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Fachinformation zu Edarbi®:Takeda Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09CA09
Wirkungsmechanismus
Azilsartanmedoxomil ist ein oral wirksames Prodrug, das schnell in den aktiven Wirkstoff, Azilsartan, umgewandelt wird. Azilsartan bewirkt eine selektive Antagonisierung von Angiotensin II, indem es dessen Bindung an den AT1-Rezeptor in mehreren Geweben blockiert (siehe «Pharmakokinetik»). Angiotensin II ist die wichtigste blutdrucksteigernde Substanz im Renin-Angiotensin-System. Die Effekte von Angiontension II umfassen Vasokonstriktion, Stimulation der Aldosteron-Synthese und -Freisetzung, kardiale Stimulation und Natrium-Reabsorption in den Nieren.
Die Blockade des AT1-Rezeptors hemmt das negative Feedback von Angiotensin II auf die Renin-Sekretion. Der daraus resultierende Anstieg der Plasmareninaktivität und der Angiotensin II Konzentration im Blut übersteigt dabei nicht die anti-hypertensive Wirkung von Azilsartan.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Essentielle Hypertonie
Edarbi bewirkt bei Patienten mit leichter bis schwerer essentieller Hypertonie, bei einmal täglicher Verabreichung als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva, eine Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks (SBD und DBD).
In sieben doppelblind kontrollierten Studien wurden insgesamt 5'941 Patienten (3'672 mit Edarbi, 801 mit Placebo und 1'468 mit einer aktiven Vergleichssubstanz behandelt) untersucht. Insgesamt waren 51% der Patienten männlich, 26% ≥65 Jahre alt (5% ≥75 Jahre), 67% weiss und 19% schwarz.
In zwei Studien erzielten Edarbi-Dosen von 20, 40 und 80 mg in Woche 6 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie (der mittlere 24-h-SBD/DBD betrug bei Studienbeginn etwa 145/88 mmHg und der klinische SBD/DBD etwa 157/92 mmHg) eine signifikant ausgeprägtere Senkung des über eine ambulante Blutdruckmessung (ABPM) bestimmten durchschnittlichen 24-h-SBD sowie des im Sitzen am Ende des Dosisintervalls bestimmten klinischen SBD als Placebo. Darüber hinaus erzielte Edarbi 80 mg eine signifikant ausgeprägtere Senkung des SBD als die höchsten zugelassenen Dosen von Olmesartan medoxomil und Valsartan (siehe folgende Tabelle).

Placebo

Edarbi 20 mg

Edarbi 40 mg#

Edarbi 80 mg#

OLM-M 40 mg#

Valsartan 320 mg#

Primärer Endpunkt:
Mittlerer 24-h-SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg)

Studie 1

Änderung gegenüber dem Ausgangswert

-1,4

-12,2*

-13,5*

-14,6*†

-12,6

-

Studie 2

Änderung gegenüber dem Ausgangswert

-0,3

-

-13,4*

-14,5*†

-12,0

-10,2

Wichtigster sekundärer Endpunkt:
Klinischer SBD: Änderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwertes zwischen Studienbeginn (Ausgangswert) und Woche 6 (mmHg) (LOCF)

Studie 1

Änderung gegenüber dem Ausgangswert

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

-

Studie 2

Änderung gegenüber dem Ausgangswert

-1,8

-

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

OLM-M = Olmesartan medoxomil
* Signifikante Differenz vs. Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 im Rahmen der schrittweisen Analyse
† Signifikante Differenz vs. Vergleichssubstanz(en) auf einem Signifikanzniveau von 0,05 im Rahmen der schrittweisen Analyse
# Maximal erzielte Dosis in Studie 2. In Woche 2 erfolgte eine obligate Dosiserhöhung von 20 auf 40 mg und von 40 auf 80 mg Edarbi bzw. von 20 auf 40 mg Olmesartan medoxomil und von 160 auf 320 mg Valsartan.
In diesen beiden Studien ergab ein Vergleich der häufigsten unerwünschten Wirkungen zwischen Edarbi und den aktiven Vergleichssubstanzen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3%): Kopfschmerzen (Edarbi: 4,8%; Olmesartan medoxomil: 5,5% und Valsartan: 7,6%) und Schwindel (Edarbi: 3,0%; Olmesartan medoxomil: 3,3% und Valsartan: 1,8%); Dyslipidämie (Edarbi: 3,5%; Olmesartan medoxomil: 2,4% und Valsartan: 1,1%).
Unter Edarbi wurde über 24 Behandlungswochen eine signifikant ausgeprägtere Reduktion des klinischen SBD/DBD beobachtet als unter Ramipril (beide p-Werte <0,001), wobei die Änderung gegenüber den Ausgangswerten unter 40 mg Edarbi
-20,6/-10,2 mmHg, unter 80 mg Edarbi -21,2/-10,5 mmHg und unter 10 mg Ramipril -12,2/-4,9 mmHg betrug. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (unter Anwendung eines Grenzwertes von 3%) waren Nasopharyngitis (Edarbi: 5,5%; Ramipril: 5,8%), Kopfschmerzen (Edarbi: 3,7%; Ramipril: 4,8%) und Husten (Edarbi: 1,2%; Ramipril: 8,2%).
In allen Studien trat der grösste Teil der antihypertensiven Wirkung von Edarbi innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen auf. Die volle Wirkung wurde nach 4 Behandlungswochen beobachtet und blieb bis zum Ende der jeweiligen Studie erhalten. Die blutdrucksenkende Wirkung von Edarbi auf den systolischen und diastolischen Blutdruck blieb über das 24-h-Dosisintervall hinaus gewahrt. Die für Placebo korrigierte Trough-to-Peak-Ratio betrug für SBD und DPD etwa 80% oder mehr.
Nach abrupter Beendigung einer 6-monatigen Edarbi Therapie wurde keine Rebound-Hypertonie beobachtet.
Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, allerdings kann eine höhere Empfindlichkeit gegenüber der blutdrucksenkenden Wirkung bei einigen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wie auch bei anderen AIIA und ACE-Hemmern war die antihypertensive Wirkung bei schwarzen Patienten (in der Regel eine Low-Renin-Population) geringer ausgeprägt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Edarbi 40 und 80 mg mit einem Kalziumkanalblocker (Amlodipin) oder einem Thiazid-Diuretikum (Chlortalidon) bewirkte gegenüber der alleinigen Verabreichung des anderen Antihypertonikums eine zusätzliche Blutdrucksenkung. In einer kontrollierten Studie erzielten Edarbi 40 und 80 mg in Kombination mit Amlodipin 5 mg eine Reduktion des klinischen Blutdrucks um 27,0/12,0 bzw. 25,5/12,7 mmHg gegenüber 15,9/7,1 mmHg unter Amlodipin allein. In einer anderen Studie bewirkten Edarbi 40 und 80 mg in Kombination mit Chlortalidon 25 mg eine Reduktion des klinischen SBD/DBD um 36,2/16,2 bzw. 34,4/16,0 mmHg gegenüber 21,8/8,9 mmHg unter Chlortalidon allein. Darüber hinaus wurde bei Patienten, deren Blutdruck durch Edarbi allein nicht angemessen kontrolliert werden konnte, durch die zusätzliche Gabe von Chlortalidon oder Hydrochlorothiazid eine zusätzliche Reduktion des SBD und DBD erreicht. Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Hypotonie und ein Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration waren unter der Kombination mit einem Diuretikum häufiger als unter Edarbi allein, während eine Hypokaliämie weniger häufig auftrat als unter alleiniger Verabreichung eines Diuretikums (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Günstige Auswirkungen von Edarbi auf Mortalität, kardiovaskuläre Morbidität und eine Zielorganschädigung sind derzeit nicht bekannt.
Wirkung auf die kardiale Repolarisation
Im Rahmen einer QT/QTc-Studie wurde das Potential von Edarbi für eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls eingehend an gesunden Probanden untersucht. Unter einer Dosis von 320 mg Edarbi ergaben sich keine Hinweise auf eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls.

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