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Fachinformation zu CardioGen-82®, Rubidium-82-Generator (82Rb).:ADVANCED ACCELERATOR APPLICATIONS (SWITZERLAND) SA
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Zusammensetzung

Wirkstoff:
CardioGen-82® enthält durch einen Beschleuniger erzeugtes Strontium 82Sr, adsorbiert an einer mit einer Bleiabschirmung versehenen Zinnoxidsäule. Es ermöglicht die Gewinnung von sterilen, apyrogenen Rubidiumchlorid-Injektionslösungen. Die chemische Formel von 82Rb-Rubidiumchlorid ist 82RbCl.
Die bei einer Elution entstehende Aktivität (in Megabecquerel) von 82Rb hängt von der Eluierbarkeit des Generators ab.
Hilfsstoffe:
CardioGen-82® enthält sterile Natriumchloridlösung, Chlorwasserstoff und Natriumhydroxid.
Spezifikationen:
Zum Kalibrationszeitpunkt, bei einer Elution mit einer Flussrate von 50 ml/min, weist das Eluat folgende Spezifikationen auf:
-82Sr ≤ 2x10-5 MBq/MBq 82Rb
-83Rb ≤ 5x10-5 MBq/MBq 82Rb
-85Sr ≤ 2x10-4 MBq/MBq 82Rb
alle weiteren radioaktiven Kontaminanten: ≤ 5x10-6 MBq/MBq 82Rb
der Zinngehalt muss unter 1µg/ml liegen
Bei jeder Anwendung, bei einer Elution mit einer Flussrate von 50 ml/min, ist zu berücksichtigen, dass ein aus dem Generator gewonnenes Eluat nicht mehr als 1x10-5 Megabecquerel Strontium 82Sr und nicht mehr als 1x10-4 Megabecquerel Strontium 85Sr pro Megabecquerel 82Rb-Rubidiumchlorid-Injektionslösung enthalten darf.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Der Generator besteht aus dem Radionuklid Strontium 82-Sr, adsorbiert an einer Zinnoxidsäule zur Elution einer 82Rb-Rubidiumchlorid-Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Radiodiagnostikum.
CardioGen-82 ist ein geschlossenes System zur Herstellung einer 82Rb-Rubidiumchlorid-Injektionslösung zur intravenösen Verabreichung. Die Injektion von 82Rb-Rubidiumchlorid ist indiziert bei bildgebenden Verfahren durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) des Herzmuskels im Ruhezustand oder unter pharmakologischer Belastung, um die regionale Myokardperfusion bei Erwachsenen mit bekannter oder vermuteter Erkrankung der Herzkranzgefäße zu bewerten.
CardioGen-82 (Rubidium-82-Generator) darf nur mit einem geeigneten Perfusionssystem verwendet werden, das präzise Messungen und eine exakte Aktivitätsinjektion von 82Rb-Rubidiumchlorid ermöglicht, die bei einer Einmalverabreichung eine Aktivität von 2.220 MBq und bei einer Mehrfachverabreichung eine Aktivität von 4.440 MBq nicht überschreiten darf, bei einer Flussrate von 50 ml/min, einem Maximalvolumen pro Perfusion von 100 ml und einem Gesamtvolumen, das unterhalb von 200 ml liegen muss.
Diese Einschränkungen für einen Durchgang im Ruhe- oder Belastungszustand spiegeln die Anwendungsbedingungen wider, unter denen die klinischen Tests durchgeführt wurden.
Anwendung in der Geriatrie: Laut berichteter klinischer Erfahrung konnten keine Unterschiede in der Verträglichkeit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Personen festgestellt werden.
Anwendung bei Patienten mit schwerer linksseitiger/globaler Herzdysfunktion: Bei Patienten mit klinisch signifikanter Verringerung der Herzfunktion (Herzschlagvolumen, LVEF), muss der Zeitraum zwischen der Perfusion und der Bildgewinnung (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“) vergrößert werden. Diese Patienten sind nach der Injektion klinisch zu überwachen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Dosierung/Anwendung

Allgemeines
Die für den Erhalt einer geeigneten kardialen Visualisierung minimal erforderliche Aktivität Rubidium 82Rb verwenden: 21 MBq/kg. Eine schwache Aktivität setzt den Patienten weniger den Strahlungen aus und stimmt überein mit dem ALARA-Prinzip („As Low As Reasonably Achievable“).
Die meisten Verfahren erfordern nicht die maximal empfohlene Aktivität von Rubidium 82Rb. Die zu verwendende Aktivität ist sorgfältig individuell abzustimmen und muss beispielsweise folgende Faktoren berücksichtigen: Body-Mass-Index, Geräte (PET oder PET-CT, in 2D, 3D…) und anzuwendende Techniken (Erfassung in 2D, 3D,…) (siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
Die Aktivität von Rubidium 82Rb im Eluat und die Bestimmung des Anteils von Strontium 82Sr und Strontium 85Sr nach dem Zerfall von 82Rb (Breakthrough-Test) sind zu Beginn jedes Tages durchzuführen, an dem der Generator verwendet wird, und die Elutionen für den Breakthrough-Test sowie die Verabreichungen an die Patienten sind exakt in der gleichen Art und Weise (siehe Richtlinien im Abschnitt „Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung“) durchzuführen.
Dosierung von Rubidium 82
Die aus CardioGen-82 gewonnene 82Rb-Rubidiumchlorid-Injektionslösung ist nur für eine intravenöse Verabreichung mithilfe eines geeigneten Perfusionssystems vorgesehen (siehe Abschnitt „Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung“). Die übliche Aktivität einer Injektion bei einem Erwachsenen (70 kg) beträgt 1.480 MBq, bzw. im Durchschnitt zwischen 1.110 und 2.220 MBq; eine Einmalverabreichung darf 2.220 MBq nicht überschreiten.
Eine einmalige Aktivität bei einer Flussrate von 50 ml/min mithilfe eines Katheters verabreichen, der in eine große periphere Vene gelegt ist. Dabei ein Gesamtvolumen von 100 ml nicht überschreiten. Niemals die Elutionsgeschwindigkeit von 50 ml/min überschreiten, da dies zu einem Entweichen (Breakthrough) von Strontium 82Sr führen würde.
Zwei einmalige Aktivitäten werden folgendermaßen für einen Durchgang im Ruhe- oder Belastungszustand verwendet:
Bei einer Perfusionsuntersuchung im Ruhezustand:
-Eine einmalige Aktivität 82Rb-Rubidiumchloridlösung (im Ruhezustand) wie oben beschrieben verabreichen;
-Das bildgebende Verfahren 60-90 Sekunden nach Injektion der 82Rb-Rubidiumchloridlösung bei Patienten mit LVEF > 50 % starten. Wird eine längere Zirkulationszeit erwartet, kann der Start der Bildgewinnung verzögert werden: 90 bis 110 s, wenn die LVEF zwischen 30 und 50 % liegt, 110 bis 130 s, wenn die LVEF stark verringert ist (< 30 %) (z. B. bei einem Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion). Im Allgemeinen dauert die Bildgewinnung 5 Minuten.
Bei einer Perfusionsuntersuchung im Belastungszustand:
-Den pharmakologischen Stresstest mindestens 10 Minuten nach der Injektion der für die Untersuchung im Ruhezustand verwendeten Aktivität Rubidium-82 beginnen, um ein Vorhandensein von Restaktivität der ersten Injektion Rubidium 82Rb zu vermeiden.
-Durchführung des pharmakologischen Stresstests gemäß den in der Klinik geltenden Verfahren (Adenosin, Dobutamin, Dipyridamol...).
-Nach einem dreiminütigen Intervall nach Start des Stresstests eine einmalige Aktivität 82Rb-Rubidiumchloridlösung (Belastung) wie oben beschrieben injizieren.
-Das bildgebende Verfahren 60-90 Sekunden nach Injektion der 82Rb-Rubidiumchloridlösung im Stresszustand bei Patienten mit LVEF > 50 % starten. Wird eine längere Zirkulationszeit erwartet, kann der Start der Bildgewinnung verzögert werden: 90 bis 110 s, wenn die LVEF zwischen 30 und 50 % liegt, 110 bis 130 s, wenn die LVEF stark verringert ist (< 30 %) (z. B. bei einem Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion). Im Allgemeinen dauert die Bildgewinnung 5 Minuten.
Strahlenexposition
Dosimetrie:
Aufgrund fehlender Referenzdaten zur Dosimetrie wurden die folgenden Angaben zwei kürzlich erschienenen Veröffentlichungen von Senthamizhchelvan entnommen.
Tabelle 1 zeigt die durch einen Erwachsenen adsorbierten Strahlendosen, die bei einer Untersuchung im Ruhezustand gemessen wurden1.
tabELLE 1

  Durch einen Erwachsenen adsorbierte Strahlendosen bei einer Untersuchung im Ruhezustand1

Zielorgane

Strahlendosen
(µGy/MBq)

Strahlendosen
(mGy/2220MBq)

Nebennieren

2,09

4,65

Gehirn

0,17

0,381

Brust

0,23

0,517

Gallenblase

0,83

1,85

Unterer Dickdarm

0,69

1,54

Dünndarm

1,29

2,87

Magenwand

2,20

4,88

Oberer Dickdarm

1,39

3,09

Herzwand

3,86

8,56

Nieren

5,81

12,9

Leber

1,09

2,42

Lungen

2,96

6,57

Muskel

0,35

0,771

Ovarien

0,37

0,812

Bauchspeicheldrüse

2,36

5,23

Rotes Knochenmark

0,31

0,694

Osteogene Zellen

0,50

1,10

Haut

0,31

0,682

Milz

1,91

4,25

Testikel

0,18

0,406

Thymus

0,40

0,882

Schilddrüse

1,79

3,98

Blasenwand

0,43

0,949

Uterus

0,99

2,20

Ganzer Körper

0,5

1,06

Effektive Dosis (µSv/MBq)

1,26

2797

1 Senthamizhchelvan S, Bravo PE, Esaias C, Lodge MA, Merrill J, Hobbs RF et al. Human Biodistribution and Radiation Dosimetry of 82Rb. J Nucl Med. 2010;51:1592–1599.
Tabelle 2 zeigt die durch einen Erwachsenen adsorbierten Dosen bei einem pharmakologischen Belastungstest2.
tabELLE 2

  Durch einen Erwachsenen adsorbierte Dosen bei einem pharmakologischen Belastungstest2

Zielorgane

Strahlendosen
(µGy/MBq)

Strahlendosen
(mGy/2220MBq)

Nebennieren

1,99

4,418

Gehirn

0,150

0,333

Brust

0,208

0,462

Gallenblase

0,878

1,95

Unterer Dickdarm

0,843

1,87

Dünndarm

1,28

2,84

Magenwand

2,20

4,88

Oberer Dickdarm

1,82

4,04

Herzwand

5,05

11,2

Nieren

5,02

11,1

Leber

1,18

2,62

Lungen

2,82

6,26

Muskel

0,348

0,773

Ovarien

0,394

0,875

Bauchspeicheldrüse

2,43

5,39

Rotes Knochenmark

0,332

0,737

Osteogene Zellen

0,511

1,13

Haut

0,307

0,682

Milz

1,66

3,69

Testikel

0,259

0,575

Thymus

0,407

0,904

Schilddrüse

1,51

3,35

Blasenwand

0,444

0,986

Uterus

1,02

2,26

Ganzer Körper

0,481

1,07

Effektive Dosis (µSv/MBq)

1,28

2842

2 Nach Senthamizhchelvan S, Bravo PE, Lodge MA, Merrill J, Bengel FM, Sgouros G. Radiation dosimetry of 82Rb in humans under pharmacologic stress. J Nucl Med. 2011; 52:485-91.
Der durchschnittliche Kontaminationsgrad durch 82Sr und 85Sr wird als 6,5x10-7 MBq bzw.
15x10-7 MBq pro MBq 82Rb angenommen.
Für Strontium werden folgende Werte für Retention und Verteilung angenommen:

Skelett

50 % tb = ∞(gleichmäßige mengenmäßige Verteilung)

Testikel

0,5 % tb = 1,5 Tage

Restlicher Körper

49,5 % tb = 1,5 Tage

tb = biologische Halbwertszeit
Unter diesen Bedingungen hat die Kontamination durch 82Sr und 85Sr eine vernachlässigbare Auswirkung auf die effektive Dosis (< 1 %). Für den Fall, dass die maximal zulässigen Gehalte an 82Sr und 85Sr erreicht sind, wird die effektive Dosis um nicht mehr als 0,5 mSv pro Untersuchung erhöht, bei einer üblichen Aktivität von 1480 MBq 82Rb. Die 82Sr und 85Sr zurechenbare adsorbierte Dosis beträgt 1,7 mGy für das rote Knochenmark und 3,8 mGy für Knochen.

Kontraindikationen

-Schwangerschaft
-Kinder: Unschädlichkeit und Wirksamkeit des 82Rb-Rubidiumchlorid bei Kindern wurden nicht untersucht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise:
Besondere Vorsicht bei der Injektion ist aufgrund der vorübergehenden Erhöhung des Blutvolumens bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz geboten. Diese Patienten müssen nach der Verabreichung von 82Rb-Rubidiumchlorid mehrere Stunden überwacht werden, um jegliche verzögerte hämodynamische Instabilität zu entdecken.
Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen
Umgang mit dem Arzneimittel:
Radiopharmaka dürfen ausschließlich von qualifizierten Ärzten verwendet werden, die aufgrund ihrer Ausbildung und Erfahrung hinsichtlich der unbedenklichen Anwendung und Handhabung von Radionukliden von den zuständigen Behörden anerkannt werden.
Undurchlässige Handschuhe und einen wirksamen Schutz bei der Handhabung der 82Rb-Rubidiumchloridlösung tragen.
Sämtliche Schritte müssen unter streng aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.
Für die Elution des Generators darf nur eine 0,9%ige Natriumchloridlösung verwendet werden, deren Qualität den Anforderungen des entsprechenden Arzneibuchs entspricht und die weder Verunreinigungen noch Zusatzstoffe aufweist. Tatsächlich können alle Fremdsubstanzen von NaCl, wie beispielsweise zweiwertige Kationen oder eine Veränderung der Osmolarität, zu einem Entweichen (Breakthrough) von Strontium oder zu einem Überschreiten der Spezifikationen führen.
Vor der Verabreichung ist eine visuelle Kontrolle auf Partikel oder Anzeichen von Entfärbung des Produkts vorzunehmen, wenn die Lösung und ihr Inhalt dies ermöglichen. Das aus dem Generator stammende Eluat bei Verdacht auf Fremdstoffe nicht verabreichen.
Gefahren durch ionisierende Strahlungen:
82Rb-Rubidiumchloridlösung trägt zu einer kumulierten Belastung durch ionisierende Strahlungen bei. Ist die Verabreichung der 82Rb-Rubidiumchloridlösung bei einer Frau im gebärfähigen Alter vorgesehen, ist eine Schwangerschaft vor der Injektion auszuschließen.
Die geringstmögliche Aktivität beim bildgebenden Verfahren verwenden, um den Schutz des Patienten und der medizinischen Fachkräfte sicherzustellen (siehe auch die Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).
Gefahren durch pharmakologische Belastung:
Die pharmakologische Induktion einer Herzkreislaufbelastung kann mit schweren, unerwünschten Ereignissen wie Myokardinfarkt, Arrhythmie, Hypotonie, Bronchokonstriktion und zerebrovaskulären Ereignissen verbunden sein. Einen pharmakologischen Belastungstest je nach verordnetem pharmakologischem Belastungswirkstoff und nur, wenn Einrichtungen zur kardialen Reanimation sowie ein geübtes medizinisches Team zur Verfügung stehen, durchführen.
Störungen der Leber-/Nierenfunktion:
Es ist nicht zu erwarten, dass eine verringerte Leber- oder Nierenfunktion die Klarheit der 82Rb-Rubidiumchloridlösung verändert, da 82Rb in stabiles 82Kr mit einer Halbwertszeit von 75 Sekunden zerfällt und 82Kr durch die Lunge ausgeschieden wird.
Hinweise für die Patienten:
-Der Patient muss seit mindestens 6 Stunden nüchtern sein.
-Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist eine Schwangerschaft vor der Durchführung der Untersuchung auszuschließen.

Interaktionen

Interaktionen zwischen CardioGen-82 und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.
In der Regel und in Abhängigkeit von der Indikation, eine Untersuchung der Myokardperfusion durchzuführen, wird empfohlen, die Einnahme von Digitalis oder Arzneimitteln auf Basis von Theophyllin innerhalb der 48 Stunden vor der Untersuchung zu vermeiden. Es wird außerdem empfohlen, koffeinhaltige Getränke innerhalb der 12 Stunden vor der Untersuchung zu vermeiden, insbesondere bei Verwendung von Xanthin (z. B. Dipyridamol) zur Erzeugung pharmakologischer Belastung.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft:
Kontraindikation
Es wurde keine Studie mit Rubidium 82Rb bezüglich der Fortpflanzungsfähigkeit bei Tieren durchgeführt. Für Rubidium 82Rb sind keine Hinweise auf fötale Risiken bei Verabreichung an eine schwangere Frau bekannt. Dennoch können alle Radiodiagnostika möglicherweise eine Beeinträchtigung des Fötus je nach Entwicklungsstadion verursachen.
Stillzeit:
Die Ausscheidung von Rubidium 82Rb in die Muttermilch ist nicht bekannt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Rubidium 82Rb (75 s) ist es wenig wahrscheinlich, dass sich dieses Produkt in der Muttermilch wiederfindet. Da jedoch zahlreiche aktive Substanzen in der Milch ausgeschieden werden, sind bei der Verabreichung von Rubidium 82Rb an eine stillende Frau Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Es ist ausreichend, eine Stillpause von einer Stunde nach der letzten Injektion von Rubidium 82Rb einzulegen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen diesbezüglich durchgeführt. Der kardiovaskuläre Zustand des Patienten (in Relation zur Indikation der Untersuchung) und die eventuellen, unerwünschten Wirkungen sind zu berücksichtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Eine unbeabsichtigte Bestrahlung durch ionisierende Strahlungen aufgrund einer Kontamination durch Strontium kann bei Patienten auftreten, die aus dem Generator CardioGen-82 gewonnenes 82Rb-Rubidiumchlorid erhalten, wenn die Qualitätskontrolle am Verabreichungsort nicht korrekt durchgeführt wurde.Die Richtlinien bezüglich der Qualitätskontrolle an den Verabreichungsorten sind streng einzuhalten (siehe Abschnitt „Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung“).
Obwohl sehr selten, können allergische Reaktionen nach Verabreichung des Produkts auftreten.

Überdosierung

Angesichts der Art des Produkts und seiner Anwendung ist eine klinisch signifikante Überdosierung von Rubidium 82Rb unwahrscheinlich. Um die Verabreichung einer hohen Menge Strontium 82Sr und 85Sr (Breakthrough) zu vermeiden, ist es angebracht, das Anwendungsverfahren streng einzuhalten und die maximale Elutionsgeschwindigkeit von 50 ml/min nicht zu überschreiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V09GX04
Physikalische Eigenschaften:
Rubidium 82Rb hat eine Halbwertszeit von 75 Sekunden1 und zerfällt unter Positronenemission sowie der damit verbundenen Emission von Gammastrahlen. Die infolge der Positronenemission ausgesandten Vernichtungsphotonen dienen zum Nachweis und zu Untersuchungen bei bildgebenden Verfahren und sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Rubidium 82Rb zerfällt folgendermaßen:
-95,5 % durch Positronenemission, die zu einer Vernichtungsstrahlung führt, das heißt zwei Gamma-Strahlungen von 511 keV;
-4,5 % durch Elektronenaufnahme, die im Wesentlichen zu einer Emission von Gamma-Strahlungen von 776,5 keV führt.
Diese beiden Zerfallarten führen direkt zur Bildung von stabilem Krypton (82Kr)2.

Aussendung von Strahlungen nach außen:
Die Halbwertsdicke von Blei (Pb) beträgt 0,7 cm. Tabelle 4 zeigt eine Spannbreite von Werten der relativen Abschwächung der durch die Radionuklide ausgesandten Strahlungen. Diese Abschwächung ist das Resultat der Verwendung verschiedener Bleidicken. Bei Verwendung einer Dicke von 7,0 cm werden die ausgesandten Strahlungen beispielsweise um einen Faktor von etwa 1.000 geschwächt.

Strontium-82 (Halbwertszeit von 25 Tagen (600 Stunden)) zerfällt in Rubidium 82Rb. Um den physikalischen Zerfall von Strontium 82Sr zu korrigieren, werden die verbleibenden Teile zu ausgewählten Intervallen nach dem Kalibrationszeitpunkt in Tabelle 5 angegeben.

Um den physikalischen Zerfall von Rubidium 82Rb zu korrigieren, ist der verbleibende Teil der 82Rb-Rubidiumchlorid-Injektionslösung durch Intervalle von 15 Sekunden und bis zu 300 Sekunden nach dem Kalibrationszeitpunkt in Tabelle 6 angegeben.

Wirkmechanismus:
Rubidium 82Rb ist ein Analog des Kalium-Ions (K+) in seinem biochemischen Verhalten und wird schnell aus dem Blutfluss durch den Myokard entfernt. Rb+ wirkt am Ionenaustausch der Kalium-Natrium Pumpe (Na+/K+) in den Zellmembranen mit. Die interzelluläre Aufnahme von 82Rb erfordert die Aufrechterhaltung des Ionengradienten durch die Zellmembran. Die Extraktion von 82Rb ist im gesunden Myokard erhöht und reflektiert eine intrazelluläre Retention, wohingegen der Tracer von nekrotischem oder infarziertem Gewebe nicht aufgenommen wird. Im Fall einer signifikanten stressbedingten Ischämie wird die Extraktion von Rubidium 82Rb im Bereich des Myokards, abhängig von stenotischen Gefäßen, verringert und reflektiert den verringerten Blutfluss und die verringerte Koronarreserve.
Pharmakodynamik:
In den Studien am Menschen wurde eine Herzmuskelaktivität innerhalb der ersten Minute nach der peripheren intravenösen Injektion von 82Rb belegt. Liegen Infarkt- oder Ischämiezonen im Myokard vor, können diese innerhalb der zwei bis sieben Minuten nach der Injektion visualisiert werden, da es sich um Bereiche mit starker Bindungsfähigkeit handelt.
Bei Patienten mit einer Herzdysfunktion (LVEF < 50 %) ist die Zirkulationszeit verzögert und die myokardiale Extraktion von Rubidium 82Rb kann sich verzögern/verringern (siehe auch Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
Durch die systemische Zirkulation wird 82Rb beim ersten Durchgang im gesamten Körper verteilt. Folglich wird eine Aufnahme des Tracers auch in anderen Organen mit hohem Blutfluss festgestellt, wie den Nieren, der Leber, der Milz und der Lunge.
Klinische Daten:
2008 veröffentlichten Nandalur et al. 2008* eine Metaanalyse zur diagnostischen Leistung von PET beim Nachweis von Erkrankungen der Koronararterie (CAD). Sie bewerteten, auf Grundlage der „Evidence Based Medicine“, die Verwendung von PET bei der Diagnostik von CAD. Dafür untersuchten sie Studien aus den Jahren 1977 bis 2007 unter Verwendung von MEDLINE und EMBASE. Diejenigen Studien wurden berücksichtigt, bei denen PET als diagnostischer Test zum Nachweis von CAD und die Koronarangiographie als Referenzmethode verwendet wurden (Stenose größer als 50 % des Durchmessers). Die Analyse erfolgte pro Patient und pro Koronarbereich. Neunzehn Studien (1.442 Patienten) erfüllten die Aufnahmekriterien. Bei der Analyse pro Patient zeigte die PET eine Sensibilität von 0,92 (Vertrauensintervall (VI) von 95 %: 0,90-0,94) und eine Spezifität von 0,85 (VI: 0,79-0,90), mit einem positiven Wahrscheinlichkeitsverhältnis (LR+) von 6,2 (VI: 3,3-11,8) und einem negativen Wahrscheinlichkeitsverhältnis (LR-) von 0,11 (VI: 0,08-0,14). Bei der Analyse pro Koronarbereich (n=1130) zeigte die PET eine Sensibilität von 0,81 (VI: 0,77-0,84) und eine Spezifität von 0,87 (VI: 0,84-0,90), mit einem LR+ von 5,9 (VI: 4,5-7,9) und einem LR- von 0,19 (VI: 0,09-0,38). Die PET wies ausgezeichnete Eigenschaften zur Diagnose von CAD auf, insbesondere bei der Analyse pro Patient. Nandalur et al. (2008) schlussfolgerten, dass die Leistungsfähigkeit der PET mit 82Rb höher schien als die, die in den Metaanalysen für Perfusionsbildgebung mit Tl-201 und Sestamibi berichtet wurde, oder als die der anatomischen Bildgebung mit CT-Angiographie oder Magnetresonanzangiographie. Diese Metaanalyse ist jedoch nur begrenzt aussagekräftig. Zunächst ist die Prävalenz der Erkrankung in dieser Studie hoch (77,4 %), vermutlich bedingt durch die Verzerrung von Auswahl/Überprüfung, die Patienten mit anormalen PET-Scans bei der Durchführung einer invasiven Angiographie begünstigt. Zudem ist die Qualität dieser oftmals vor dem Jahr 2000 durchgeführten Studien generell niedrig (Skala 1-10; durchschnittliche Beurteilung = 5,8; Standardabweichung = 1,7 und zahlreiche Studien enthalten keine vollständigen Angaben pro Patient und pro Koronarbereich.
*Nandalur KR, Dwamena BA, Choudhri AF, Nandalur SR, Reddy P, Carlos RC. Diagnostic performance of positron emission tomography in the detection of coronary artery disease: a meta-analysis. Acad Radiol. Apr 2008;15(4):444-451.

Pharmakokinetik

Mit einer physikalischen Halbwertszeit von 75 Sekunden wird Rubidium 82Rb sehr schnell durch radioaktiven Zerfall in einen Spurenzustand von 82Kr (stabiles Gas) umgewandelt. Krypton 82Kr wird durch die Lunge passiv ausgestoßen. Es ist nicht zu erwarten, dass die Ausscheidung durch Niere oder Leber eine zentrale Rolle bei der Beseitigung von 82Rb spielt, obwohl ein Teil der 82Rb-Dosis vor dem radioaktiven Zerfall im Urin ausgeschieden werden könnte.

Präklinische Daten

Bei toxikologischen Studien an Mäusen waren bei einer einmaligen intravenösen Injektion von Eluatproben CardioGen-82 (maximale Dosis) keine Todesfälle zu beobachten (20 ml/kg bei einer Flussrate von 0,1 ml/5s).
Bei einer Mehrfachverabreichung von 10 ml/kg/Tag über einen Zeitraum von 14 Tagen bei Mäusen und einer Mehrfachverabreichung von 3,0 ml/kg/Tag über einen Zeitraum von 14 Tagen bei Hunden wurde keine Toxizität festgestellt.
82Rb-Rubidiumchlorid ist nicht zur regelmäßigen oder Dauerverabreichung bestimmt.

Sonstige Hinweise

Karzinogenese, Mutagenese, Fertilitätsstörungen:
Es wurde keine Langzeitstudie zur Bewertung des kanzerogenen oder mutagenen Potentials oder zur Beurteilung der Wirkung von Rubidium auf die Fertilität bei Mann oder Frau durchgeführt.
Inkompatibilitäten:
Für die Elution von Rubidium 82Rb darf nur eine 0,9%ige Natriumchloridlösung verwendet werden, deren Qualität den Anforderungen des entsprechenden Arzneibuchs entspricht und die weder Verunreinigungen noch Zusatzstoffe aufweist. Die Verwendung jeglicher anderen Lösung (insbesondere Kalzium enthaltend, selbst im Spurenzustand) oder von Zusatzstoffen ist absolut untersagt, da dies zu einer starken Entweichung des Mutternuklids Strontium 82Sr und zu einer Überschreitung der Spezifikationen führen könnte, die möglicherweise Auswirkungen auf den Patienten hat.
Haltbarkeit:
Haltbarkeit: Das Verfallsdatum ist auf dem Etikett des Generators angegeben.
Die Verwendung des Generators muss unterbrochen werden, wenn eine der folgenden Ablauffristen überschritten ist:
eine Verwendung von 42 Tagen nach Kalibration
ein Gesamtelutionsvolumen von 17 l wurde seit Beginn der Verwendung des Generators in die Säule gegeben
der Gehalt an 82Sr liegt bei über 1x10-5 MBq/MBq 82Rb nach Elution.
der Gehalt an 85Sr liegt bei über 1x10-4 MBq/MBq 82Rb nach Elution.
Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 82Rb verschwindet praktisch die gesamte Radioaktivität des Eluats innerhalb von 15 Minuten nach der Elution.
Lagerungshinweise:
Den Generator muss bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 °C gelagert werden.
Empfang, Transport, Besitz und Handhabung dieses Produkts unterliegen den gesetzlichen Bestimmungen über radioaktive Stoffe.
Hinweise für die Handhabung:
Schulung der Anwender
Der Anwender muss durch den Vertreiber des Generators geschult werden und eine spezifische Dokumentation erhalten. Bei der Einführung des Produkts in einer nuklearmedizinischen Klinik ist das gesamte betroffene Personal unter Aufsicht des Unternehmens, das die Arzneimittelzulassung besitzt, und des technischen Leiters der Einrichtung zu schulen.
CardioGen-82 (Rubidium-82-Generator) darf nur mit einem geeigneten Perfusionssystem verwendet werden, das über einen integrierten Aktivitätsdetektor verfügt (siehe Abschnitt „Darreichungsform“).
Die Herstellervorschriften müssen eingehalten und geeignete Maßnahmen getroffen werden, um eine Kontamination durch Strontium oder zwischen den Patienten zu vermeiden.
Radionuklidreinheit/Breakthrough-Test
Zu Beginn jedes Tages, an dem der Generator verwendet wird, ist die Kontrolle der Radionuklidreinheit des Eluats vor Verabreichung an den ersten Patienten folgendermaßen durchzuführen:
Ein erstes Eluat von 50 ml wird unter Einhaltung der entsprechenden Sicherheitsvorschriften verworfen. Nach der Regeneration der Säule (10 min) wird die Qualitätskontrolle (Aktivität von Rubidium 82Rb und Breakthrough-Messung von Strontium 82Sr und 85Sr) sorgfältig und unter Beachtung der unten genannten Richtlinien durchgeführt. Die Testergebnisse sind aufzubewahren.
Informationen zur Elution des Generators CardioGen-82:
-Während der Vorbereitung der Elution undurchlässige Handschuhe tragen.
-Die gesamten Vorbereitungs- und Elutionsverfahren sind unter aseptischen Bedingungen durchzuführen.
-Zwischen den einzelnen Elutionen mindestens 10 Minuten verstreichen lassen, damit sich das 82Rb regeneriert.
-Ausschließlich mithilfe einer 0,9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung, deren Qualität den Anforderungen des entsprechenden Arzneibuchs entspricht und die weder Verunreinigungen noch Zusatzstoffe aufweist, eluieren.
Qualitätskontrolle:
Analyse des Anteils Von 82Rb Und Messung des Gehalts An 82 Sr und 85Sr
Berechnungsblatt
Es wird empfohlen, die vom Vertreiber in elektronischer Form (Excel-Datei) gelieferten Blätter zur Breakthrough- und Volumenberechnung gemäß der entsprechenden Anleitung zu verwenden. Die Daten sind gegen unbeabsichtigte Änderungen geschützt. Dennoch muss der Anwender die im Folgenden beschriebenen Verfahren und Berechnungen im Detail verstanden haben und sich bei seiner Schulung versichert haben, dass die Ergebnisse des Tests an mehreren Versuchseluaten gültig sind, bevor er dieses Instrument im Arbeitsalltag einsetzt.
Verfallswerte
Die Verwendung des Generators muss unterbrochen werden, wenn eine der folgenden Ablauffristen überschritten ist:
eine Verwendung von 42 Tagen nach Kalbration
ein Gesamtelutionsvolumen von 17 l wurde seit Beginn der Verwendung des Generators in die Säule gegeben
der Gehalt an 82Sr liegt bei über 1x10-5 MBq/MBq 82Rb nach Elution.
der Gehalt an 85Sr liegt bei über 1x10-4 MBq/MBq 82Rb nach Elution.
Zusätzliche Tests
Bei jeder Veränderung des Eluats NaCl 0,9 % (Anschluss eines neuen Fläschchens) ist ein zusätzlicher Breakthrough-Test durchzuführen.
Ein zusätzlicher Breakthrough-Test ist ebenfalls erforderlich, wenn eine der Alarmgrenzen überschritten wird:
-Ein Gesamtelutionsvolumen von 14 l wurde seit Beginn der Verwendung des Generators in die Säule gegeben;
der Gehalt an 82Sr liegt bei über 2x10-6 MBq/MBq 82Rb nach Elution;
der Gehalt an 85Sr liegt bei über 2x10-5 MBq/MBq 82Rb nach Elution;
Diese zusätzlichen Breakthrough-Tests müssen zu Zeitpunkten durchgeführt werden, die durch das Elutionsvolumen des Tages bestimmt werden. Sie haben stets nach 750 ml zu erfolgen.
-Wurden beispielsweise am klinischen Ort weniger als 750 ml im Verlauf des Tages aus dem Generator eluiert, ist an diesem Tag kein zusätzlicher Test erforderlich.
-Werden am Tag darauf am klinischen Ort 1.500 ml aus dem Generator eluiert, muss dieser klinische Ort an diesem Tag drei Tests durchführen: 1) den erforderlichen Routinetest vor der Verabreichung an den ersten Patienten, 2) einen Test mit 750 ml Elution und 3) einen Test mit 1.500 ml Elution.
Sobald eine Alarmgrenze überschritten wird, sind zusätzliche Breakthrough-Tests während der gesamten Lebenszeit des Generators mit Intervallen von 750 ml gemäß den oben beschriebenen Modalitäten durchzuführen.
Verfahren und Berechnungen
Die Bestimmung des Anteils von Rubidium 82Rb und des Gehalts an 82Sr und 85Sr erfolgt mithilfe eines Aktivimeters vom Typ Ionisationskammer.
Folgende Schritte (1 bis 11) sind durchzuführen.
Der Gehalt an 82Rb-Rubidiumchlorid der Injektionslösung wird wie folgt bestimmt:
1.Ein Aktivimeter für 82Rb gemäß Herstellerempfehlung einstellen oder die Einstellungen für 60Co verwenden und den erhaltenen Messwert durch 0,548 dividieren. Den vom Instrument angezeigten Wert in MBq (Megabecquerel) ablesen.
2.Den Generator aseptisch mithilfe von 50 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung, deren Qualität den Anforderungen des entsprechenden Arzneibuchs entspricht und die weder Verunreinigungen noch Zusatzstoffe aufweist, eluieren und das Eluat verwerfen (erste Elution).
3.Mindestens 10 Minuten warten, damit die Regeneration von 82Rb erfolgt. Anschließend den Generator mithilfe von 50 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung, deren Qualität den Anforderungen des entsprechenden Arzneibuchs entspricht und die weder Verunreinigungen noch Zusatzstoffe aufweist, bei einer Flussrate von 50 ml/min eluieren und das Eluat in einem mit einem Verschluss versehenen Glasfläschchen (keine Plastikbehälter verwenden) auffangen. Die genaue Uhrzeit des Endes des Elutionsverfahrens (EOE) notieren.
4.Mithilfe des Aktivimeters die Aktivität von 82Rb (ARb(t)) bestimmen und die Uhrzeit (t) der Messung notieren. Den abgelesenen Wert nach Ende der Elution mithilfe des verbleibenden, 82Rb entsprechenden Teils (siehe Tabelle 6) korrigieren.
ARb(EOE) = ARb(t) / verbleibender Teil
Beispiel: Erfolgt die Messung 2,5 Minuten nach Ende der Elution, kann die durch den Zerfall bedingte Korrektur erfolgen, indem der durch das Aktivimeter angezeigte Wert durch 0,250 dividiert wird.
Um die Konzentration an 82Sr im Eluat zu messen, wie folgt vorgehen:
5.Wird mit der Probe gearbeitet, die für die Bestimmung der Aktivität von 82Rb verwendet wurde, muss diese mindestens eine Stunde lang ruhen, um den vollständigen Zerfall von 82Rb zu ermöglichen.
6.Die Aktivität der Probe (A decay) mithilfe eines Aktivimeters messen, der gemäß den Herstellerempfehlungen für 82Rb und/oder 82Sr eingestellt wurde. Alternativ: Die für 60Co empfohlenen Einstellungen verwenden und den erhaltenen Messwert durch 0,548 dividieren. Den durch das Instrument angezeigten Wert in MBq (Megabecquerel) ablesen.
7.Auf dem Etikett des Generators das 85Sr/82Sr-Verhältnis zum Kalibrationszeitpunkt ablesen. In Tabelle 7 den Korrekturfaktor des 85Sr/82Sr-Verhältnisses für den Verwendungstag nach Kalibration ablesen.
Das Verhältnis R mithilfe folgender Formel berechnen:

zum Kalibrationszeitpunkt x Korrekturfaktor zum Messzeitpunkt

8.Korrekturfaktor (F) 0,478 anwenden, um den Beitrag von 85Sr auf den Messwert auszugleichen.
9.Den Gehalt an 82Sr in der Probe mithilfe folgender Gleichung berechnen:

Beispiel:
Am Aktivimeter gemessener Wert (MBq) = 2,96 x 10-2
Verhältnis 85Sr/82Sr am Kalibrationstag: 1,0172
Verwendungstag nach Kalibrationstag: 22
Korrekturfaktor bei 22 Tagen nach Tabelle 7: 1,46
R = 1,0172 x 1,46 = 1,48
Korrekturfaktor (F) = 0,478

82Sr (MBq) = 1,734 x 10-2
10.Den Gehalt an 82Sr durch Division der MBq 82Sr durch die MBq 82Rb nach Ende der Elution bestimmen.
Beispiel:
1,734 x10-2 MBq 82Sr
1.850 MBq 82Rb nach Elution.

In diesem Beispiel liegt der 82Sr-Gehalt über der Alarmgrenze von 2x10-6 MBq/MBq 82Rb. Folglich ist ein zusätzlicher Breakthrough-Test durchzuführen.
11.Den Gehalt an 85Sr durch Multiplikation des Ergebnisses aus Schritt 10 und dem Verhältnis (R) von 85Sr zu 82Sr bestimmen.
Beispiel:
9,4 x 10-6 x 1,48 = 1,4 x 10-5 MBq 85Sr/MBq 82Rb
In diesem Beispiel liegt der 85Sr-Gehalt unter der Alarmgrenze von 2x10-5 MBq/MBq 82Rb.

Hinweis zur Entsorgung:
Das Klinikpersonal muss die im Generator vorhandene Menge Radioaktivität vor der Entsorgung prüfen. Der Generator darf nicht über ein gewöhnliches Abfallsammelsystem entsorgt werden. Lagerung und Entsorgung des Generators müssen gemäß den nationalen und internationalen Vorschriften erfolgen.

Zulassungsnummer

62’332

Packungen

CardioGen-82 (Rubidium-82-Generator) wird in Form von Strontium 82Sr geliefert, adsorbiert an einer mit einer Bleiabschirmung versehenen Zinnoxidsäule, mit einer Aktivität von 3,3-5,6 GBq 82Sr zum Kalibrationszeitpunkt. Der Generator befindet sich in einem etikettierten Kunststoffbehälter, dessen Innenseite mit Blei beschichtet ist.
Die Richtlinien zur Bestimmung der Aktivität des durch den Generator erzeugten Eluats Rubidium 82Rb und des Strontium-Breakthrough sind im Abschnitt „Sonstige Hinweise“/„Qualitätskontrolle“ beschrieben. CardioGen-82 (Rubidium-82-Generator) darf nur mit einem geeigneten Perfusionssystem verwendet werden.
Beispiel für ein CardioGen-82-Perfusionssystem:

Funktionsprinzip:
Mithilfe einer Spritzenpumpe wird die sterile 0,9%ige NaCl-Lösung durch den Generator geleitet. Das aus dem Generator gewonnene Eluat enthält das Rubidium-82. Erreicht die durch einen Positronendetektor gemessene Aktivität dieses Eluats einen ausreichenden Wert, lenkt das Ventil das Eluat über die Injektionsleitung zum Patienten. Der Wert der erwünschten Aktivität und damit auch der injizierten Dosis wird mithilfe eines elektronischen Systems vorgegeben.
Das Foto und das Schema im Folgenden zeigen ein Beispiel für ein CardioGen-82-
Perfusionssystem. Dabei wird das oben geschilderte Funktionsprinzip wieder aufgenommen:

Die Funktionsweise des abgebildeten Perfusionssystems lässt sich folgendermaßen schematisieren:

Abgabekategorie A.

Zulassungsinhaberin

Advanced Accelerator Applications Switzerland
4 rue de la Tour-de-l’Ile
1204 Genf
Schweiz

Stand der Information

Dezember 2014

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