routineversorgung von Diabetes Patienten angezeigt ist, empfohlen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Da Duoglyze Saxagliptin und Metformin enthält, sollte das Arzneimittel nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen es in der Vergangenheit zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Saxagliptin oder Metformin gekommen ist.
Falls eine schwere Überempfindlichkeit vermutet wird, soll Duoglyze abgesetzt werden, andere mögliche Ursachen für diese Reaktion beurteilt werden und mit einer alternativen Diabetes-Therapie begonnen werden. Weil eine Kreuzreaktion mit anderen DPP4-Inhibitoren nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann, soll Duoglyze nicht bei Patienten angewendet werden bei denen bereits eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen anderen DPP4-Hemmer aufgetreten ist.
Pankreatitis
Während der Post-Marketing-Phase wurden spontane unerwünschte Wirkungen von akuter Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere abdominale Schmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte die Behandlung mit Duoglyze abgebrochen werden.
Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Typ-2-Diabetes
Da Duoglyze Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die bisher unter Duoglyze gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des Blut-pH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegelsumfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Duoglyze sofort abgesetzt und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.
Ältere Patienten
Die Erfahrung mit Saxagliptin bei Patienten im Alter von 75 Jahren und darüber ist sehr begrenzt, und die Behandlung sollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
Anwendung mit potenten CYP3A4-Induktoren und starken CYP3A4-Inhibitoren
Die Anwendung von CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin abschwächen (siehe «Interaktionen»).
Die Anwendung von mässigen bis starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Atazanavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir kann die blutzuckersenkende Wirkung von Saxagliptin verstärken (siehe «Interaktionen»).
Die Dosierung von Saxagliptin bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren ist 2,5 mg/Tag.
Die gleichzeitige Anwendung der Dreifachkombination Saxagliptin plus Sulfonylharnstoff plus Metformin und CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren wurde nicht untersucht.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Eine Abnahme der Vitamin B12 Absorption mit einer Abnahme der Vitamin B12 Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
InteraktionenDie Pharmakokinetik von Saxagliptin und Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde durch gleichzeitige mehrfache Anwendung von Saxagliptin (2,5 mg zweimal täglich) und Metformin (1000 mg zweimal täglich) nicht wesentlich verändert.
Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Duoglyze durchgeführt. Die folgenden Aussagen beruhen auf den verfügbaren Daten zu den einzelnen Wirkstoffen.
Saxagliptin
Die Metabolisierung von Saxagliptin erfolgt vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In In-vitro-Studien wurde weder eine Inhibition von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4 durch Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit festgestellt. Saxagliptin ist ein Glykoprotein-P(P-gp) Substrat, ist aber kein relevanter P-gp-Hemmer oder P-gp-Induktor.
Wirkung von Saxagliptin auf andere Arzneimittel
Saxagliptin hat keine bedeutenden Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Diltiazem, Ketoconazol oder orale Kontrazeptiva mit Östrogen/Gestagen Kombination (untersucht mit einer Kombination von Ethylestradiol und Norgestimat).
Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Saxagliptin
In Studien an gesunden Probanden zeigte sich keine wesentliche Veränderung der Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten oder der Gesamtexposition gegenüber den pharmakologisch aktiven Saxagliptin-Komponenten (Muttersubstanz + Metabolit) durch Metformin, Glibenclamid, Pioglitazon, Digoxin, Simvastatin, Omeprazol, einer Kombination von Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid + Simethicon oder Famotidin.
Die CYP3A4/5- Inhibitoren Ketoconazol und Diltiazem erhöhten die Saxagliptin-Exposition um bis zu 2,5-fach und verminderten die Exposition des aktiven Metaboliten um bis zu 88%. Die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten wurde durch diese CYP3A4/5-Inhibitoren nur unbedeutend beeinflusst (Erhöhung um <22%).
Der CYP3A4/5-Induktor Rifampicin verminderte die Exposition gegenüber Saxagliptin um 76% und hatte keinen ausgeprägten Einfluss auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Die Auswirkungen auf die Exposition gegenüber der Gesamtheit der aktiven Saxagliptin-Komponenten sowie auf die DPP4-Aktivität im Plasma über ein Dosierungsintervall waren gering (Verminderung um 26% bzw. 6%). Keine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn Rifampicin gleichzeitig mit Saxagliptin verabreicht wird.
Die Wirkungen von CYP3A4/5-induzierenden Substanzen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Saxagliptin und CYP3A4/5-induzierenden Substanzen wie Carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital und Phenytoin kann jedoch zu verminderten Plasmakonzentrationen von Saxagliptin und erhöhten Konzentrationen seines Hauptmetaboliten führen.
Die Wirkungen von Rauchen, Diät, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurden nicht speziell untersucht.
Metformin
Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen
Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung
Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.
Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.
Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.
Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.
Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen
Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen
Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.
Weitere Interaktionen
Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.
Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft
Die Anwendung von Duoglyze oder Saxagliptin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben bei Ratten oder Kaninchen eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von Saxagliptin allein oder in Kombination mit Metformin gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Begrenzte Daten lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko von angeborenen Missbildungen assoziiert ist. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert.
Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
Duoglyze sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und während der Schwangerschaft sollten die Blutzuckerspiegel mittels Insulin so nahe wie möglich auf die physiologischen Werte gesenkt werden. Metformin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass sowohl Saxagliptin und/oder dessen Metabolit als auch Metformin in die Milch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin in die menschliche Muttermilch übertritt; Metformin geht allerdings in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Duoglyze darf deshalb bei stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mit Duoglyze oder Saxagliptin durchgeführt. Bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist allerdings zu berücksichtigen, dass Berichte über das Auftreten von Schwindel unter Saxagliptin vorliegen.
Unerwünschte WirkungenDuoglyze
Es wurden keine klinischen Studien mit Duoglyze Tabletten durchgeführt; die Bioäquivalenz von Duoglyze mit gleichzeitig gegebenem Saxagliptin und Metformin wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien unter der Kombination Saxagliptin plus Metformin beobachtet wurden, sind anschliessend aufgeführt. Erwähnt sind Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten unter 5 mg Saxagliptin auftraten und häufiger beobachtet wurden als unter Placebo, sowie Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg auftraten und bei denen die Differenz zur Häufigkeit unter Placebo ≥1% betrug.
Die Häufigkeitsangaben sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis 1/100), selten (≥1/10'000 bis 1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, Infektion der Harnwege, Gastroenteritis.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gastrointestinaltrakt
Häufig: Erbrechen.
Metformin
Die unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien und von Post-Marketing Daten. Die Häufigkeiten basieren auf Angaben in der schweizerischen Fachinformation von Glucophage.
Blut- und Lymphsystem
Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
Nervensystem
Häufig: Metallischer Geschmack.
Gastrointestinaltrakt
Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5–15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100’000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Vitamin-B12-Mangel, bei Langzeitbehandlung mit Metformin ist mit einem Rückgang der Vitamin-B12-Resorption in Zusammenhang gebracht worden, der sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel führen kann (z.B. megaloblastäre Anämie).
Leber- und Gallenerkrankungen
In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
Haut und Unterhautzellgewebe
Sehr selten: Hautreaktionen wie Urtikaria, Erythem, Pruritus.
Weitere Informationen zu unerwünschten Wirkungen
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neben den oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden unabhängig vom ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel folgende Nebenwirkungen bei mit Saxagliptin behandelten Patienten häufiger als unter Placebo berichtet: Überempfindlichkeit (0,6% gegenüber 0%) und Hautausschlag (1,4% gegenüber 1,0%).
Nebenwirkungen, die vom Prüfer als zumindest möglicherweise arzneimittelbedingt eingestuft und unter Saxagliptin 5 mg bei mindestens zwei Patienten mehr als in der Kontrollgruppe berichtet wurden, sind unten stehend nach Behandlungsregime aufgeführt.
Monotherapie: Schwindel (häufig) und Erschöpfung (häufig).
Kombination mit Metformin: Dyspepsie (häufig) und Myalgie (häufig), Gastritis (häufig), Arthralgie (gelegentlich), Myalgie (gelegentlich) und erektile Dysfunktion (gelegentlich).
Hypoglykämie
Hypoglykämische Nebenwirkungen basierten auf allen Berichten über Hypoglykämien; eine gleichzeitige Blutzuckermessung war nicht erforderlich. Die Häufigkeit berichteter Hypoglykämien für Saxagliptin 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu Metformin betrug 3,4% bis 7,8%, unter Metformin alleine 3,8% bis 5%.
Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10,1% für Saxagliptin 5 mg und von 6,3% für Placebo beobachtet.
Thrombozytopenie
Im klinischen Studienprogramm wurde ein Fall von Thrombozytopenie in Übereinstimmung mit der Diagnose einer idiopathischen thrombozytopenischen Purpura berichtet. Der Zusammenhang dieses Ereignisses mit Saxagliptin ist nicht bekannt.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in einer gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus 5 Studien mit Saxagliptin bei 1,5% der Patienten unter Saxagliptin 2,5 mg, 1,5% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Saxagliptin aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.
Nach der Marktzulassung von Saxagliptin (Onglyza®) wurden Fälle von, akuter Pankreatitis, schweren Überempfindlichkeitsreaktionen mit Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria beobachtet.
Laboruntersuchungen
Saxagliptin
Absolute Lymphozytenzahl: Unter Saxagliptin wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Saxagliptin 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Saxagliptin 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Saxagliptin 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Saxagliptin 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0,5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1,5% (Saxagliptin 5 mg), 1,4% (Saxagliptin 10 mg) und 0,4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Saxagliptin geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.
Die klinische Signifikanz dieser verminderten Lymphozytenzahl ist nicht bekannt. Im Fall einer aussergewöhnlichen oder anhaltenden Infektion sollte die Lymphozytenzahl bestimmt werden. Die Wirkung von Saxagliptin auf die Lymphozytenzahl bei Patienten mit Lymphozyten-Anomalien (z. B. humanes Immundefizienz-Virus) ist nicht bekannt.
Metformin
In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
ÜberdosierungEs liegen keine Daten im Hinblick auf eine Überdosierung von Duoglyze vor.
Saxagliptin
Unter Dosen von bis zu 400 mg täglich (80-fache empfohlene Dosis beim Menschen) über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf das QTc-Intervall oder die Herzfrequenz festgestellt.
Im Fall einer Überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden, die sich am klinischen Zustand des Patienten orientiert. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit können durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden (23% der Dosis innerhalb von vier Stunden).
Metformin
Eine starke Überdosierung von Metformin oder ein gleichzeitig bestehendes Risiko kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss im Krankenhaus behandelt werden. Laktat und Metformin sind hämodialysierbar.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: A10BD10
Saxagliptin
Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP-4-Hemmer. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP-4. Nach oraler Glucosebelastung führte diese DPP-4-Hemmung zu einem Anstieg der zirkulierenden Spiegel aktiver Inkretinhormone wie des Glucagon-like Peptids 1 (GLP-1) und des Glucoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) um den Faktor 2 bis 3, einer Abnahme der Glucagonkonzentrationen sowie zu einer erhöhten glucoseabhängigen Insulinsekretion. Der Anstieg der Insulinausschüttung durch die pankreatischen Beta-Zellen und die Abnahme der Glucagonausschüttung durch die pankreatischen Alpha-Zellen waren mit niedrigeren Nüchtern-Glucosekonzentrationen und einem geringeren Blutzuckeranstieg nach oraler Glucosebelastung bzw. einer Mahlzeit verbunden.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, die sich sowohl auf die basalen als auch auf die postprandialen Plasmaglucosespiegel bezieht. Es stimuliert die Insulinausschüttung nicht und ruft deshalb bei einer Monotherapie keine Hypoglykämie hervor.
Metformin kann seine Wirkung über drei Mechanismen entfalten:
·durch Herabsetzung der Glucoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse;
·im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung führt;
·durch Verlangsamung der intestinalen Glucoseresorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöhte die Transportkapazität bestimmter Typen von membranständigen Glucosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Diese Wirkung wurde in kontrollierten klinischen Studien von mittlerer und langer Dauer für therapeutische Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyceridspiegel.
Klinische Sicherheit und Wirksamkeit
Saxagliptin in Kombination mit Metformin
Saxagliptin als Zusatz zu einer Behandlung mit Metformin
Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C 7-10%) unter Metformin-Monotherapie wurde eine placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer durchgeführt. Die Behandlung mit Saxagliptin 5 mg einmal täglich führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen (absolute Differenz vs Placebo 95% CI) des Hämoglobin A1C-Werts (HbA1C) -0,8% (-1,0%, -0,6%), der Nüchternglucose im Plasma (FPG, fasting plasma glucose) -1,3 mmol/l (-1,7 mmol/l, -0,9 mmol/l) und der postprandialen Glucose (PPG) -2,2 mmol/l (-3,1 mmol/l, -1,3 mmol/l) gegenüber Metformin-Monotherapie (n=175). Die Abnahme des Körpergewichts in den Behandlungsgruppen, die Saxagliptin in Kombination mit Metformin erhielten, war vergleichbar mit derjenigen in den Gruppen unter Metformin-Monotherapie. Die Langzeit-Verbesserungen der HbA1C-, PPG- und FPG-Werte nach Behandlung mit Saxagliptin 5 mg plus Metformin blieben bis Woche 102 aufrechterhalten. Die mittlere Veränderung des HbA1C-Werts unter Saxagliptin 5 mg plus Metformin im Vergleich zu Placebo plus Metformin (Saxagliptin: n=44, Placebo n=16) belief sich für HbA1C auf −0,8% (0,169) und FPG auf -0,83 mmol/l (0,41 mmol/l).
Saxagliptin zweimal täglich als Zusatz zu einer Behandlung mit Metformin
Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C 7-10%) unter Metformin-Monotherapie wurde eine placebokontrollierte Studie von 12 Wochen Dauer durchgeführt. Nach 12 Wochen zeigte sich in der Saxagliptin-Gruppe (n=74) eine stärkere mittlere Senkung des HbA1C-Werts gegenüber dem Ausgangswert als in der Placebo-Gruppe (n=86) (-0,56% gegenüber –0,22%, mittlerer HbA1C-Ausgangswert 7,92% in der Saxagliptin- bzw. 7,97% in der Placebo-Gruppe).
Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff
Insgesamt 257 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7% und ≤10%) teil.
Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA1C - und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA1C-Veränderung mit Saxagliptin (n=127) im Vergleich zu Placebo (n=128) lag in Woche 24 bei -0,7%.
Metformin
In der prospektiven, randomisierten UKPDS-Studie wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ-2-Diabetes Patienten nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach Versagen einer Behandlung mit Diät allein Metformin erhielten, hat Folgendes gezeigt:
·eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre) gegenüber der Gruppe mit Diät allein (43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie-Gruppen (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0034;
·eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der diabetesbedingten Gesamtmortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0,017;
·eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre gegenüber 20,6 Ereignissen/1000 Patientenjahre unter Diät allein (p=0,011), sowie gegenüber den kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie-Gruppen 18,9 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,021);
·eine signifikante Senkung des absoluten Myokardinfarkt-Risikos: Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,01).
PharmakokinetikDie Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien an gesunden Probanden belegen, dass Duoglyze Kombinationstabletten mit der gleichzeitigen Gabe entsprechender Dosen von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid als Einzeltabletten bioäquivalent sind.
Die folgenden Angaben spiegeln die pharmakokinetischen Eigenschaften der Einzelwirkstoffe von Duoglyze wider.
Saxagliptin
Die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.
Absorption
Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2,5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die Cmax und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.
Interaktionen mit der Nahrung: Nahrung hatte bei gesunden Probanden relativ schwache Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach Verabreichung mit Nahrung (sehr fettreiche Mahlzeit) zeigte sich keine Veränderung der Cmax von Saxagliptin bzw. eine Zunahme der AUC gegenüber der Nüchterneinnahme um 27%. Die Zeit bis zum Erreichen der Cmax von Saxagliptin (tmax) war bei Einnahme mit Nahrung gegenüber der Nüchterneinnahme um etwa 0,5 Stunden verlängert. Diesen Veränderungen wurde keine klinische Bedeutung beigemessen.
Distribution
Die In-vitro-Proteinbindung von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten im menschlichen Serum ist vernachlässigbar.Demnach ist keine Veränderung der Disposition von Saxagliptin durch verschiedene krankheitsbedingte Veränderungen der Proteinspiegel im Blut (z.B. bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion) zu erwarten.
Metabolismus
Biotransformation: Die Biotransformation von Saxagliptin wird vor allem durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Starke CYP 3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ein DPP-4-Hemmer, der etwa halb so potent ist wie Saxagliptin.
Elimination
Die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t½) von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beträgt 2,5 Stunden bzw. 3,1 Stunden; die mittlere t½ der DPP-4-Hemmung lag bei 26,9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin, 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität mit dem Harn ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (∼230 ml/min) war grösser als die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (∼120 ml/min), was auf ein gewisses Mass an aktiver renaler Ausscheidung hindeutet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden; dies entspricht dem in der Galle ausgeschiedenen Anteil der Saxagliptin-Dosis und/oder der nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Arzneimittelmenge.
Linearität: Die Cmax und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Saxagliptin nach oraler Einmalgabe von 10 mg bei Probanden mit verschiedengradiger chronischer Nierenfunktionseinschränkung wurde im Rahmen einer offenen Studie im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Bei Probanden mit leicht (>50 bis ≤80 ml/min), mässig (≥30 bis ≤50 ml/min) oder stark (19-30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition gegenüber Saxagliptin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (>80 ml/min) um den Faktor 1,2, 1,4 bzw. 2,1 und die Exposition gegenüber BMS-510849 um den Faktor 1,7, 2,9 bzw. 4,5 erhöht.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Probanden mit leicht (Child-Pugh-Klasse A), mässig (Child-Pugh-Klasse B) oder stark (Child-Pugh-Klasse C) eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition gegenüber Saxagliptin im Vergleich zu gesunden Probanden um 10%, 40% bzw. 80% erhöht und die Exposition gegenüber BMS-510849 um 22%, 7% bzw. 33% verringert.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Bei älteren Patienten (65–80 Jahre) war die AUC von Saxagliptin gegenüber jüngeren (18–40 Jahre) um etwa 60% erhöht. Diesem Befund wird keine klinische Bedeutung beigemessen und eine Dosisanpassung von Duoglyze allein aufgrund des Alters daher nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Saxagliptin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.
Metformin
Absorption
Nach oraler Gabe von Metformin wird die Cmax innerhalb von 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg-Tablette beträgt bei Gesunden etwa 50–60%.
Die Absorption von Metformin nach oraler Verabreichung ist sättigbar und unvollständig. Die Pharmakokinetik der Metformin-Absorption ist nicht linear. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin werden bei den gebräuchlichen Dosen und Verabreichungsschemata innerhalb von 24–48 Stunden erreicht und betragen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien ging die maximale Metformin-Konzentration im Plasma (Cmax) auch unter maximalen Dosen nicht über 4 μg/ml hinaus.
Interaktionen mit der Nahrung: Nahrungsaufnahme führt zu einer Verringerung des Ausmasses sowie zu einer leichten Verzögerung der Absorption von Metformin. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wurden eine um 40% niedrigere maximale Plasmakonzentration, eine Abnahme der AUC um 25% sowie eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um 35 Minuten verzeichnet. Die klinische Relevanz dieser Abnahme ist nicht bekannt.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten. Die maximale Konzentration im Blut ist niedriger als die im Plasma und wird etwa zur gleichen Zeit erreicht. Die Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Vd lag in einem Bereich von 63-276 l. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt.
Metabolismus
Metformin wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.
Elimination
Die renale Clearance von Metformin beträgt >400 ml/min, was darauf schliessen lässt, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert wird. Nach oraler Gabe beträgt die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 6,5 Stunden, im Vollblut ca. 17 Stunden. Wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist, nimmt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance ab, sodass die Metforminspiegel im Plasma infolge einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit ansteigen.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
Präklinische DatenGleichzeitige Gabe von Saxagliptin und Metformin
Chronische Toxizität
In einer 3-monatigen Studie an Hunden wurden bei Expositionen (AUC) in Höhe des 68- bzw. 1,5-fachen der Exposition bei der maximal empfohlenen Humandosis (MHD) für Saxagliptin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.
Embryofetale Entwicklung
Die gleichzeitige orale Verabreichung von Saxagliptin und Metformin an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 25/600 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Ratten) bzw. 40/50 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Kaninchen), die zu einer systemischen Exposition (AUC) in Höhe des 100- bzw. 10-fachen der Exposition bei der jeweiligen maximal empfohlenen Humandosis (MRHD; 5 mg Saxagliptin und 2000 mg Metformin) bei Ratten und des 249- bzw. 1,1-fachen bei der MRHD bei Kaninchen führten, war während der Phase der Organogenese bei keiner Spezies mit embryoletalen oder teratogenen Effekten verbunden.
Kongenitale Missbildungen bei der Neuralrohrschliessung wurden bei 2 Rattenfeten von einem Muttertier gefunden. Dieser Befund konnte mit höheren Dosen nicht reproduziert werden.
Bei Ratten beschränkte sich eine geringgradige Entwicklungstoxizität auf eine erhöhte Häufigkeit von Ossifikationsverzögerungen («gewellte Rippen»); die entsprechende maternale Toxizität war auf Gewichtsabnahmen um 5–6% im Verlauf der Trächtigkeitstage 13 bis 18 und eine entsprechende Verminderung der maternalen Futteraufnahme beschränkt. Bei Kaninchen wurde die gleichzeitige Verabreichung von vielen Muttertieren schlecht vertragen und führte zu Mortalität, Moribundität sowie Aborten. Bei den überlebenden Müttern mit auswertbaren Würfen beschränkte sich die maternale Toxizität jedoch auf geringfügige Körpergewichtsabnahmen im Verlauf der Trächtigkeitstage 21 bis 29; die entsprechende Entwicklungstoxizität bei diesen Würfen war auf fetale Körpergewichtsabnahmen um 7% und Ossifikationsverzögerungen des fetalen Zungenbeins von geringer Häufigkeit bei Kaninchen beschränkt.
Saxagliptin
Toxizitätsstudien
Bei Javaneraffen verursachte Saxagliptin in Dosen von ≥3 mg/kg/Tag Hautläsionen (Schorf, Geschwürbildung sowie Nekrosen) an den Extremitäten (Schwanz, Finger, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter einer Dosis von ≤3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. In höheren Dosen waren die Hautläsionen irreversibel und nekrotisierend.
Der No-effect-level (NOEL) für Läsionen beträgt das 1- bzw. 2-fache der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen unter der für den Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose, RHD).
Die klinische Relevanz der Hautläsionen ist nicht bekannt; in klinischen Humanstudien mit Saxagliptin zeigten sich jedoch keine diesen Läsionen bei Affen entsprechenden Erscheinungen.
Immunologische Befunde in Form einer minimalen, nicht progressiven, lymphatischen Hyperplasie in Milz, Lymphknoten und Knochenmark ohne unerwünschte Folgeerscheinungen wurden bei einer Exposition ab dem 7-fachen der RHD für alle Spezies berichtet.
Die Ergebnisse der präklinischen Studien lassen vermuten, dass Saxagliptin nach dermaler Anwendung ein kontaktallergisches Potential aufweist.
Saxagliptin rief in höheren Dosen bei Hunden gastrointestinale Toxizität hervor, etwa blutigen/schleimigen Kot und Enteropathie; der NOEL betrug das 4- bzw. 2-fache der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD.
Mutagenität und Kanzerogenität
Saxagliptin wirkte in einer herkömmlichen Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch. In zweijährigen Kanzerogenitätsprüfungen an Mäusen und Ratten wurde kein kanzerogenes Potential beobachtet.
Reproduktionstoxikologie
Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten unter hohen Dosen beobachtet, die deutliche Toxizitätszeichen hervorrufen. Saxagliptin wirkte in keiner der an Ratten und Kaninchen geprüften Dosen teratogen. In hohen Dosen verursachte Saxagliptin bei Ratten eine reduzierte Ossifikation (eine Entwicklungsverzögerung) des foetalen Beckens und ein vermindertes foetales Körpergewicht (bei Auftreten von maternaler Toxizität), mit einem NOEL vom 303- bzw. 30-fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Bei Kaninchen beschränkten sich die Effekte von Saxagliptin auf geringgradige Skelettveränderungen, die lediglich bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL: 158- bzw. 224-faches der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten verursachte Saxagliptin bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Welpengewicht; der NOEL lag beim 488- bzw. 45-fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen und männlichen Nachkommen bis zum 92. bzw. 120. Lebenstag beobachtet.
Metformin
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel sollte nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel soll nicht über 25 °C aufbewahrt werden.
Zulassungsnummer62040 (Swissmedic).
PackungenFilmtabletten zu 2.5/500 mg: 56 und 196. [B]
Filmtabletten zu 2.5/850 mg: 56 und 196. [B]
Filmtabletten zu 2.5/1000 mg: 56 und 196. [B]
ZulassungsinhaberinAstraZeneca AG, 6301 Zug.
Stand der InformationMai 2013.
|
