ch.oddb.org
 
Apotheken | Arzt | Interaktionen | Medikamente | MiGeL | Services | Spital | Zulassungsi.
Fachinformation zu Simdax®:Orion Pharma AG
Vollst. FachinformationDDDÄnderungen anzeigenDrucken 
Zusammens.Galen.FormInd./Anw.mögl.Dos./Anw.Kontraind.Warn.hinw.Interakt.Schwangerschaft
Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01CX08
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Levosimendan erhöht die Calciumsensitivität der kontraktilen Proteine durch Calcium-abhängige Bindung an myokardiales Troponin C. Levosimendan erhöht somit die Kontraktionskraft des Myokards ohne die ventrikuläre Entspannung zu beeinträchtigen. Zusätzlich öffnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanäle in der glatten Gefässmuskulatur, was zu einer Reduktion des systemischen und koronararteriellen Gefässwiderstandes führt. Levosimendan ist zudem in vitro ein selektiver Phosphodiesterase-III-Inhibitor. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz resultiert aus der positiv inotropen und vasodilatatorischen Aktivität von Levosimendan eine gesteigerte Kontraktionskraft und eine Reduktion von Vor- und Nachlast ohne negative Beeinflussung der diastolischen Funktion.
Es gibt Hinweise darauf, dass Levosimendan nicht spezifisch an Herz- und Gefässmuskulatur sondern auch auf das Diaphragma wirkt. Die klinische Bedeutung dieses möglichen Effektes ist unklar. Levosimendan ist in vitro auch ein selektiver Phosphodiesterase III-Hemmer und öffnet in vitro und in vivo ATP-sensitive Kaliumkanäle in den Herzmitochondrien.
Hämodynamische Studien zeigten einen dosisabhängigen Effekt von Levosimendan nach intravenöser Verabreichung. Levosimendan steigerte die Auswurfleistung, das Schlagvolumen, die Auswurffraktion und die Herzfrequenz. Levosimendan reduzierte den systolischen und diastolischen Blutdruck, den pulmonalkapillären Verschlussdruck, den rechtsatrialen Druck und den peripheren Gefässwiderstand. Die hämodynamischen Verbesserungen werden ohne signifikante Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs erreicht.
Die Dosis-Wirkungskurve der pharmakodynamischen Effekte von Levosimendan folgt einer Sättigungskinetik.
Klinische Wirksamkeit
Simdax wurde in klinischen Studien an mehr als 2800 Patienten mit Herzinsuffizienz beurteilt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Simdax bei ADCHF (Acute Decompensated Chronic Heart Failure) wurde in den folgenden randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien an 1117 Patienten, die mit Levosimendan behandelt wurden, und 1113 Patienten unter einer Vergleichstherapie bewertet:
REVIVE Programm
REVIVE I
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Pilotstudie an N = 100 Patienten mit ADCHF (mittlere Ejektionsfraktion (EF) 20 %) wurde Levosimendan mit Placebo verglichen. Der primäre Endpunkt war ein Composite Endpoint, der den klinischen Zustand der untersuchten Patienten gemäss 3 Kategorien in improved, unchanged oder worse nach 24 Stunden und 5 Tagen klassifizierte. In dieser Studie zeigte sich keine statistisch signifikante Überlegenheit von Levosimendan versus Placebo. Die Resultate dienten im Wesentlichen zur Konzeption von REVIVE II (s. unten).
REVIVE II
In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Pivotalstudie wurde Levosimendan versus Placebo an N = 600 Patienten mit ADCHF (mittlere EF rund 23 %) untersucht. Der Endpunkt entsprach weitestgehend jenem aus REVIVE I (s. oben), wobei ein zusätzlicher Messzeitpunkt 6 h nach Infusionsbeginn gewertet wurde. Die Patienten erhielten eine 10-minütige Initialdosis von 6–12 Mikrogramm/kg Levosimendan gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0.05–0.2 Mikrogramm/kg/Minute für bis zu 24 Stunden.
In REVIVE II wurden Patienten aufgenommen, die zur Behandlung einer ADCHF stationär aufgenommen worden waren und trotz Verabreichung intravenöser Diuretika weiterhin eine Ruhedyspnoe aufwiesen. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck ≤90 mmHg oder Herzfrequenz ≥120 Schläge/min; Angina-Pectoris-Episode innerhalb der letzten 6 Stunden; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 3 Monate; schwere Leberinsuffizienz; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); akute Blutungen oder schwere Anämie (Hämoglobin < 100 g/l); Serumkaliumkonzentration < 3.5 oder > 5.4 mmol/l; Torsade de Pointes in der Anamnese. Vor der Aufnahme hatten alle Patienten intravenöse Diuretika erhalten, und etwa ein Viertel erhielt Infusionen mit intravenösen Vasodilatatoren oder positiven Inotropika.
Das Ergebnis für den primären Endpunkt war statistisch signifikant (p = 0.015) zugunsten von Levosimendan; bei mehr Patienten hatte sich der klinische Zustand verbessert, bei weniger Patienten verschlechtert.

Behandlungsgruppen (%)

Levosimendan
(N = 299)

Placebo
(N = 301)

Verbessert

58 (19.4 %)

44 (14.6 %)

Unverändert

183 (61.2 %)

175 (58.1 %)

Verschlechtert

58 (19.4 %)

82 (27.2 %)

Innerhalb der sekundären Endpunkte wurde unter Levosimendan eine statistisch signifikante Reduktion der Plasma-BNP-Konzentration nach 24 Stunden beobachtet. Die Ergebnisse der weiteren sekundären Endpunkte (z.B. Bewertung der Symptomatik nach 6 Stunden; «number of days alive» und Verkürzung des Krankenhausaufenthalts innerhalb der ersten 14 Tage) zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede versus Placebo. Die Gesamtmortalität in den ersten 90 Tagen war in der Levosimendan-Gruppe numerisch höher als unter Placebo (15 % versus 12 %, ns). In einer Post-hoc-Analyse wurde gezeigt, dass ein systolischer Blutdruck < 100 mmHg bzw. ein diastolischer Blutdruck < 60 mmHg vor Therapiebeginn das Mortalitätsrisiko erhöhten.
Folgende Nebenwirkungen traten signifikant häufiger in der Levosimendan-Gruppe auf: Hypotonie (50 % versus 36 %); Kopfschmerzen (30 % versus 15 %); ventrikuläre Tachykardie (25 % versus 17 %); Vorhofflimmern (9 % versus 2 %); ventrikuläre Extrasystolen (8 % versus 2 %).
SURVIVE
In dieser doppelblinden Studie an 1327 Patienten mit ADCHF (mittlere EF ca. 24 %) wurde Levosimendan mit Dobutamin verglichen. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität nach 180 Tagen. Levosimendan wurde als Initialdosis von 12 Mikrogramm/kg über 10 Minuten gegeben, anschliessend erfolgte eine kontinuierliche Infusion von 0.05–0.2 Mikrogramm/kg/Minute über maximal 24 Stunden; Dobutamin wurde in einer Dosierung von zumindest 5 Mikrogramm/kg/min über 24 Stunden gegeben, die Infusion konnte jedoch fortgesetzt werden, solange es klinisch angezeigt war.
An SURVIVE nahmen Patienten teil, die zur Behandlung einer ADCHF stationär aufgenommen worden waren und aufgrund unzureichenden Ansprechens auf intravenöse Diuretika und/oder Vasodilatatoren eine intravenöse inotrope Unterstützung benötigten. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck ≤85 mmHg oder Herzfrequenz ≥130 Schläge/min; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate; signifikante Leberinsuffizienz; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); akute Blutungen oder schwere Anämie (Hämoglobin < 80 g/l); Serumkaliumkonzentration < 3.5 mmol/l; Torsade de Pointes in der Anamnese. Vor Therapiebeginn hatten 79 % der Patienten intravenöse Diuretika erhalten, 37 % intravenöse Vasodilatatoren, und 6 % intravenöses Dopamin.
Bezüglich der Gesamtmortalität wurde in den 180 Tagen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Levosimendan und Dobutamin festgestellt (26.1 % bzw. 27.9 %, Hazard Ratio 0.91, 95 %-KI: 0.74 bis 1.13; p = 0.401).
Bei den sekundären Endpunkten wurde unter Levosimendan eine statistisch signifikante Reduktion der Plasma-BNP-Konzentration nach 24 Stunden beobachtet. Die Ergebnisse der weiteren sekundären Endpunkte (z.B. Symptombewertung nach 24 Stunden; «number of days alive» und Verkürzung des Krankenhausaufenthalts im Rahmen der 180 Tage) zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede versus Dobutamin.
Folgende Nebenwirkungen traten signifikant häufiger in der Levosimendan-Gruppe auf:
Vorhofflimmern (9 % versus 6 %); Hypokaliämie (9 % versus 6 %); Kopfschmerzen (8 % versus 5 %); Agitation (1 % versus 0 %). Herzinsuffizienz trat häufiger in der Dobutamin-Gruppe auf (17 % versus 12 %).
LIDO
In diese doppelblinde Studie zum Vergleich von Levosimendan mit Dobutamin wurden 203 Patienten aufgenommen, die aufgrund einer «Low-Output»-Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingewiesen worden waren und eine invasive hämodynamische Überwachung sowie die Behandlung mit intravenösen Inotropika benötigten.
Levosimendan wurde als Initialdosis von 24 Mikrogramm/kg über 10 Minuten gegeben, anschliessend erfolgte eine kontinuierliche Infusion von 0.1–0.2 Mikrogramm/kg/Minute über maximal 24 Stunden; Dobutamin wurde als kontinuierliche Infusion von 5–10 Mikrogramm/kg/min über 24 Stunden verabreicht. Die Hauptausschlusskriterien waren: systolischer Blutdruck < 85 mmHg oder Herzfrequenz > 120 Schläge/min; ausgeprägte Verengung des ventrikulären Auswurftraktes; Schmerzen im Brustraum; anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern innerhalb der letzten 2 Wochen; AV-Block zweiten oder dritten Grades; schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 450 Mikromol/l); Leberinsuffizienz; Herztamponade; akutes Atemnotsyndrom oder septischer Schock; intravenöse Vasodilatatoren oder Inotropika zum Zeitpunkt der Randomisierung. Der mittlere Herzindex der rekrutierten Patienten betrug 1.9 ml/min/m2 und der mittlere Wedge-Druck betrug 25 mmHg.
Primärer Endpunkt war der Anstieg der Auswurfleistung um ≥30 % und der gleichzeitige Abfall des Wedge-Drucks um ≥25 % nach 24 Stunden. Dies wurde bei 28 % der mit Levosimendan behandelten Patienten und bei 15 % der mit Dobutamin behandelten Patienten erreicht (p = 0.025).
Bei den sekundären Endpunkten wurde unter Levosimendan eine signifikant grössere vorteilhafte Wirkung auf mehrere hämodynamische Variablen (Auswurfleistung, Wedge-Druck, diastolischer pulmonalarterieller Druck) nach 24 Stunden beobachtet. Die 1-Monats-Mortalität betrug 8 % versus 17 % zugunsten von Levosimendan (Hazard Ratio 0.43 [95 %-KI 0.18–1.00]; p = 0.049). Hinsichtlich der Verbesserung der Symptome konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden.
Angina Pectoris, Schmerzen im Brustraum oder Myokardischämie traten signifikant häufiger in der Dobutamin-Gruppe auf (7 % versus 0 %).

2021 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Hilfe | FAQ | Anmeldung | Kontakt | Home