Pharmakokinetik

Daten zu Amlodipin
Absorption
Amlodipin wird nach oraler Gabe therapeutischer Dosen gut resorbiert und zeigt zwischen 6-12 h nach der oralen Applikation Spitzenplasmakonzentrationen. Die geschätzte Bioverfügbarkeit beträgt 64-80% und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Distribution
Es besteht ein hepatischer First-Pass-Effekt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Studien haben gezeigt, dass ca. 97.5% der zirkulierenden Menge von Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus/Elimination
Die terminale Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 35–50 h und erlaubt eine einzige Tagesdosierung.
Die Steady State-Plasmaspiegel werden erreicht, wenn Amlodipin während 7-8 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen wird. Bezüglich enterohepatischem Kreislauf liegen keine Studienresultate vor.
Amlodipin wird in der Leber umfassend zu inaktiven Metaboliten abgebaut. 10% der unveränderten Substanz und 60% der Metabolite werden renal ausgeschieden.
Daten zu Atorvastatin
Absorption
Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 h erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu >98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Elimination
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.
Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 h. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20-30 h. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.
Daten zu Amlodipin und Atorvastatin in speziellen Patientengruppen
Ältere Patienten
Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten besteht eine reduzierte Amlodipin-Clearance, welche im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.
Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.
Eine kleinere Anfangsdosis kann daher bei älteren Patienten notwendig sein.
Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen, >65 Jahre, höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nicht vor.
Geschlecht
Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst. Daher können Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die übliche Initialdosis von Amlodipin erhalten.
Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide. Daher ist eine Anpassung der Atorvastatin-Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz ist die Halbwertszeit von Amlodipin wie bei allen Calcium-Antagonisten verlängert. Da keine Dosisempfehlungen für diese Patienten bestehen, soll Amlodipin Plus Pfizer bei Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.
Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16-fach und AUC annähernd 11-fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse B).
Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung ist Amlodipin Plus Pfizer deshalb kontraindiziert.