AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe:Acidum acetylsalicylicum und Esomeprazolum ut Magnesii esomeprazolum trihydricum.
Hilfsstoffe:Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel (Hartgelatine-Kapsel) enthält 20 mg Esomeprazol, entsprechend 22,3 mg Esomeprazol-Magnesium-Trihydrat (als magensaftresistent überzogenes Granulat) und 81 mg Acetylsalicylsäure.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prävention thromboembolischer kardio- und/oder zerebrovaskulärer Ereignisse bei Patienten, bei denen eine niedrig dosierte Dauermedikation mit Acetylsalicylsäure erforderlich ist und bei denen ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von Acetylsalicylsäure-induzierten Magen- und/oder Duodenaluzera besteht.
In den klinischen Studien mit Axanum wurden Patienten mit den folgenden Risikofaktoren für die Entwicklung eines peptischen Ulkus unter Acetylsalicysäure untersucht: Patienten älter als 18 Jahre mit einem peptischen Ulkus in der Anamnese; Patienten älter als 60 Jahre mit einer KHK und Patienten alter als 65 Jahre.

Dosierung/Anwendung

Die übliche Dosis ist 1 Kapsel einmal täglich. Die Kapsel soll ganz mit Flüssigkeit geschluckt und nicht zerkaut oder zerstossen werden.
Bekannte Risikofaktoren für peptische Ulzera sind z.B.: peptische Ulkuskrankheit (inklusive Ulkuskomplikationen) in der Krankengeschichte, Alter ≥60 Jahre mit koronarer Herzkrankheit oder Alter ≥65 Jahre.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Niereninsuffizienz:Axanum ist wegen des Acetylsalicylsäure-Bestandteils bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika ist das Risiko von Flüssigkeitsretention und Beeinträchtigung der Nierenfunktion zu berücksichtigen.
Leberinsuffizienz:Axanum ist wegen des Acetylsalicylsäure-Bestandteils bei Patienten mit Leberzirrhose kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika ist das Risiko von Flüssigkeitsretention und Beeinträchtigung der Nierenfunktion zu berücksichtigen.
Ältere Patienten (>65 Jahre):Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nötig.
Kinder (<18 Jahre):Axanum wird in dieser Altersgruppe aufgrund des Fehlens von Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Acetylsalicylsäure oder Salicylate, Esomeprazol, substituierten Benzimidazolen oder anderen Bestandteilen der Kapsel.
Axanum ist wegen Kreuzreaktionen kontraindiziert bei Patienten, die auf die Gabe von Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika mit Symptomen von Asthma, Rhinitis oder Urtikaria reagieren.
Axanum ist wegen des Acetylsalicylsäure-Bestandteils ausserdem kontraindiziert bei Patienten mit Hämophilie, Thrombozytopenie, Leberzirrhose, schwerer Herzinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate ≤30 ml/min).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Acetylsalicylsäure
Bei Patienten mit Gerinnungsstörungen und bei Patienten unter Antikoagulanzien-Therapie ist Vorsicht geboten. Vorsicht ist ebenfalls bei jenen Patienten angeraten, die SSRIs und/oder zusätzlich einen Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen. Bei Patienten mit geringer bis mässiger Herzinsuffizienz, Nierenfunktions- oder Leberstörungen, besonders bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika, müssen das Risiko einer Flüssigkeitsretention sowie eine eingeschränkte Nierenfunktion berücksichtigt werden.
Vorsicht ist auch bei Patienten mit bekannten chronischen Atemwegserkrankungen, Asthma und Heuschnupfen und anderen bekannten Allergien geboten.
Acetylsalicylsäure verringert die Ausscheidung von Harnsäure, wenn es in niedriger Dosierung gegeben wird. Dies kann bei Patienten mit Disposition einen akuten Gichtanfall hervorrufen.
Es wird empfohlen, Patienten mit einem Magen- und/oder Duodenalulkus in der Vorgeschichte oder mit durch ein Ulkus hervorgerufenen Komplikationen vor Beginn der niedrig dosierten Acetylsalicylsäure-Behandlung auf eine Infektion mit Helicobacter pylori zu untersuchen und im Falle einer Infektion eine Eradikationsbehandlung in Betracht zu ziehen.
Esomeprazol
Treten beunruhigende Anzeichen wie z.B. signifikanter, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, anhaltendes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena auf und besteht Verdacht auf ein Magengeschwür, sollte dessen Malignität vor Beginn einer Behandlung mit Esomeprazol ausgeschlossen werden. Ohne vorherige Abklärung der Malignität können durch eine Behandlung Symptome kaschiert und die Diagnose verzögert werden.
Für Patienten unter Langzeitbehandlung (vor allem solche, welche länger als ein Jahr behandelt werden) wird eine regelmässige ärztliche Kontrolle empfohlen.
Axanum enthält Saccharose. Daher sollten Patienten, welche unter den seltenen, erblich bedingten Problemen wie Fruktose-Intoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz leiden, Axanum nicht einnehmen.
Verminderte Azidität im Magen kann allgemein die intragastrische Bakterienzahl erhöhen. Eine Behandlung mit säurehemmenden Substanzen kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter führen, bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch durch Clostridium difficile.
Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol mit Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden.
Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe «Interaktionen»). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden. Deshalb wird Axanum nicht für Patienten empfohlen, bei denen eine duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie mit Clopidogrel indiziert ist.

Interaktionen

Acetylsalicylsäure
Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmer:Die hyponatriämischen und blutdrucksenkenden Wirkungen von ACE-Hemmern können durch gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure aufgrund deren indirekter Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System abgeschwächt werden.
Acetazolamid:Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und Acetazolamid kann aufgrund einer kompetitiven Hemmung der tubulären Sekretion zu hohen Serumkonzentrationen von Acetazolamid (und entsprechender Toxizität) führen.
Gerinnungshemmende Therapie/andere Thrombozytenaggregationshemmer als Acetylsalicylsäure:Patienten unter gerinnungshemmender Therapie tragen ein erhöhtes Blutungsrisiko infolge von Arzneimittelwechselwirkungen und der Wirkung auf die Thrombozyten. Acetylsalicylsäure kann Warfarin von Proteinbindungsstellen verdrängen, was zu einer Verlängerung sowohl der Prothrombin- als auch der Blutungszeit führt. Kombinationen von Gerinnungshemmern und Acetylsalicylsäure sind wegen des erhöhten Blutungsrisikos mit Vorsicht anzuwenden. Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Kombination von Acetylsalicylsäure mit anderen Thrombozytenhemmern.
Antikonvulsiva:Salicylate können Phenytoin und Valproinsäure aus der Proteinbindung verdrängen, was zu einer Abnahme der Gesamtkonzentration von Phenytoin und einer Erhöhung der Valproinsäurespiegel im Serum führt.
Betablocker:Die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern kann durch gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure aufgrund einer Hemmung renaler Prostaglandine abgeschwächt werden, was zu verminderter Nierendurchblutung sowie Salz- und Flüssigkeitsretention führen kann.
Diuretika:Die Wirksamkeit von Diuretika kann bei Patienten mit renaler oder kardiovaskulärer Grunderkrankung durch gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure aufgrund einer Hemmung renaler Prostaglandine abgeschwächt werden, was zu verminderter Nierendurchblutung sowie Salz- und Flüssigkeitsretention führen kann.
Methotrexat:Salicylate können die renale Clearance von Methotrexat hemmen, was insbesondere bei älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu Knochenmarktoxizität führen kann.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR):Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und NSAR kann Blutungen verstärken oder zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen.
Experimentelle Studien führten zu widersprüchlichen Ergebnissen, von denen manche auf eine Abnahme der thrombozytenaggregationhemmenden Wirkung von Acetylsalicylsäure bei gleichzeitiger Gabe von Ibuprofen hindeuten. Es gibt keine Ergebnisse, die eindeutig zeigen, dass Ibuprofen eine Reduktion der kardiovaskulären Wirkungen von Acetylsalicylsäure bewirkt. Die klinische Bedeutung dieser möglichen Interaktionen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Kortikosteroiden kann ebenfalls das Risiko von Magen- und/oder Duodenalulzera sowie Blutungen erhöhen.
Orale Antidiabetika:Mittlere Dosen von Acetylsalicylsäure können die Wirksamkeit oraler Antidiabetika verstärken, so dass es zu Hypoglykämien kommen kann.
Urikosurika (Probenecid und Sulfinpyrazon):Salicylate antagonisieren die urikosurische Wirkung.
Esomeprazol
Wirkungen von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Die verminderte intragastrische Azidität während einer Behandlung mit Esomeprazol kann möglicherweise die Absorption von Substanzen beeinflussen, deren Absorptionsmechanismus vom Säuregehalt des Magens abhängt. Wie bei der Anwendung mit anderen Säurehemmern oder mit Antazida kann auch unter der Behandlung mit Esomeprazol die Absorption von Ketoconazol und Itraconazol vermindert sein und die Absorption von Digoxin erhöht sein. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10% (bei 2 Probanden bis zu 30%).
Esomeprazol hemmt CYP2C19. Folglich kann die Plasmakonzentration von Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, wie z.B. Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin, Phenytoin, Clopidogrel etc. ansteigen und eine Dosisreduktion erforderlich machen. Dies sollte vor allem bei unregelmässiger Einnahme Esomeprazol berücksichtigt werden.
In einer Studie mit gleichzeitiger Gabe von Clopidogrel und 80 mg Omeprazol wurde die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel um 42–46% verringert. Die mittlere Hemmung der Plättchenaggregation wurde um 47% (nach 24 Stunden) und 30% (an Tag 5) vermindert, wenn Clopidogrel und Omeprazol zusammen gegeben wurden. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die Gabe von Clopidogrel und Omeprazol zu verschiedenen Zeitpunkten die Interaktion, die wahrscheinlich durch den hemmenden Effekt von Omeprazol auf CYP2C19 verursacht wird, nicht verhinderte. Widersprüchliche Daten hinsichtlich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf bedeutende kardiovaskuläre Ereignisse sind bei Beobachtungs- und klinischen Studien berichtet worden. Aufgrund der ähnlichen pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol können diese Studienergebnisse auch auf Esomeprazol übertragen werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von 30 mg Esomeprazol und Diazepam wurde eine Reduktion der Diazepam-Clearance um 45% beobachtet. Erhöhte Plasmaspiegel von Diazepam wurden jedoch frühestens 12 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Zu diesem Zeitpunkt liegen die Plasmaspiegel unter dem therapeutischen Bereich, weshalb eine klinische Interaktion unwahrscheinlich ist.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin stiegen die «trough» Phenytoin-Plasmaspiegel bei Epilepsiepatienten um 13% an. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoin-Plasmaspiegel zu überwachen, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird.
Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol an Warfarin behandelte Patienten zeigte, dass trotz eines geringen Anstiegs der «trough» Plasmakonzentration des weniger wirksamen R-Isomers von Warfarin, die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptierten Bereichs waren. Seit der Markteinführung wurde jedoch bei gleichzeitiger Therapie mit Warfarin über Fälle mit klinisch bedeutsam erhöhter INR berichtet. Es wird zu Beginn und am Ende einer Warfarintherapie oder einer Therapie mit andern Cumarinderivaten eine engmaschige Überwachung empfohlen.
Omeprazol wirkt ebenso wie Esomeprazol als CYP2C19-Inhibitor. In einer Cross-over-Studie führte die Gabe von 40 mg Omeprazol bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der C max und AUC von Cilostazol um 18% bzw. 26% sowie eines aktiven Metaboliten von Cilostazol um 29% bzw. 69%.
Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid bei gesunden Probanden bewirkte bei Cisaprid einen 32%igen Anstieg der AUC und eine um 31% verlängerte Eliminationshalbwertszeit, jedoch keine signifikante Erhöhung der Plasmahöchstwerte. Das leicht verlängerte QTc-Intervall, welches nach der Verabreichung von Cisaprid alleine beobachtet wurde, verlängert sich nicht zusätzlich bei der Einnahme von Cisaprid und Esomeprazol (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wechselwirkungen zwischen Omeprazol und antiretroviralen Arzneimitteln wurden berichtet. Die klinische Bedeutung und die Mechanismen hinter diesen berichteten Interaktionen sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während einer Omeprazolbehandlung kann die Absorption des antiretroviralen Arzneimittels möglicherweise verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen laufen über CYP2C19. Für einige antiretrovirale Arzneimittel wie Atazanavir und Nelfinavir wurde von verminderten Serumspiegeln berichtet, als sie gleichzeitig mit Omeprazol verabreicht worden waren. Daher ist diese gleichzeitige Arzneimitteltherapie nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg, 1× täglich) mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer wesentlichen Reduktion der Atazanavir Exposition (Verminderung der AUC, C max und C min um ca. 75%). Die Erhöhung der Atazanavir Dosis auf 400 mg, kompensierte den Omeprazol-Einfluss auf die Atazanavir-Exposition nicht. Für andere antiretrovirale Arzneimittel wie Saquinavir wurde von erhöhten Serumspiegeln berichtet. Es gibt auch einige antiretrovirale Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit Omeprazol einen unveränderten Serumspiegel aufwiesen. Aufgrund ähnlicher pharmakodynamischer Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Gabe von Esomeprazol mit antiretroviralen Arnzeimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir nicht empfohlen.
Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.
In Kurzzeitstudien zur gleichzeitigen Verabreichung von Esomeprazol mit Naproxen konnten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen erkannt werden.
Wirkungen von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Esomeprazol
Esomeprazol wird durch CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2× täglich 500 mg) bewirkte eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol. Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, wie z.B. Voriconazol, kann mehr als eine Verdoppelung der C max und der AUC von Esomeprazol bewirken. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol bei üblicher Dosierung ist jedoch in keiner der beiden Situationen nötig. Arzneimittel, die CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z.B. Rifampicin und Hypericum), können zu einem tieferen Esomeprazol-Serumspiegel führen, indem sie den Metabolismus von Esomeprazol erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Axanum während der Schwangerschaft vor.
Axanum darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Esomeprazol/Acetylsalicylsäure aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.
Acetylsalicylsäure
Ab Beginn des sechsten Schwangerschaftsmonats kann es durch alle Prostaglandinsynthesehemmer zu folgenden Auswirkungen kommen:
Für den Fetus:
– Kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
– Nierenfunktionsstörungen, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten können;
– Hemmung der Thrombozytenfunktion.
Für die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft:
– Mögliche Verlängerung der Blutungszeit, beruhend auf einem aggregationshemmenden Effekt, der sogar bei sehr niedrigen Dosen auftreten kann;
– Hemmung der Uteruskontraktionen, was zu verspäteten oder länger dauerndem Geburtsvorgang führt.
Dies ist nach Beendigung der Therapie reversibel.
Die Einnahme von Acetylsalicylsäure in den letzen 5 Tagen vor dem berechneten Geburtstermin erhöht die Blu­tungsneigung der Mutter und des Feten/Neugeborenen. Während des letzten Trimesters darf Acetylsalicylsäure nur nach sorgfältiger Abwägung und in geringen Dosen gegeben werden. Eine Dosis von 150 mg/Tag sollte nicht überschritten werden (nur 1 Kapsel pro Tag). Acetylsalicylsäure sollte an den Tagen vor dem berechneten Geburtstermin nicht gegeben werden.
Esomeprazol
Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Stillzeit
Da mit Axanum keine Studien an stillenden Müttern durchgeführt wurden, soll es während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Acetylsalicylsäure
Es ist bekannt, dass Acetylsalicylsäure in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Esomeprazol
Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien an stillenden Müttern durchgeführt. Deshalb soll Esomeprazol während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es ist nicht wahrscheinlich, dass Axanum einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
Häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10’000 und <1/1000, sehr selten <1/10’000.
Axanum
Die folgenden Nebenwirkungen wurden von Patienten berichtet, die in klinischen Studien die freie Kombination aus niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (75–325 mg/Tag) und Esomeprazol (20–40 mg/Tag) eingenommen haben.
Blut und Lymphsystem
Selten:Thrombozytopenie.
Immunsystem
Gelegentlich:allergische Reaktionen.
Selten:Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Fieber, Angioödeme und anaphylaktische Reaktionen/Schock).
Stoffwechsel
Gelegentlich:periphere Ödeme, Gicht, Hypoglykämie.
Selten:Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich:Schlaflosigkeit.
Selten:Depression.
Nervensystem
Häufig:Kopfschmerzen.
Gelegentlich:Schwindelgefühl, Parästhesie, Somnolenz.
Selten:Geschmacksstörungen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich:Vertigo.
Selten:Tinnitus.
Atemwege
Gelegentlich:Rhinitis, Asthma, Epistaxis.
Selten:Bronchospasmus.
Gastrointestinaltrakt
Häufig:Bauchschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit/Erbrechen, Verstopfung.
Gelegentlich:Mundtrockenheit.
Selten:Magenulzera, Duodenalulzera, Stomatitis, gastrointestinale Candidose.
Leber
Gelegentlich:erhöhte Leberenzyme.
Selten:Hepatitis mit und ohne Gelbsucht.
Haut
Gelegentlich:Dermatitis, Pruritus, Urtikaria, Ausschlag.
Selten:Alopezie.
Muskelskelettsystem
Selten:Arthralgie, Myalgie.
Allgemeine Störungen
Selten:Unwohlsein.
Acetylsalicylsäure
Zusätzlich wurde über folgende Nebenwirkungen bei Patienten berichtet, die während klinischer Studien und nach Markteinführung Acetylsalicylsäure eingenommen haben.
Blut und Lymphsystem
Häufig:verlängerte Blutungszeit.
Selten:mikrozytäre Anämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten:Verwirrtheit.
Gastrointestinaltrakt
Selten:Zahnfleischbluten, schwere gastrointestinale Blutungen.
Nieren
Selten:Nierenfunktionsstörungen.
Haut
Sehr selten:Erythema multiforme.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich:spontane Blutungen, schwere Blutungsreaktionen.
Esomeprazol
Zusätzlich wurde über folgende Nebenwirkungen bei Patienten berichtet, die während klinischer Studien und nach Markteinführung Esomeprazol eingenommen haben. Keine davon war dosisabhängig.
Blut und Lymphsystem
Selten:Leukopenie.
Sehr selten:Agranulozytose, Panzytopenie.
Stoffwechselstörungen
Sehr selten:Hypomagnesiämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten:Agitation, Konfusion.
Sehr selten:Aggression, Halluzination.
Augen
Selten:Schleiersehen.
Leber
Sehr selten:Leberversagen, hepatische Enzephalopathie.
Haut
Selten:Photosensibilität.
Sehr selten:Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
Muskelskelettsystem
Sehr selten:Muskelschwäche.
Nieren
Sehr selten:interstitielle Nephritis.
Reproduktionssystem und Brust
Sehr selten:Gynäkomastie.
Allgemeine Störungen
Selten:vermehrtes Schwitzen.

Überdosierung

Acetylsalicylsäure
Eine Überdosierung von Acetylsalicylsäure kann zu folgenden Symptomen und Befunden führen, die nach einigen Stunden in Erscheinung treten können:
– Schwindel, Tinnitus, Beeinträchtigung des Hörvermögens, Gereiztheit, Angst, Halluzinationen, Tremor, Asterixis, Hyperventilation, Durst, Ausschlag, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.
– In schweren Fällen Bewusstlosigkeit, Krämpfe, Koma, Hyperthermie.
– Zu Anfang respiratorische Alkalose bei Erwachsenen.
– Metabolische Azidose bei Kindern und nach Einnahme hoher Dosen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern.
– Hyperglykämie oder Hypoglykämie (bei Kindern).
– Dehydratation, Kaliummangel, Oligurie, hämorrhagische Erscheinungen, Einschränkung der Leberfunktion, Pankreatitis, Lungenödem, Rhabdomyolyse, Niereninsuffizienz.
Im Fall einer Überdosierung sind folgende Massnahmen zu ergreifen:
– Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung. In Frühfällen (bis ca. 1 h nach Einnahme).
– Wiederholte Gabe von Aktivkohle.
– Verabreichung eines Laxans.
– Rehydrierung, Korrektur von metabolischer Alkalose und Elektrolytstörungen.
– Intravenöse Infusion von Bicarbonatlösung, falls möglich in ausreichender Menge, um eine alkalische Diurese (Urin-pH >8) zur Förderung der Ausscheidung des Arzneimittels aufrechtzuerhalten.
– Glucose sollte trotz normalen Plasmaglukose-Werten verabreicht werden, weil während der metabolischen Azidose die Glukosespiegel im ZNS sinken können.
– Der Gerinnungsstatus ist zu überwachen, und es kann erforderlich sein, Bluttransfusionen oder Thrombozytenkonzentrat und Frischplasma sowie Vitamin K zu verabreichen.
– In schweren Fällen sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Hämodialyse erfolgen.
– Symptomatische Behandlung von Hyperthermie, Lungen- und Hirnödem.
Esomeprazol
Die Symptome (Nausea, dünnflüssige Stühle und Schwäche), die in Zusammenhang mit absichtlicher Esomeprazol-Überdosierung auftraten (limitierte Erfahrung mit einer Dosis über 240 mg/Tag), waren vorübergehend. Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol blieben ohne Folgen. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol wird in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden und ist daher nicht rasch dialysierbar. Wie in jedem Fall bei Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen und allgemein unterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC56
Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure hemmt die Synthese des Eicosanoids Thromboxan A2 durch kovalente, irreversible Acetylierung eines Serinrests in der Nähe des aktiven Zentrums des Enzyms Cyclooxygenase, das für die Bildung der zyklischen Endoperoxid-Vorstufe von Thromboxan A2 verantwortlich ist.
Thromboxan A2 ist ein kurzlebiger Induktor der Thrombozytenaggregation und ein potenter Vasokonstriktor.
Thrombozyten sind nicht in der Lage, neue Enzyme zu synthetisieren, so dass die Wirkung während der gesamten Lebensdauer der Thrombozyten (7–10 Tage) aufrechterhalten bleibt.
Die prophylaktische und therapeutische Wirkung von Acetylsalicylsäure bei arterieller Thromboembolie ist von diesem Effekt abhängig. Die zur Hemmung der Thrombozytenaggregation benötigte Dosis liegt deutlich unterhalb der analgetisch oder entzündungshemmend wirksamen Dosis. Um eine kontinuierliche Hemmung der Thromboxan A2-Synthese zu erreichen, ist eine Tagesdosis von ≥75 mg Acetylsalicylsäure erforderlich.
Acetylsalicylsäure hemmt die renale Prostaglandinsynthese. Dieser Effekt ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion unbedeutend. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz oder Leberinsuffizienz sowie bei Patienten mit Erkrankungen, die durch Schwan­kungen des Plasmavolumens gekennzeichnet sind, kann die Prostaglandinsynthesehemmung akute Niereninsuffizienz, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz verursachen.
Esomeprazol
Esomeprazol ist das S-Enantiomer des Racemates Omeprazol und vermindert die Magensäuresekretion durch einen zielgerichteten, spezifischen Wirkungsmechanismus. Esomeprazol ist ein spezifischer Inhibitor der Protonenpumpe der Parietalzelle. Sowohl das R- als auch das S-Enantiomer von Omeprazol haben ähnliche pharmakodynamische Aktivität.
Esomeprazol ist eine schwache Base und wird in der stark sauren Umgebung der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. In der Parietalzelle bewirkt Esomeprazol eine Blockade des Enzyms H + /K + -ATPase, der Protonenpumpe, und sorgt somit für eine hochwirksame Hemmung der basalen wie auch der stimulierten Säuresekretion.
Nach oraler Verabreichung von 20 mg resp. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Bei wiederholter Einnahme von 20 mg Esomeprazol einmal täglich während 5 Tagen, ist der durchschnittliche Maximalwert der Säuresekretion nach einer Pentagastrin Stimulation bei einer Messung am 5. Tag, ca. 6–7 h nach Verabreichung, um 90% reduziert.
Nach fünftägiger, oraler Verabreichung von 20 mg resp. 40 mg Esomeprazol konnte ein intragastrischer pH über 4 während durchschnittlich 13 resp. 17 Stunden aufrecht erhalten werden; bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit (GERD) während mehr als 24 Stunden. Der Anteil der Patienten mit einem intragastrischen pH über 4 während mindestens 8, 12 resp. 16 Stunden, betrug 76%, 54% und 24% bei Einnahme von 20 mg Esomeprazol, und 97%, 92% und 56% bei 40 mg Esomeprazol.
Wird die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) als stellvertretender Parameter für die Plasmakonzentration verwendet, kann eine Beziehung zwischen der Säurehemmung und der AUC gezeigt werden.
Die gleichzeitige Gabe von Esomeprazol 20 mg oder 40 mg mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (75–325 mg) zur Prävention von Magen- und/oder Duodenalulzera in Zusammenhang mit einer niedrig dosierten Acetylsalicylsäure-Therapie bei Risikopatienten (Ulkuskrankheit in der Krankengeschichte, Alter ≥60 Jahre mit anamnestisch bekannter koronarer Herzkrankheit oder Alter ≥65 Jahre) war statistisch signifikant besser als Placebo mit Acetylsalicylsäure.
Während der Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Ebenso steigt das Chromogranin A (CgA) als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen bei neuroendokrinen Tumoren interferieren. Um diese Interferenz zu verhindern, sollte die Esomeprazol-Behandlung 5 Tage vor der CgA-Bestimmung vorübergehend unterbrochen werden.
Bei einigen Patienten wurde während der Langzeit-Behandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (Enterochromaffin-ähnliche Zellen) beobachtet. Dies kann möglicherweise mit dem erhöhten Serumgastrin Spiegel zusammenhängen.
Unter Langzeitbehandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln wurde über eine etwas erhöhte Häufigkeit von Magendrüsenzysten berichtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Säuresekretionshemmung, als gutartig einzustufen und offenbar reversibel.
Verminderte Azidität im Magen kann allgemein die intragastrische Bakterienzahl erhöhen. Eine Behandlung mit säurehemmenden Substanzen kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter führen, bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch durch Clostridium difficile.

Pharmakokinetik

Absorption
Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure wird hauptsächlich aus dem oberen Dünndarm, aber auch aus dem Magen resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 40 Minuten erreicht.
Esomeprazol
Esomeprazol ist säurelabil und wird deshalb oral als magensaftresistent überzogenes Granulat verabreicht. Die Umwandlung in das R-Enantiomer ist in vivo vernachlässigbar. Die Plasmahöchstwerte werden ca. 3 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit nach einer einmaligen Dosis von 40 mg beträgt 64% und steigt auf 89% bei wiederholter, einmal täglicher Verabreichung. Die entsprechenden Werte für 20 mg sind 50% resp. 68%.
Nahrungsaufnahme verzögert und vermindert die Absorption von Esomeprazol. Dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Wirkung von Esomeprazol auf die intragastrische Azidität.
Distribution
Acetylsalicylsäure
Salicylsäure wird in therapeutischen Dosen zu 80% an Albumin gebunden.
Esomeprazol
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure wird mit einer Halbwertszeit von 30 Minuten zu Salicylsäure hydrolysiert. Die Hydrolyse der Acetylsalicylsäure findet im Plasma, in der Leber und in den Erythrozyten statt. Die Halbwertszeit der Salicylsäure ist aufgrund einer Sättigung des konjugierenden Enzymsystems dosisabhängig, beträgt jedoch bei Dosen von weniger als 3 g in der Regel 2–3 Stunden.
Esomeprazol
Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Der grössere Teil von Esomeprazol wird über das polymorphe CYP2C19 abgebaut, welches für die Bildung der Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten verantwortlich ist. Der restliche Teil des Metabolismus ist abhängig vom spezifischen Isoenzym CYP3A4, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.
Die Parameter widerspiegeln hauptsächlich die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionsfähigen CYP2C19 Enzym, den sogenannten schnellen Metabolisierern.
Elimination
Acetylsalicylsäure
Salicylsäure und ihre Metaboliten werden im Harn ausgeschieden.
Esomeprazol
Die totale Plasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einmaldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Einnahme. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1,3 h nach wiederholter, einmal täglicher Verabreichung. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) nimmt nach wiederholter Verabreichung von Esomeprazol zu. Diese Erhöhung ist dosisabhängig und resultiert nach wiederholter Verabreichung in einem nichtlinearen Dosis-AUC Verhältnis. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf einen verminderten First-Pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, welche wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des CYP2C19 Enzyms durch Esomeprazol und/oder dessen Sulfonmetaboliten verursacht werden. Esomeprazol wird vollständig aus dem Plasma eliminiert, und führt bei normaler Anwendung zu keiner Kumulation.
Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Ca. 80% einer oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten via Urin ausgeschieden, der Rest via Fäzes. Weniger als 1% der unveränderten Substanz werden im Urin gefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ca. 3% der Bevölkerung besitzen ein nicht funktionsfähiges CYP2C19 Enzym und werden daher langsame Metabolisierer genannt. Bei dieser Patientengruppe wird der Metabolismus von Esomeprazol hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter, einmal täglicher Verabreichung von 40 mg Esomeprazol, war die durchschnittliche AUC bei den langsamen Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern um 100% erhöht. Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ca. 60% höher.
Diese höhere Exposition hat keine Konsequenz für die Dosierung von Axanum.
Ältere Patienten:Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71–80 Jahre) nicht verändert.
Geschlecht:Nach einer einmaligen Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die durchschnittliche Fläche unter der Plasamkonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ca. 30% höher als bei Männern. Nach mehrmaliger, einmal täglicher Anwendung wurden jedoch keine Unterschiede mehr beobachtet. Diese Befunde haben keine Konsequenzen auf die Dosierung von Axanum.
Leberfunktionsstörungen:Bei Patienten mit milder bis mässiger Leberinsuffizienz kann der Esomeprazol-Metabolismus beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist vermindert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, was eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol zur Folge hat. Deshalb sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ein Maximum von 20 mg nicht überschritten werden. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglicher Verabreichung keine Tendenz zur Kumulation.
Nierenfunktionsstörungen:Es liegen keine Studien bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vor. Da nur die Ausscheidung der Esomeprazolmetaboliten, nicht aber der unveränderten Substanz, über die Nieren erfolgt, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-Metabolismus erwartet.

Präklinische Daten

Acetylsalicylsäure
Nach Gabe hoher Dosen von Acetylsalicylsäure an Hunde wurden leichte und reversible Läsionen im Gastrointestinaltrakt beobachtet; es sind jedoch nur sehr beschränkte Daten verfügbar.
Esomeprazol
Die präklinischen Brücken-Studien, basierend auf herkömmlichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen. Gastrische ECL-Zell-Hyperplasie und Karzinoide wurden in Karzinogenitäts-Studien an mit der razemischen Mischung behandelten Ratten beobachtet. Diese Veränderungen bei den Ratten sind das Ergebnis andauernder ausgeprägter Hypergastrinämie infolge der verringerten Produktion von Magensäure und werden bei Ratten nach der Langzeitbehandlung mit Säuresekretionshemmern beobachtet.
Esomeprazol und Acetylsalicylsäure
Die hochdosierte orale Verabreichung einer Kombination von Esomeprazol und Acetylsalicylsäure über einen Zeitraum von drei Monaten in einer Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Hunden führte lediglich zu additiven Wirkungen. In dieser Studie waren keine neuen oder unerwarteten toxikologischen Befunde zu verzeichnen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Axanum darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Axanum Kapseln nicht über 30 °C, und um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen, in der Originalverpackung lagern. Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

62119 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, 6301 Zug.

Stand der Information

Juni 2012.