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Fachinformation zu Zinforo®:AstraZeneca AG
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PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ceftarolinum fosamilum ut Ceftarolinum fosamilum monoacetas monohydricum.
Hilfsstoff: L-Arginin.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung eines Konzentrates für eine Infusionslösung, 1 Durchstechflasche enthält 600 mg Ceftaroline fosamil.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zinforo ist indiziert zur Behandlung von Patienten ab 2 Monaten mit den folgenden Infektionen, die nachweislich durch ausgewiesene empfindliche Bakterien verursacht wurden bzw. für die der starke Verdacht auf Verursachung durch solche Bakterien besteht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»):
·komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (Complicated skin and soft tissue infections; cSSTI)
·ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia; CAP)
Wenn Kultur- und Empfindlichkeitsinformationen vorhanden sind, sollen diese bei der Modifizierung der initialen empirischen Therapie berücksichtig werden.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz. Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Zinforo im Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgen.
Es liegen keine Erfahrungen vor bei der Behandlung von diabetischen und arteriellen Fussulzera, Verbrennungen sowie bei Pneumonien, die durch MRSA versursacht worden sind.

Dosierung/Anwendung

Die in den Tabellen 1 und 2 genannten Dosierungsempfehlungen gelten für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min. Für Patienten mit einer CrCL ≤50 ml/min siehe «spezielle Dosierungsanweisungen».
Tabelle 1: Erwachsene und Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥33 kg

Infektion

Dosierung

Häufigkeit

Infusionsdauer

cSSTI

600 mg

alle 12 Std.

60 Min.

CAP

600 mg

alle 12 Std.

60 Min.

Tabelle 2: Kinder von 2 Monaten bis <12 Jahren sowie Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von <33 kg

Alter

Dosierung

Maximal

Häufigkeit

Infusionsdauer

≥2 Jahre

12 mg/kg

400 mg

alle 8 Std.

60 Min.

≥2 Monate bis <2 Jahre

8 mg/kg

400 mg

alle 8 Std

60 Min.

Behandlungsdauer
Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt bei cSSTI 5-14 Tage, bei CAP 5-7 Tage.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei einer Kreatinin-Clearance (CrCL) ≤50 ml/min muss die Dosierung angepasst werden (siehe Tabellen 3 und 4). Die empfohlene Behandlungsdauer entspricht jener bei Patienten mit einer CrCL >50 ml/min.
Für Kinder und Jugendliche mit einer CrCL <50 ml/min liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die entsprechenden Dosierungsempfehlungen basieren ausschliesslich auf einer PK-Modellierung.
Tabelle 3: Erwachsene und Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥33 kg im Falle einer CrCL ≤50 ml/min

Infektion

Kreatinin-Clearancea
(ml/min)

Dosierung

Häufigkeit

Infusionsdauer

cSSTI und CAP

>30 bis ≤50

400 mg

alle 12 Std.

60 Min.

≥15 bis ≤30

300 mg

alle 12 Std.

60 Min.

ESRD, einschliesslich Hämodialyseb

200 mg

alle 12 Std.

60 Min.

a berechnet mittels der Cockcroft-Gault-Formel
b Ceftarolin ist hämodialysierbar. Daher sollte Zinforo am Hämodialyse-Tag nach der Hämodialyse angewendet werden.
Tabelle 4: Kinder von 2 bis <12 Jahren sowie Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht von <33 kg im Falle einer CrCL ≤50 ml/min

Kreatinin-Clearancea
(ml/min)

Dosierung

Maximal

Häufigkeit

Infusionsdauer

>30 bis ≤50

8 mg/kg

300 mg

alle 8 Std.

60 Min.

≥15 bis ≤30

6 mg/kg

200 mg

alle 8 Std.

60 Min.

a berechnet mittels der Schwartz Formel
Für Kinder unter 2 Jahren mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Dosierungsempfehlung ermöglichen würden.
Für Kinder unter 12 Jahren sowie für Jugendliche von 12 bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht <33 kg mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Dosierungsempfehlung ermöglichen würden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird nicht für erforderlich gehalten (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min ist keine Anpassung der Dosierung nötig (siehe «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinforo wurde bei Patienten im Alter unter 2 Monaten nicht untersucht. Zur Anwendung bei Kindern ab dem Alter von 2 Monaten siehe Tab. 2 und 4 oben.
Zubereitung der Infusionslösung und Kompatibilität
Siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Überempfindlichkeit gegenüber Antibiotika aus der Klasse der Cephalosporine.
Sofortige und starke Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber einem anderen Typ Antibiotikum aus der Gruppe der Betalaktame (z.B. Penicilline oder Carbapeneme).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Betalaktam-Antibiotika können auch gegenüber Ceftaroline fosamil überempfindlich sein. Vor dem Beginn einer Therapie mit Zinforo sollte der Patient sorgfältig nach vorherigen Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Betalaktam-Antibiotika befragt werden. Falls aus der Vorgeschichte des Patienten eine sofortige und schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. eine anaphylaktische Reaktion) gegenüber einem Antibiotikum aus der Gruppe der Betalaktame bekannt ist, sollte Ceftaroline fosamil nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Sollte es zu einer schweren allergischen Reaktion kommen, ist das Arzneimittel abzusetzen; zudem sind geeignete Massnahmen einzuleiten.
Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe
Über Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurde in Verbindung mit praktisch allen Antibiotika berichtet, so auch mit Zinforo. Diese Erkrankungen können in leichter Ausprägung auftreten, aber auch einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen. Diese Diagnose ist daher bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach der Gabe von Ceftaroline fosamil zu Diarrhoe kommt (siehe «Unerwünschte Wirkungen». In solchen Fällen sollten ein Absetzen von Zinforo sowie die Einleitung unterstützender Massnahmen in Verbindung mit einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.
Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden
In toxikologischen Tierstudien mit Ceftaroline kam es unter Dosen, die dem 7-25-fachen der humanen Cmax–Werte entsprachen, zu Krampfanfällen (siehe «Präklinische Daten»). Die Erfahrung aus klinischen Studien mit Ceftaroline bei Patienten mit vorbestehendem Krampfleiden ist begrenzt. Daher sollte Zinforo in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.
Serokonversion im direkten Antiglobulintest (Coombs-Test) und potenzielles Risiko einer hämolytischen Anämie
Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen. Die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion unter Zinforo belief sich in den fünf gepoolten Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten (600 mg während 60 Minuten alle 12 h) auf 11.2%, während die Inzidenz einer DAGT-Serokonversion in Studien mit 600 mg während 120 Minuten alle 8 h sich auf 32.3% belief. Bei keinem der Patienten unter Ceftaroline fosamil mit positivem DAGT ergaben sich Hinweise auf eine Hämolyse. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschliesslich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.
Nichtempfindliche Organismen
Wie auch bei anderen Antibiotika können sich Superinfektionen entwickeln.
Limitation der klinischen Daten
Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftaroline zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrundeliegender Lungenerkrankung, Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulant erworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Behandlung eine Beatmung benötigen, ambulant erworbene Pneumonie aufgrund von methicillinresistentem S. aureus oder Patienten, die intensivmedizinische Betreuung benötigen. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.
Für die folgenden Patientengruppen liegen keine Erfahrungen mit Ceftaroline zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, nekrotisierender Fasziitis oder perirektalem Abszess und Patienten mit Brandverletzungen dritten Grades sowie Patienten mit grossflächigen Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit Infektionen des diabetischen Fusses vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Mit Ceftaroline wurden keine klinischen Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen durchgeführt.
Das Interaktionspotenzial von Ceftaroline mit Arzneimitteln, welche über P450-Enzyme metabolisiert werden, dürfte gering sein, da Ceftaroline in vitro weder einen Inhibitor noch einen Induktor von P450-Enzymen darstellt. Ceftaroline wird in vitro nicht über P450-Enzyme metabolisiert; daher besitzen gleichzeitig verabreichte P450-Induktoren oder -Inhibitoren wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ceftaroline.
In vitro wird Ceftaroline nicht durch die Effluxtransporter P-gp oder BCRP transportiert. Da Ceftaroline keine Hemmwirkung auf P-gp besitzt, ist eine Interaktion mit entsprechenden Substraten wie z.B. Digoxin nicht zu erwarten. Ceftaroline ist ein schwacher BCRP-Inhibitor, die Wirkung ist jedoch zu schwach, um klinisch relevant zu sein. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ceftaroline kein Substrat oder Inhibitor der Renal-Uptake-Transporter OCT2, OAT1 und OAT3 ist; Interaktionen mit Arzneimitteln, welche die aktive renale Sekretion hemmen (z.B. Probenecid) oder mit Arzneimitteln, bei denen es sich um Substrate dieser Transporter handelt, sind daher nicht zu erwarten.
Pharmakodynamische Interaktionen
In-vitro-Studien zeigten keinerlei Antagonismus zwischen Ceftaroline und anderen häufig eingesetzten antibakteriellen Wirkstoffen, wenn diese in Kombination angewendet wurden (z.B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ceftaroline bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität in Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf einen schädigenden Einfluss auf die Nachkommen. Nach Gabe während und nach der Schwangerschaft waren in der Ratte keine Effekte auf Geburtsgewicht oder Wachstum der Nachkommen feststellbar; leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und eine leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurden beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Zinforo darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der potenzielle Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ceftaroline beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Da jedoch viele Betalaktam-Antibiotika in die Muttermilch übertreten, sollten stillende Mütter nur dann mit Zinforo behandelt werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist. Gegebenenfalls wird empfohlen, das Stillen zu unterbrechen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es können unerwünschte Wirkungen (wie Benommenheit) auftreten, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

In vier klinischen Phase-III-Studien (zwei Studien zu cSSTI und zwei Studien zu CAP) wurden insgesamt 1'305 erwachsene Patienten mit Zinforo behandelt (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden).
Die Inzidenz von unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignissen in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP war in den Ceftaroline-Gruppen und in den Vergleichspräparat-Gruppen vergleichbar (45.7% bzw. 46.7%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3% der Patienten unter Ceftaroline auftraten, waren Diarrhoe, Kopfschmerzen, Übelkeit und Juckreiz.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien mit Zinforo beobachtet. Sie werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit gruppiert. Die Häufigkeitskategorien beruhen auf den unerwünschten Ereignissen, die in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP berichtet wurden, und sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Clostridium difficile-Colitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
Sehr häufig: positiver direkter Coombs-Test (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, erhöhte Prothrombinzeit, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), erhöhte INR.
Selten: Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit/Anaphylaxie (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.
Gefässerkrankungen
Häufig: Phlebitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Transaminasen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: (in asiatischen Populationen; siehe unten) Hautausschlag (18.5%)
Häufig: Hautausschlag, Juckreiz.
Gelegentlich: Urticaria.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: erhöhte Kreatininspiegel im Blut.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Pyrexie, Reaktionen am Infusionsort (Erythem, Phlebitis, Schmerzen).
Sicherheit in speziellen Populationen
Pädiatrische Population
Die Sicherheitsdaten für die pädiatrische Population entstammen zwei klinischen Studien, in denen insgesamt 227 pädiatrische Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren Zinforo zur Behandlung einer cSSTI oder einer CAP erhalten haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten jenem bei Erwachsenen ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten mit cSSTI wurde zusätzlich über eine Eosinophilie berichtet.
In einer weiteren Studie wurden n=29 pädiatrische Patienten mit komplizierter CAP mit Ceftarolin behandelt. Auch hier fanden sich im Vergleich zu den oben beschriebenen Befunden bei Erwachsenen keine Auffälligkeiten.
Asiatische Patienten
Eine Studie in Asien an 381 erwachsenen CAP-Patienten, die mit Zinforo (600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden) behandelt wurden, zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil, wie dieses in den gepoolten Phase-III-Studien zu cSSTI und CAP beobachtet wurde.
Eine weitere Studie (COVERS) wurde an 506 erwachsenen Patienten mit cSSTI durchgeführt (600 mg über 120 Minuten, alle 8 h). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche bei ≥3% der mit Zinforo behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Übelkeit, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Das Sicherheitsprofil war jenem in den anderen Phase-III-Studien ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von DAGT-Serokonversion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Hautausschlag bei asiatischen Patienten.

Überdosierung

Eine relative Überdosierung kann insbesondere bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung vorkommen. Die begrenzten Daten über Patienten, die höhere Dosen von Zinforo als die empfohlenen Dosen erhalten haben, lassen ähnliche unerwünschte Wirkungen erkennen wie bei Patienten, die die empfohlenen Dosen erhalten haben. In solchen Fällen sollte sich die Behandlung nach der örtlichen medizinischen Standardpraxis richten.
Ceftaroline kann durch Hämodialyse entfernt werden. Über einen Dialysezeitraum von 4 Stunden wurden ca. 74% der angewendeten Dosis im Dialysat wiedergefunden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DI02
Wirkungsmechanismus/pharmakodynamische Eigenschaften
Ceftaroline ist ein Cephalosporin mit Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die bakterizide Wirkung von Ceftaroline auf der Hemmung der Bakterienzellwandsynthese durch Bindung an die penicillin-bindenden Proteine (PBPs) beruht. Aufgrund seiner Affinität für die geänderten PBPs, welche in diesen Organismen gefunden wurden, ist Ceftaroline auch aktiv gegen methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae (PNSP).
Wie auch für andere Betalaktam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der prozentuale Zeitanteil oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des für die Infektion verantwortlichen Organismus innerhalb des Dosierungszeitraumes (%T >MHK) am besten mit der antimikrobiellen Aktivität von Ceftaroline korreliert.
Resistenzmechanismus
Ceftaroline besitzt keine Aktivität gegen ESBL-produzierende Stämme der Enterobacteriaceae aus der TEM-, SHV- oder CTX-M-Familie, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalaktamasen oder Klasse-C-(AmpC)- Cephalosporinasen. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen-Mechanismus vermittelt werden. In ein und demselben Bakterium können auch mehrere dieser Mechanismen vorliegen.
Empfindlichkeitsprüfung
Grenzwerte zur Empfindlichkeitsprüfung
Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) vorgeschlagenen Grenzwerte für die Empfindlichkeitsprüfung sind im Folgenden aufgelistet:

Erreger

Grenzwerte für die MHK (mg/l)

empfindlich (≤S)

resistent (R>)

Staphylococcus aureus

1

1

Streptococcus pneumoniae

0.25

0.25

Streptococcus Gruppen A, B, C, G

Anmerkung1

Anmerkung1

Haemophilus influenzae

0.03

0.03

Enterobacteriaceae

0.5

0.5

Grenzwerte ohne Bezug zu einer Spezies2

0.5

0.5

Anmerkungen:
1 Empfindlichkeit abzuleiten aus der Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillinen.
2 Basierend auf dem PK/PD-Zielwert für gramnegative Erreger.
Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Informationen zur lokalen Resistenzlage sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn nötig, sollte Expertenrat eingeholt werden, wenn die lokale Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffs zweifelhaft erscheinen lässt.
Die in-vitro-Empfindlichkeit eines gegebenen klinischen Isolats gegenüber Ceftaroline sollte mit Standardempfindlichkeitstest ermittelt werden. Die Interpretation der Testergebnisse sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologie erfolgen.
Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene
Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die nachfolgend unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in vitro empfindlich gegenüber Ceftaroline waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
Grampositive Mikroorganismen
·Staphylococcus aureus (einschliesslich Methicillin-resistenter Stämme)
·Streptococcus pyogenes
·Streptococcus agalactiae
·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius, und S. constellatus)
·Streptococcus dysgalactiae
Gramnegative Mikroorganismen
·Escherichia coli
·Klebsiella pneumoniae
·Klebsiella oxytoca
·Morganella morganii
Ambulant erworbene Pneumonie
Es wurden keine Fälle von ambulant erworbener Pneumonie verursacht durch MRSA in die Studien eingeschlossen. Eine Wirksamkeit gegenüber den Penicillin-unempfindlichen Stämmen von S. pneumoniae kann durch die vorhandenen klinischen Daten nicht belegt werden.
Grampositive Mikroorganismen
·Streptococcus pneumoniae
·Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)
Gramnegative Mikroorganismen
·Escherichia coli
·Haemophilus influenzae
·Haemophilus parainfluenzae
·Klebsiella pneumoniae
Antibakterielle Wirksamkeit gegen andere relevante Pathogene
Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro-Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich gegenüber Ceftaroline sein könnten.
Anaerobe grampositive Mikroorganismen
·Peptostreptococcus species
Anaerobe gramnegative Mikroorganismen
·Fusobacterium species
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftaroline sind:
·Chlamydophila spp.
·Legionella spp.
·Mycoplasma spp.
·Proteus spp.
·Pseudomonas aeruginosa
Klinische Wirksamkeit
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinforo bei cSSTI wurde in 2 identischen Phase-III-Studien (CANVAS 1 und 2) nachgewiesen, in denen Zinforo mit Vancomycin plus Aztreonam verglichen wurde.
Insgesamt wurden 1'396 Erwachsene mit gesicherter cSSTI mit einem medianen Alter von 48 Jahren eingeschlossen. Die Mehrzahl der Patienten wies eine tiefe/grossflächige Cellulitis oder einen schweren Abszess auf. Weitere Infektionen waren u.a. Wundinfektionen (chirurgisch oder traumatisch), infizierte Bisswunden, Verbrennungen oder Ulzera bzw. Infektionen der unteren Extremitäten bei vorbestehendem Diabetes mellitus (DM) oder vorbestehender peripherer Gefässkrankheit (PVD). Zu den Hauptausschlusskriterien gehörten drittgradige Verbrennungen (bzw. Verbrennungen mit einer Ausdehnung von >5% der Körperoberfläche), diabetischer Fuss bzw. Fussulkus im Zusammenhang mit PVD (und einhergehend mit Osteomyelitis), Immunsuppression, schwere Sepsis/septischer Schock, nekrotisierende Fasziitis und perirektaler Abszess. Ungefähr 46% der Patienten litten entweder an vorbestehendem DM und/oder PVD oder wurden entweder mit Bakteriämie oder systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) vorstellig. Die Behandlungsdauer betrug 5-21 Tage, wobei die Mehrzahl der Patienten eine 5- bis 10tägige Behandlung erhielt.
Die modifizierte Intent-to-treat-(MITT-)Population umfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels jener Behandlungsgruppe erhalten hatten, der sie zurandomisiert waren. Der klinisch auswertbaren (CE-) Population gehörten alle Patienten der MITT-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITT-Populationen, siehe Tabelle 5.
Tabelle 5: Klinische Heilungsraten bei cSSTI bei der TOC-Visite nach 5-21 Behandlungstagen

 

Zinforo
n/N (%)

Vancomycin + Aztreonam
n/N (%)

Therapiedifferenz
(95%-KI)

CANVAS 1

CE

288/316 (91.1)

280/300 (93.3)

-2.2 (-6.6; 2.1)

MITT

304/351 (86.6)

297/347 (85.6)

1.0 (-4.2; 6.2)

CANVAS 2

CE

271/294 (92.2)

296/292 (92.1)

0.1 (-4.4; 4.5)

MITT

291/342 (85.1)

289/338 (85.5)

-0.4 (-5.8; 5.0)

Das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend präsentiert.
Tabelle 6: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit cSSTI (Daten der 2 gepoolten Phase-III-Studien)

Erreger

Zinforo n/N
(%)

Vancomycin+ Aztreonam n/N
(%)

Grampositive Erreger

402/431 (93.3)

397/422 (94.1)

Staphylococcus aureus

352/378 (93.1)

336/356 (94.4)

MSSA (methicillin-empfindliche Stämme)

212/228 (93.0)

225/238 (94.5)

MRSA (methicillin-resistente Stämme)

142/152 (93.4)

115/122 (94.3)

Streptococcus pyogenes

56/56 (100)

56/58 (96.6)

Streptococcus agalactiae

21/22 (95.5)

18/18 (100)

Streptococcus dysgalactiae

13/13 (100)

15/16 (93.8)

Streptococcus-anginosus-Gruppea

12/13 (92.3)

15/16 (93.8)

Gramnegative Erreger

84/95 (88.4)

90/94 (95.7)

Escherichia coli

20/21 (95.2)

19/21 (90.5)

Klebsiella oxytoca

10/12 (83.3)

6/6 (100.0)

Klebsiella pneumoniae

17/18 (94.4)

13/14 (92.9)

Morganella morganii

11/12 (91.7)

5/6 (83.3)

a einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus
Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zinforo bei CAP wurde in 2 Phase-III-Studien (FOCUS 1 und 2) nachgewiesen, in denen Zinforo mit Ceftriaxon verglichen wurde.
Eingeschlossen wurden in die Studien insgesamt 1240 Erwachsene mit per Röntgen-Thorax neu diagnostizierten bzw. progredienten Lungeninfiltraten und den klinischen Anzeichen oder Symptomen einer CAP, bei denen die Hospitalisierung und eine IV-Therapie erforderlich waren. Ein Hauptausschlusskriterium umfasste unter anderem Patienten, die eine Infektion durch Erreger mit bekannter oder vermuteter Resistenz gegen Ceftaroline und Ceftriaxon, z.B. atypische Erreger oder Pseudomonas spp., aufwiesen. Ausgeschlossen waren ausserdem Patienten mit Verdacht auf bzw. mit bestätigten MRSA-Infektionen aufgrund der mangelnden Wirksamkeit von Ceftriaxon gegen diesen Erreger. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren ausserdem immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock sowie Patienten mit zugrundeliegenden schweren Lungenkrankheiten. Ungefähr 38% der Patienten wiesen einen PORT-Score von IV auf, 30% litten an schwerer CAP gemäss den modifizierten Kriterien der American Thoracic Society (ATS). Die Mehrzahl der Patienten (75%) litt an SIRS (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom; Vorstufe einer Sepsis), 36% davon mit Hypoxie, 19% mit Pleuraerguss und 28% mit multilobalen Infiltraten. Die häufigsten Komorbiditäten waren strukturelle Lungenerkrankung (~25%), Diabetes (~15%), kardiale Funktionsbeeinträchtigung (~33%) und eingeschränkte Nierenfunktion (~50%; CrCL ≤80 ml/min). Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage, 48% der Patienten waren 65 Jahre oder älter.
Die modifizierte Intent-to-treat-Population für die Wirksamkeit (MITTE) umfasst alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels der Behandlungsgruppe erhalten hatten, der sie zurandomisiert waren, und den PORT Risikoklassen III oder IV angehörten. Der klinisch auswertbaren (CE)-Population gehörten alle Patienten der MITTE-Population mit ausreichender Prüfplanadhärenz an. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite (Test of cure) in den koprimären Populationen der CE- und der MITTE-Populationen, siehe Tabelle 7.
Tabelle 7: Klinische Heilungsraten bei CAP bei der TOC-Visite nach 5-7 Behandlungstagen

 

Zinforo n/N
(%)

Ceftriaxon n/N
(%)

Behandlungsunterschied
(95%-Konfidenzintervall)

FOCUS 1

CE

194/224 (86.6)

183/234 (78.2)

8.4 (1.4; 15.4)

MITTE

244/291 (83.8)

233/300 (77.7)

6.2 (-0.2; 12.6)

FOCUS 2

CE

193/235 (82.1)

166/215 (77.2)

4.9 (-2.5; 12.5)

MITTE

235/289 (81.3)

206/273 (75.5)

5.9 (-1.0; 12.7)

Das klinische Ansprechen bei der TOC-Visite nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten ist nachfolgend aufgeführt:
Tabelle 8: Klinisches Ansprechen nach Infektionserreger bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit CAP (Daten aus 2 gepoolten Phase-III-Studien)

Erreger

Zinforo n/N
(%)

Ceftriaxon n/N
(%)

Grampositive Erreger

Streptococcus pneumoniae

54/63 (85.7)

41/59 (69.5)

Staphylococcus aureus
(nur methicillin-empfindliche Stämme)

18/25 (72.0)

14/25 (56.0)

Gramnegative Erreger

Haemophilus influenzae

15/18 (83.3)

17/20 (85.0)

Haemophilus parainfluenzae

16/16 (100.0)

15/17 (88.2)

Escherichia coli

10/12 (83.3)

9/12 (75.0)

Klebsiella pneumoniae

13/13 (100.0)

10/12 (83.3)

Pädiatrische Daten
Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren wurden in je einer einfach verblindeten, aktiv kontrollierten Studie in den Indikationen cSSTI (n=159; im Vergleich zu Cefazolin oder Vancomycin) bzw. CAP (n=160; im Vergleich zu Ceftriaxon) untersucht. Die Ansprechraten unter Ceftarolin waren dabei jeweils jenen in den Studien an erwachsenen Patienten sowie jenen unter dem jeweiligen Komparator vergleichbar. Auch die Verträglichkeit entsprach jener bei Erwachsenen.
Wirksamkeit bei asiatischen Patienten
Wirksamkeit und Sicherheit von Ceftarolin wurden in je einer doppelblinden, randomisierten Multicenter-Studie an asiatischen Patienten mit CAP (n=771; im Vergleich zu Ceftriaxon) bzw. cSSTI (n=506) untersucht. Dabei konnte die Wirksamkeit von Ceftarolin auch in dieser Population belegt werden (klinische Heilungsrate bei CAP unter Ceftarolin 84.1%, unter Ceftriaxon 74.2%).

Pharmakokinetik

Cmax und AUC von Ceftaroline steigen innerhalb des Bereichs von Einzeldosen zwischen 50 und 1000 mg annähernd dosisproportional an. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg über 60 Minuten alle 12 Stunden über bis zu 14 Tage bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftaroline beobachtet.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Ceftaroline ist gering (rund 20%), und es findet keine Verteilung von Ceftaroline in die Erythrozyten statt. Das mediane Distributionsvolumen von Ceftaroline im Steady-State belief sich bei gesunden erwachsenen Männern nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Ceftaroline fosamil auf 20.3 l, ähnlich dem Volumen von extrazellulärer Flüssigkeit.
Metabolismus
Ceftaroline fosamil (Prodrug) wird im Plasma durch Phosphatase-Enzyme in aktives Ceftaroline umgewandelt, und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vorwiegend während der intravenösen Infusion messbar. Der Betalaktam-Ring von Ceftaroline wird hydrolysiert, wodurch sich der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftaroline M-1, bildet. Das mittlere Verhältnis von Ceftaroline M-1 zur AUC von Ceftaroline im Plasma beläuft sich nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 600 mg Ceftaroline fosamil bei gesunden Probanden auf ungefähr 20-30%.
In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen wurde eine geringgradige Metabolisierung von Ceftaroline festgestellt, was darauf hindeutet, dass Ceftaroline nicht durch hepatische CYP450-Enzyme verstoffwechselt wird.
Elimination
Ceftaroline wird in erster Linie über die Nieren eliminiert. Die renale Clearance von Ceftaroline ist etwa gleich hoch bzw. etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in der Niere, und in-vitro-Transporter-Studien deuten darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftaroline beiträgt.
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftaroline bei gesunden Erwachsenen liegt bei ungefähr 2.5 Stunden.
Nach i.v. Gabe einer 600 mg-Einzeldosis von radioaktiv markiertem Ceftaroline fosamil an gesunde männliche Erwachsene wurde ca. 88% der Radioaktivität im Urin und 6% in den Faeces wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil lag die systemische Ceftarolin-Exposition (AUC) bei erwachsenen Probanden mit leichter (CrCL >50 bis ≤80 ml/min, n=6) bzw. mittelschwerer (CrCL >30 bis ≤50 ml/min, n=6) Niereninsuffizienz um 19% bzw. 52% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCL >80 ml/min, n=6). Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCL >15 bis ≤30 ml/min, n=6) war die AUC von Ceftaroline nach einer Einzeldosis von 400 mg Ceftarolinfosamil gegenüber Nierengesunden (n=6) etwa verdoppelt. Bei Patienten mit einer CrCL ≤50 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD, n=6) wurden 400 mg Ceftarolinfosamil jeweils entweder 4 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Hämodialyse (HD) verabreicht. Bei Infusion nach der HD war die AUC auf das 2.7-fache des Wertes bei Nierengesunden erhöht. Die mittlere Recovery von Ceftarolin im Dialysat nach einer vierstündigen HD entsprach 21.6% der verabreichten Dosis. Zur Dosierung bei Patienten mit ESRD siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Zur Pharmakokinetik von Ceftarolin bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Ceftaroline wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Da Ceftaroline scheinbar keine relevante Metabolisierung in der Leber durchläuft, dürfte die systemische Clearance von Ceftaroline bei bestehender Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst sein (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
Pädiatrische Patienten
Die Pharmakokinetik von Ceftaroline wurde an n=7 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit normaler Nierenfunktion nach Applikation einer Einzeldosis von 8 mg/kg Zinforo (bzw. 600 mg bei einem Körpergewicht >75 kg) untersucht. Mittlere Cmax und AUC waren bei diesen Patienten um 10% bzw. 23% niedriger als bei gesunden erwachsenen Probanden nach einer Einzeldosis von 600 mg.
In einer populations-kinetischen Analyse war die Pharmakokinetik von Ceftaroline bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis <18 Jahren unter Berücksichtigung von Körpergewicht- und Reifungsveränderungen ähnlich jener bei erwachsenen Patienten.
Ältere Patienten
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg Ceftaroline fiel die Pharmakokinetik bei gesunden älteren Probanden (≥65 Jahre alt) ähnlich aus wie bei gesunden jungen Erwachsenen (18-45 Jahre alt). Bei älteren Probanden wurde ein geringfügiger Anstieg der AUC0-∞ um 33% verzeichnet, der überwiegend auf die altersbedingten Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen war (siehe auch «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsanweisungen»).
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Ceftaroline fiel bei Männern und Frauen vergleichbar aus. Eine Dosisanpassung auf Grundlage des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Präklinische Daten

Bei Affen und Ratten war in erster Linie die Niere das Zielorgan toxischer Wirkungen. Histopathologische Befunde beinhalteten Pigmentablagerungen und Entzündungen des tubulären Epithels. Die renalen Veränderungen waren nicht reversibel, ihre Ausprägung war jedoch nach einer 4-wöchigen Erholungsphase zurückgegangen.
Im Rahmen von Studien mit Einmal- und Mehrfachgabe an Ratten und Affen wurden bei relativ hohen Expositionen (≥7-faches der geschätzten Cmax nach Gabe von 600 mg zweimal täglich) Konvulsionen beobachtet.
Weitere bedeutende toxikologische Befunde bei Ratten und Affen bestanden in histopathologischen Veränderungen von Blase und Milz.
Genotoxizität
Ceftaroline fosamil und Ceftaroline haben sich in einem in-vitro-Chromosomenaberrationstest als klastogen erwiesen. In einem Ames-, Mauslymphom- und ausserplanmässigen DNA-Synthese-Assay jedoch ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Darüber hinaus fielen In-vivo-Mikrokerntests an Ratten und Mäusen negativ aus. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Reproduktionsstudien mit trächtigen Kaninchen zeigte sich, unter Expositionen entsprechend einer Dosis von 600 mg zweimal täglich beim Menschen, eine erhöhte fetale Inzidenz einer Fehlstellung der alae ossis hyoidei, einer häufigen Skelettveränderung bei Kaninchenfeten. Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung und Fertilität beobachtet. Leichte Veränderungen beim Gewicht der Feten und leicht verlangsamte Ossifikation des interparietalen Knochens wurden beobachtet, wenn Zinforo in der Periode der Organogenese verabreicht wurde.
Juvenile Toxizität
Die intravenöse Gabe von Ceftarolinfosamil-Boli (bis zu einer Höchstdosis von 270 mg/kg/Tag) an Rattensäuglinge vom 7. bis 20. postpartalen Tag wurde gut vertragen. Das Alter der juvenilen Ratten zur Zeit der Applikation ist vergleichbar mit dem Alter der pädiatrischen Zielpopulation. In den juvenilen Ratten wurden Nierenbefunde beobachtet, ohne jedoch die Nierenfunktion selbst zu beeinträchtigen. Da die Niere in der adulten Ratte ein Zielorgan ist, kann ein Zusammenhang mit der Ceftarolinfosamil-Gabe nicht ausgeschlossen werden. Die Plasmaexposition in der Höchstdosis war dabei doppelt so hoch wie bei der Dosis für pädiatrische Patienten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann ein direkter Antiglobulintest (DAGT) positiv ausfallen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach der Rekonstitution
Die Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung sollte sofort zur Zubereitung der i.v.-Infusion verwendet werden.
Nach der Verdünnung
Sobald die Infusionslösung mit einem der aufgelisteten Verdünnungsmittel zubereitet ist, sollte diese innerhalb von 6 Stunden nach Zubereitung verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bei 2-8 °C Lagerung für bis zu 24 Stunden nachgewiesen. Sobald die verdünnte Lösung aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss diese bei Raumtemperatur innerhalb von 6 Stunden verwendet werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungsbedingungen für das rekonstituierte und verdünnte Arzneimittel siehe oben unter «Haltbarkeit».
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist korrekt zu entsorgen.
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Das Pulver ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, und die resultierende rekonstituierte Lösung ist anschliessend unmittelbar vor der Verwendung zu verdünnen. Die rekonstituierte Lösung ist blassgelb und frei von Partikeln.
Die Zubereitung und Verabreichung der Lösung sollten unter aseptischen Standardtechniken erfolgen.
Das Zinforo-Pulver sollte mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Die resultierende Lösung ist zu schütteln, bevor sie in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche mit entweder
·Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) oder
·Dextrose-Injektionslösung 50 mg/ml (5%) oder
·Natriumchlorid- und Dextrose-Injektionslösung (4.5 mg/ml [0.45%] Natriumchlorid und 25 mg/ml [2.5%] Dextrose) oder
·Ringerlactatlösung gegeben wird.
Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 250 ml-, 100 ml- oder 50 ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.
Ein Milliliter der rekonstituierten Lösung enthält 30 mg Ceftaroline fosamil.
Das Infusionsvolumen bei pädiatrischen Patienten variiert je nach Gewicht des Kindes. Die Konzentration der Infusionslösung sollte während der Zubereitung und Anwendung 12 mg/ml Ceftarolin fosamil nicht überschreiten.
Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Zulassungsnummer

62672 (Swissmedic).

Packungen

Packungen zu 10 Durchstechflaschen [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

Februar 2018.
LLD V002

2019 ©ywesee GmbH
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