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Fachinformation zu Kalydeco:Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
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PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ivacaftor
Filmtabletten
Hilfsstoffe:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol (PEG 3350), Talkum, Indigocarmin-Aluminiumlack (E132); Carnaubawachs
Druckfarbe: Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E172), Propylenglycol, Ammoniumhydroxid
Granulat im Beutel
Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Sucralose, Natriumdodecylsulfat

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten
Eine Filmtablette enthält 150 mg Ivacaftor.
Hellblaue, ovale Filmtabletten, auf der einen Seite mit dem Aufdruck „V 150“ in schwarzer Druckfarbe und auf der anderen Seite unbedruckt (16,5 mm x 8,4 mm in ovaler Tablettenform).
Granulat im Beutel
Kalydeco 50 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 50 mg Ivacaftor.
Kalydeco 75 mg Granulat im Beutel – Ein Beutel enthält 75 mg Ivacaftor.
Weisse bis fast weisse Granula mit einem Durchmesser von etwa 2 mm.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kalydeco Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
Kalydeco Filmtabletten sind ausserdem angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 18 Jahren, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).

Dosierung/Anwendung

Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen einer der weiter oben aufgeführten Gating-Mutationen (Klasse III) oder einer R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer zuverlässigen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte entsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden.
Dosierung
Die für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 2 Jahren

Körpergewicht

Einzeldosis

Tagesgesamtdosis

< 14 kg

Ein Beutel mit 50 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit

100 mg

≥ 14 kg bis < 25 kg

Ein Beutel mit 75 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit

150 mg

≥ 25 kg

Eine Filmtablette zu 150 mg oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit

300 mg

Versäumte Dosis
Wenn eine Dosis ausgelassen wurde und weniger als 6 Stunden seit dem Zeitpunkt, an dem sie üblicherweise eingenommen wird, vergangen sind, ist der Patient aufzufordern, diese Dosis so bald wie möglich nachzuholen und die nächste Dosis dann wieder zum regulär vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten.
Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Kalydeco ist zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen.
Auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) ist während der Behandlung mit Kalydeco zu verzichten (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
Filmtabletten
Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken (d. h. die Tabletten nicht zu kauen, zu zerbrechen oder aufzulösen).
Granulat im Beutel
Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Verwendung vorgesehen.
Der Inhalt jedes Beutels Granulat ist mit 5 ml einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und unverzüglich vollständig zu verzehren. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen. Das Arzneimittel ist unmittelbar vor oder nach einer fetthaltigen Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit einzunehmen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Auch wenn für die in Studie 7 mit Ivacaftor behandelten älteren Patienten mit R117H-CFTR-Mutation nur sehr wenige Daten verfügbar sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet, solange keine mässige Einschränkung der Leberfunktion vorliegt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kalydeco bei Kindern unter 2 Jahren mit einer Gating-Mutation (Klasse III) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Eine geeignete Dosis für Kinder unter 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von weniger 25 kg kann mit Kalydeco-Filmtabletten nicht erreicht werden.
Die Wirksamkeit von Kalydeco bei Patienten unter 18 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen ist nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“ beschrieben, aber es kann keine Empfehlung bezüglich der Dosierung ausgesprochen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt „Zusammensetzung“).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III) oder eine R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Bei CF-Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, die eine R117H-Mutation aufweisen, wurde eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen, während nur zwei jugendliche Patienten in Studie 7 eingeschlossen waren (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T- Mutation aufweisen, sind weniger Belege für eine positive Wirkung von Ivacaftor verfügbar (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte möglichst immer bestimmt werden, da dies bei der Indikationsstellung bei Patienten mit einer R117H- Mutation hilfreich sein kann (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
Auswirkungen auf Leberfunktionstests
Moderate Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts [ULN]) war zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und denen der Placebo-Gruppe in den kontrollierten Studien gegen Placebo (Studie 1 und 2) vergleichbar (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte ist deshalb eine häufigere Kontrolle der Leberfunktionswerte in Erwägung zu ziehen.
Bei Patienten, bei denen es zu Transaminasenanstiegen kommt, sind die Leberfunktionswerte engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Steigen die ALT- oder AST-Werte auf mehr als das 5-Fache des ULN, ist die Behandlung zu unterbrechen. Nach der Rückbildung des Transaminasenanstiegs sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung mit Kalydeco gegeneinander abzuwägen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Überexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
Patienten nach Organtransplantation
Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt „Interaktionen“.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
CYP3-Induktoren
Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
CYP3A-Inhibitoren
Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Interaktionen“).
Katarakte
Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Kalydeco über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden sowie eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Kalydeco beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
Lactose
Kalydeco enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-gp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9.
Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor:
CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Exposition gegenüber Ivacaftor reduzieren. Für Ivacaftor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor mit mässigen CYP3A-Induktoren sollen die Patienten auf eine herabgesetzte Wirksamkeit von Ivacaftor überwacht werden.
CYP3A-Inhibitoren
Ivacaftor ist ein CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC] der Plasmakonzentrationen) um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel zweimal wöchentlich empfohlen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) verzichtet werden (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Kalydeco hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor. Eine Dosisanpassung von Kalydeco bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.
Arzneimittel, die von Ivacaftor beeinflusst werden:
CYP3A-, P-gp- oder CYP2C9-Substrate
Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Substrat mit starker P-gp-Affinität, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate mit starker CYP3A-Affinität und/oder P-gp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus wird zur Vorsicht geraten und eine entsprechende Überwachung wird empfohlen. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
Weitere Empfehlungen
Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber dem oralen Kontrazeptivum. Es ist nicht zu erwarten, dass Ivacaftor die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verändert. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
Ivacaftor wurde zusammen mit dem CYP2D6-Substrat Desipramin untersucht. Es fand sich keine signifikante Beeinflussung der systemischen Exposition gegenüber Desipramin. Daher ist bei CYP2D6-Substraten wie Desipramin keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, die Anwendung von Kalydeco während der Schwangerschaft zu vermeiden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ivacaftor und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier haben gezeigt, dass Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden wird. Daher kann ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Kalydeco verzichtet werden soll / die Behandlung mit Kalydeco zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten), wenn die Muttertiere vor Beginn der Trächtigkeit und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 6- bzw. 3-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Kalydeco hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren unter Ivacaftor in den gepoolten 48wöchigen placebokontrollierten Phase-III-Studien mit einer Inzidenz auftraten, die mindestens 3 % und bis zu 9 % höher war als im Placeboarm, waren Kopfschmerzen (23,9 %), oropharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infektion der oberen Atemwege (22,0 %), verstopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Durchfall (12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautausschlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %). Transaminasenanstiege traten bei 12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Patienten versus 11,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transaminasenanstiege (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).
Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten gehörten Bauchschmerzen und Transaminasenanstiege (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 2 unten zeigt die unerwünschten Wirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von klinischen Studien (placebokontrolliert und nicht placebokontrolliert) mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2. Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Ivacaftor bei Patienten ab 2 Jahren

Systemorganklasse

Unerwünschte Wirkung

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwege

Sehr häufig

Nasopharyngitis

Sehr häufig

Rhinitis

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Sehr häufig

Schwindel

Sehr häufig

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Ohrenschmerzen

Häufig

Beschwerden im Ohr

Häufig

Tinnitus

Häufig

Trommelfellhyperämie

Häufig

Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen)

Häufig

Verstopfte Ohren

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Oropharyngeale Schmerzen

Sehr häufig

Verstopfte Nase

Sehr häufig

Verstopfte Nasennebenhöhlen

Häufig

Rachenrötung

Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bauchschmerzen

Sehr häufig

Diarrhoe

Sehr häufig

Leber- und Gallenerkrankungen

Transaminasenanstiege

Sehr häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Sehr häufig

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gutartige Knoten in der Brust

Häufig

Entzündung der Brustdrüse

Gelegentlich

Gynäkomastie

Gelegentlich

Affektion der Brustwarzen

Gelegentlich

Brustwarzenschmerzen

Gelegentlich

Untersuchungen

Bakterien im Sputum

Sehr häufig

Beschreibung unerwünschter Wirkungen
Leber- und Gallenerkrankungen
Transaminasenanstiege
Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 1 und 2 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheitsdaten wurden bei 34 Patienten im Alter zwischen 2 und unter 6 Jahren, bei 61 Patienten im Alter zwischen 6 und unter 12 Jahren und bei 94 Patienten im Alter zwischen 12 und unter 18 Jahren untersucht.
Die Sicherheitsprofile in den verschiedenen Altersgruppen von Kindern und Jugendlichen decken sich im Allgemeinen und stimmen auch mit dem bei erwachsenen Patienten überein.
In der 24wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (Studie 6) lag die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) >3 x ULN bei den Patienten bei 14,7 % (5/34). Alle 5 Patienten hatten ALT- oder AST-Höchstspiegel von >8 x ULN, die nach Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor-Granulat wieder zum Ausgangsniveau zurückkehrten. Bei einem Patienten wurde Ivacaftor dauerhaft abgesetzt. Bei Kindern zwischen 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) auf > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 15,0 % (6/40) und bei den Patienten, die Placebo erhielten, 14,6 % (6/41). Bei einem einzigen mit Ivacaftor behandelten Patienten (2,5 %) dieser Altersgruppe kam es zu einem ALT- und AST-Anstieg auf > 8 x ULN. Die maximalen Leberwertanstiege (ALT oder AST) fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen, einschliesslich Überwachung der Vitalparameter, Leberfunktionstests und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R07AX02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt
Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“ aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
Pharmakodynamik
In den Studien 1 und 2 an Patienten mit der G551D-Mutation in einem Allel des CFTR-Gens führte Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage), erheblichen (die mittlere Änderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis Woche 24 betrug -48 mmol/l [95 %-KI: -51, -45] bzw. -54 mmol/l [95 %-KI: -62, -47]) und nachhaltigen (bis Woche 48) Reduktion der Schweisschloridkonzentration.
In Studie 5, Teil 1, bei Patienten mit einer Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen führte die Behandlung mit Ivacaftor zu einer raschen (15 Tage) und ausgeprägten mittleren Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss gegenüber Baseline von -49 mmol/l (95 %-KI: -57, -41) durch die 8 Wochen Behandlung. Bei Patienten mit der G970R-CFTR-Mutation dagegen betrug die mittlere (SD) absolute Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss nach 8 Wochen -6,25 (6,55) mmol/l. Ähnliche Ergebnisse wie in Teil 1 wurden auch in Teil 2 der Studie beobachtet. Bei der 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor durchgeführten Nachkontrolle tendierten die mittleren Chloridkonzentrationen im Schweiss in jeder Gruppe zu Werten, wie sie vor der Behandlung festgestellt worden waren.
In Studie 6 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit einer Gating-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens, die entweder mit 50 mg oder 75 mg Ivacaftor zweimal täglich behandelt wurden, betrug die mittlere absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert -47 mmol/l (95 %-KI: -58, -36) in Woche 24.
In Studie 7 bei CF-Patienten im Alter ab 6 Jahren mit R117H-Mutation im CFTR-Gen betrug der Behandlungsunterschied bei der mittleren Veränderung des Schweisschloridgehalts nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline -24 mmol/l (95 %-KI -28, -20).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Studie 1 und 2: Studien an Patienten mit CF und G551D-Gating-Mutationen
Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts untersucht.
In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.
In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u. a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
In Studie 2 wurden 52 Patienten, die beim Screening 6 bis 11 Jahre alt waren, untersucht; das mittlere (SD) Körpergewicht betrug 30,9 (8,63) kg. 42 (80,8 %) der Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 84,2 % (Bereich: 44,0 % bis 133,8 %) und das mittlere Alter 9 Jahre (Bereich: 6 bis 12 Jahre); 8 (30,8 %) der Patienten in der Placebogruppe und 4 (15,4 %) in der Ivacaftor-Gruppe hatten bei Baseline ein FEV1 von weniger als 70 % des Sollwerts.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Behandlungswoche 24.
Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 10,6 Prozentpunkte (8,6; 12,6) in Studie 1 und 12,5 Prozentpunkte (6,6; 18,3) in Studie 2. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren relativen Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 17,1 % (13,9; 20,2) in Studie 1 und 15,8 % (8,4; 23,2) in Studie 2. Die mittlere Änderung des FEV1 (l) von Baseline bis Woche 24 betrug 0,37 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,01 l in der Placebo-Gruppe in Studie 1 bzw. 0,30 l in der Ivacaftor-Gruppe und 0,07 l in der Placebo-Gruppe in Studie 2. In beiden Studien waren die Verbesserungen des FEV1 rasch (bis Tag 15) nachweisbar und blieben bis einschliesslich Woche 48 erhalten.
Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 betrug 11,9 Prozentpunkte (5,9; 17,9) bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in Studie 1. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo bei der mittleren absoluten Änderung (95 %-KI) des FEV1 in Prozent des Sollwerts von Baseline bis Woche 24 bei Patienten mit einem FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline von über 90 % in Studie 2 betrug 6,9 Prozentpunkte (-3.8; 17,6).
Die Ergebnisse zu den klinisch relevanten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Wirkung von Ivacaftor auf weitere Wirksamkeitsendpunkte in den Studien 1 und 2

 

Studie 1

Studie 2

Endpunkt

Behandlungsunterschieda
(95%-KI)

p-Wert

Behandlungsunterschieda
(95%-KI)

p-Wert

Mittlere absolute Änderung des Scores (Punktzahl) der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-Rb gegenüber Baselinec

Bis Woche 24

8,1
(4,7; 11,4)

<0,0001

6,1
(-1,4; 13,5)

0,1092

Bis Woche 48

8,6
(5,3; 11,9)

<0,0001

5,1
(-1,6; 11,8)

0,1354

Relatives Risiko für eine pulmonale Exazerbation

Bis Woche 24

0,40d

0,0016

NA

NA

Bis Woche 48

0,46d

0,0012

NA

NA

Mittlere absolute Änderung des Körpergewichts (kg) gegenüber Baseline

In Woche 24

2,8
(1,8;3,7)

<0,0001

1,9
(0,9; 2,9)

0,0004

In Woche 48

2,7
(1,3; 4,1)

0,0001

2,8
(1,3; 4,2)

0,0002

Mittlere absolute Änderung des BMI (kg/m2) gegenüber Baseline

In Woche 24

0,94
(0,62; 1,26)

<0,0001

0,81
(0,34; 1,28)

0,0008

In Woche 48

0,93
(0,48; 1,38)

<0,0001

1,09
(0,51; 1,67)

0,0003

Mittlere Änderung der Z-Scores gegenüber Baseline

Gewicht nach Alter, Z-Score in
Woche 48 e

0,33
(0,04; 0,62)

0,0260

0,39
(0,24; 0,53)

<0,0001

BMI für das Alter, Z-Score in Woche 48e

0,33
(0,002; 0,65)

0,0490

0,45
(0,26; 0,65)

<0,0001

KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissen
a Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor – Wirkung von Placebo
b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), ein krankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF.
c Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus Studie 1 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 2 stammen aus dem CFQ-R für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren.
d Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten pulmonalen Exazerbation
e Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))

Studie 5: Studie bei Patienten mit CF und Nicht-G551D-Gating-Mutationen
Studie 5 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase III mit anschliessender 16-wöchiger offener Verlängerungsphase (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.
In Teil 1 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine 8-wöchige Behandlung mit entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo alle 12 Stunden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den ihnen verordneten CF-Therapien randomisiert und wechselten anschliessend nach einer 4- bis 8wöchigen Auswaschphase für den zweiten 8-wöchigen Zeitraum zu der anderen Behandlung über. Die Anwendung von Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung war nicht gestattet. In Teil 2 erhielten alle Patienten in der gleichen Weise wie in Teil 1 Ivacaftor weitere 16 Wochen lang. Die Dauer der fortlaufenden Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten 24 Wochen und bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten 16 Wochen.
Neununddreissig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts (mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen. 59 % der Patienten (23/39) waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel. Insgesamt setzten 36 Patienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).
In Teil 1 von Studie 5 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Behandlung lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Behandlungswoche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Behandlungszeitraum und -3,2 % im Placebo-Behandlungszeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (95 %-KI: 7,3; 14,1) (P < 0,0001).
Die Wirkung von Ivacaftor auf die Gesamtpopulation von Studie 5 (einschliesslich der sekundären Endpunkte absolute Veränderung des BMI nach 8 Wochen Behandlung und absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des Fragebogens CFQ-R über 8 Wochen Behandlung) und nach individuellen Mutationen (absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses und des FEV1 in Prozent des Sollwerts in Woche 8) ist in Tabelle 4 dargestellt. Die Wirksamkeit konnte bei Patienten mit der G970R-Mutation auf der Grundlage der klinischen (FEV1 in Prozent des Sollwerts) und pharmakodynamischen (Chloridgehalt des Schweisses) Reaktionen auf Ivacaftor nicht nachgewiesen werden.

Tabelle 4: Wirkung von Ivacaftor auf die Wirksamkeitsvariablen in der Gesamtpopulation und in den Subgruppen mit spezifischen CFTR-Mutationen

Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts

BMI
(kg/m2)

Score (Punkte) für die respiratorische Domäne des Fragebogens CFQ-R

Bis zu Woche 8

In Woche 8

Bis zu Woche 8

Alle Patienten (n=39)
Ergebnisse dargestellt als mittlere (95 %-KI) Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor vs. Placebo-Behandlung:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Nach Mutationstypen gruppierte Patienten (n)
Ergebnisse dargestellt als Mittelwert (Minimum, Maximum) der Veränderung gegenüber Baseline für Patienten unter Ivacaftor-Behandlung in Woche 8*:

Mutation (n)

Absolute Veränderung des Chloridgehalts des Schweisses (mmol/l)

Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts
(Prozentpunkte)

in Woche 8

in Woche 8

G1244E (5)
G1349D
(2)
G178R
(5)
G551S
(2)
G970R
(4)
S1251N
(8)
S1255P
(2)
S549N
(6)
S549R
(4)

-55 (-75; -34)
-80 (-82; -79)
-53 (-65; -35)
-68†
-6 (-16; -2)
-54 (-84; -7)
-78 (-82; -74)
-74 (-93; -53)
-61†† (-71; -54)

8 (-1; 18)
20 (3; 36)
8 (-1; 18)
3†
3 (-1; 5)
9 (-20; 21)
3 (-1; 8)
11 (-2; 20)
5 (-3; 13)

* Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl der einzelnen Mutationen nicht durchgeführt.
† Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum
8-Wochen-Zeitpunkt.
†† n=3 für die Analyse der absoluten Veränderung des Chloridgehalts im Schweiss.

In Teil 2 von Studie 5 betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 16 Wochen fortlaufender Behandlung mit Ivacaftor (bei in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Ivacaftor/Placebo randomisierten Patienten) 10,4 % (± 13,2 %). Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -5,9 % (± 9,4 %). Bei den in Teil 1 auf die Behandlungsabfolge Placebo/Ivacaftor randomisierten Patienten konnte nach den weiteren 16 Wochen der Behandlung mit Ivacaftor eine weitere mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 3,3 % (± 9,3 %) verzeichnet werden. Bei der Nachkontrolle von Teil 2, 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung mit Ivacaftor, betrug die mittlere (± SD) Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Woche 16 von Teil 2 -7,4 % (± 5,5 %).
Studie 3: Studie bei CF-Patienten mit der F508del-Mutation im CFTR-Gen
Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, im Verhältnis 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase II mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 in Prozent des Sollwerts von ≥ 40 % aufwiesen.
Die mittlere absolute Änderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) von Baseline bis Woche 16 betrug 1,5 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und -0,2 Prozentpunkte in der Placebo-Gruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied für Ivacaftor versus Placebo lag bei 1,7 Prozentpunkten (95 %-KI: -0,6; 4,1); dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,15).
Studie 4: offene Verlängerungsstudie
In Studie 4 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 1 und 2 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, während Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d. h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe mindestens 144 Wochen.
Aus Studie 1 wurden 144 Patienten in Studie 4 übernommen, 67 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 77 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe. Aus Studie 2 wurden 48 Patienten in Studie 4 übernommen, davon 22 in die Placebo/Ivacaftor-Gruppe und 26 in die Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe.
Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts für beide Patientengruppen. Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe ist das FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline das von Studie 4, während der Baseline-Wert der Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe der von Studie 1 resp. 2 ist.

Tabelle 5. Wirkung von Ivacaftor auf das FEV1 in Prozent des Sollwerts in Studie 4

Originalstudie und Behandlungsgruppe

Dauer der Ivacaftor-Behandlung (Wochen)

Absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline (Prozentpunkte)

 

 

N

Mittelwert (SD)

Studie 1

Ivacaftor

48*

77

9,4 (8,3)

 

144

72

9,4 (10,8)

Placebo

0*

67

-1,2 (7,8)†

 

96

55

9,5 (11,2)

Studie 2

Ivacaftor

48*

26

10,2 (15,7)

 

144

25

10,3 (12,4)

Placebo

0*

22

-0,6 (10,1)†

 

96

21

10,5 (11,5)

* Behandlung während der verblindeten randomisierten 48-wöchigen Phase-III-Studie.
† Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert der früheren Studie nach 48 Wochen Placebo-Behandlung.

Ein Vergleich der mittleren (SD) absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts mit dem Ausgangswert von Studie 4 bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=72), die von Studie 1 übernommen wurden, ergab eine Veränderung von 0,0 % (SD 9,05), während sie bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe (n=25), die von Studie 2 übernommen wurden, 0,6 % (SD 9,1) betrug. Dies zeigt, dass die bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe in Woche 48 der anfänglichen Studie (Tag 0 bis Woche 48) beobachtete Besserung des FEV1 in Prozent des Sollwerts bis Woche 144 erhalten blieb. In Studie 4 (Woche 48 bis Woche 144) traten keine weiteren Besserungen auf.
Bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 war die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen in der anfänglichen Studie höher, wenn die Patienten das Placebo erhielten (1,34 Ereignisse/Jahr), als während der nachfolgenden Studie, in welcher die Patienten auf Ivacaftor umgestellt wurden (0,48 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,67 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96). Bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe von Studie 1 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,57 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48, wenn die Patienten mit Ivacaftor behandelt wurden. Nach der Übernahme in Studie 4 betrug die auf das Jahr umgerechnete Rate von Lungenexazerbationen 0,91 Ereignisse/Jahr von Tag 1 bis Woche 48 und 0,77 Ereignisse/Jahr von Woche 48 bis 96.
Bei den Patienten, die von Studie 2 übernommen wurden, war die Zahl der als unerwünscht gemeldeten Ereignisse insgesamt niedrig.
Studie 6: Eine Studie bei Kindern mit CF und einer G551D- oder einer anderen Gating-Mutation im Alter von 2 bis unter 6 Jahren
Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Ivacaftor wurden bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit CF und einer G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R-Mutation im CFTR-Gen im Rahmen einer 24-wöchigen nicht kontrollierten Studie mit Ivacaftor bewertet. Patienten mit einem Körpergewicht unter 14 kg erhielten 50 mg Ivacaftor und Patienten mit einem Körpergewicht von 14 kg oder darüber erhielten 75 mg Ivacaftor. Ivacaftor wurde oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zusätzlich zu den sonstigen verordneten CF-Therapien der Patienten eingenommen.
Die an Studie 6 teilnehmenden Patienten waren 2 Jahre bis unter 6 Jahre alt (mittleres Alter 3 Jahre). Von den aufgenommenen 34 Patienten wiesen 26 (76,5 %) einen CFTR-Genotyp G551D/F508del auf und nur 2 Patienten hatten eine Nicht-G551D-Mutation (S549N). Der mittlere (SD) Schweisschloridgehalt zu Studienbeginn (n=25) betrug 97,88 mmol/l (SD ± 14,00). Der mittlere (SD) Fäkale-Elastase-1-Wert zu Studienbeginn (n=27) lag bei 28 µg/g Stuhl (SD ± 95).
Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Bewertung der Sicherheit bis Woche 24 (siehe Rubrik 11). Die bewerteten sekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert über 24 Wochen Behandlung, die absolute Veränderung von Körpergewicht, Körpermassenindex (BMI) und Körpergrösse (bestätigt durch die Z-Scores für Körpergewicht, BMI und Körpergrösse) nach 24 Wochen Behandlung, jeweils gegenüber dem Ausgangswert, sowie die entsprechende Veränderung der fäkalen Elastase-1. Daten für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts (explorativer Endpunkt) lagen für 3 Patienten in der Ivacaftor-Gruppe mit 50 mg und 17 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 75 mg vor.
Die mittlere absolute Veränderung (gegenüber dem Ausgangswert) insgesamt (für beide Ivacaftor-Behandlungsgruppen zusammen) für den BMI in Woche 24 betrug 0,32 kg/m2 (SD: ± 0,54) und die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für den BMI nach Lebensalter betrug 0,37 (SD: ± 0,42). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für die Körpergrösse nach Lebensalter betrug -0,01 (SD: ± 0,33). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung der fäkalen Elastase-1 (n = 27) gegenüber dem Ausgangswert betrug 99,8 µg/g Stuhl (SD: ± 138,4). Sechs Patienten mit Ausgangswerten unter 200 μg/g Stuhl erreichten bis Woche 24 einen Wert von ≥ 200 μg/g Stuhl. Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24 (explorativer Endpunkt) 1,8 % (SD: ± 17,81).
Studie 7: Eine Studie bei CF-Patienten mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen
In Studie 7 wurden 69 Patienten ab 6 Jahren untersucht; 53 (76,8 %) der Patienten wiesen die F508del-Mutation im zweiten Allel auf. Die bestätigte R117H-Poly-T-Variante war bei 38 Patienten 5T bzw. bei 16 Patienten 7T. Zur Baseline betrug das mittlere FEV1 73 % des Sollwerts (Bereich: 32,5 % bis 105,5 %) und das mittlere Alter betrug 31 Jahre (Bereich: 6 bis 68 Jahre). Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts (primärer Wirksamkeitsendpunkt) nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline betrug 2,57 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und 0,46 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 2,1 Prozentpunkte (95 %-KI -1,1; 5,4).
Es wurde eine im Voraus geplante Subgruppenanalyse von Patienten ab 18 Jahren (26 Patienten, die Placebo erhielten, und 24 Patienten, die Ivacaftor erhielten) durchgeführt. In der Ivacaftor-Gruppe führte die Behandlung mit Ivacaftor nach 24 Wochen zu einer mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts von 4,5 Prozentpunkten im Vergleich zu -0,46 Prozentpunkten in der Placebogruppe. Der geschätzte Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 5,0 Prozentpunkte (95 %-KI 1,1; 8,8).
In einer Subgruppenanalyse von Patienten im Alter zwischen 6 und 11 Jahren (8 Patienten, die Placebo erhielten, und 9 Patienten, die Ivacaftor erhielten) konnte in der Placebogruppe eine Verbesserung des mittleren FEV1 in Prozent des Sollwerts von 94,0 % zur Baseline auf 98,4 % nach der Baseline gezeigt werden; in der Ivacaftor-Gruppe fiel das mittlere FEV1 dagegen geringfügig von 97,5 % zur Baseline auf 96,2 % insgesamt nach der Baseline ab. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline betrug -2,8 Prozentpunkte in der Ivacaftor-Gruppe und 3,5 Prozentpunkte in der Placebogruppe. Der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug -6,3 Prozentpunkte (95 %-KI -12,0; -0,7). Für Teilnehmer im Alter zwischen 12 und 17 Jahren wurde keine statistische Auswertung durchgeführt, da in dieser Studie nur 2 Patienten eingeschlossen waren.
In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit bestätigter R117H-5T-Genvariante betrug der Unterschied in der mittleren absoluten Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts nach 24 Wochen im Vergleich zur Baseline zwischen Ivacaftor und Placebo 5,3 Prozentpunkte (95 %-KI 1,3; 9,3). Bei Patienten mit bestätigter R117H-7T-Genvariante betrug der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo 0,2 % (95 %-KI -8,1; 8,5).
Zu den sekundären Wirksamkeitsvariablen gehörten die absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline, absolute Veränderung des BMI nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline, absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R über 24 Wochen Behandlung und Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation. Es wurden zwischen Ivacaftor und Placebo keine Behandlungsunterschiede mit Ausnahme der respiratorischen Domäne des CFQ-R (der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo über 24 Wochen betrug 8,4 [2,2; 14,6] Punkte) und der mittleren Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses im Vergleich zur Baseline festgestellt (siehe „Pharmakodynamik“).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10’600 (5’260) ng*hr/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
Absorption
Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition nach Dosen von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor generell um etwa das 2- bis 4-Fache an. Daher muss Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach der Einnahme in Verbindung mit Nahrungsaufnahme.
Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 %-KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Absorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d. h. Filmtabletten und Granulat, ähnlich.
Distribution
Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Erythrozyten.
Nach oraler Gabe von 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (± SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 (122) l.
Metabolismus
Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
Elimination
Nach oraler Gabe wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung über die Fäzes ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 % der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde nur in vernachlässigbar geringem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden. Nach Einmalgabe in Verbindung mit Nahrungsaufnahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Der Mittelwert (± SD) von CL/F betrug für eine einmalige Dosis von 150 mg bei gesunden Probanden 17,3 (8,4) l/h.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist in Bezug auf die Zeit bzw. den Dosisbereich von 25 mg bis 250 mg im Allgemeinen linear.
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert (±SD) von 735 (331) ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifachen Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16’800 (6’140) ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei lebergesunden Erwachsenen erreicht. Daher wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen. Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) wurden keine Studien durchgeführt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Daher werden für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Kinder und Jugendliche
Die auf Grundlage von in Studien der Phase II und III beobachteten Ivacaftor-Spiegeln prognostizierte und mithilfe einer Populations-PK-Analyse bestimmte systemische Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 6 nach Altersgruppen aufgelistet. Die Expositionsdaten von 6- bis 11-Jährigen sind Schätzwerte auf der Grundlage einer Simulation des populationspharmakokinetischen Modells unter Verwendung von Daten, die für diese Altersgruppe gewonnen wurden.

Tabelle 6. Mittlere (SD) Exposition gegenüber Ivacaftor, nach Altersgruppe

Altersgruppe

Dosis

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

2- bis 5-Jährige
(< 14 kg)

50 mg alle 12 Std.

577 (317)

10’500 (4’260)

2- bis 5-Jährige
(≥ 14 kg bis < 25 kg)

75 mg alle 12 Std.

629 (296)

11’300 (3’820)

6- bis 11-Jährige
(≥ 14 kg bis < 25 kg)

75 mg alle 12 Std.

641 (329)

10’760 (4’470)

6- bis 11-Jährige
(≥ 25 kg)

150 mg alle 12 Std.

958 (546)

15’300 (7’340)

12- bis 17-Jährige

150 mg alle 12 Std.

564 (242)

9’240 (3’420)

Erwachsene (≥ 18-Jährige)

150 mg alle 12 Std.

701 (317)

10’700 (4’100)

Präklinische Daten

Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur bei systemischen Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition liegend angesehen wurden. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.
Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human ether-a-go-go related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 µM, die vergleichbar ist mit der Cmax (5,0 µM) für Ivacaftor in therapeutischen Dosen. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachverabreichung mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM). Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
Ivacaftor hatte bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 bzw. 100 mg/kg/Tag keine toxischen Wirkungen auf das Reproduktionssystem. Bei weiblichen Tieren waren höhere Dosierungen mit einer Reduktion des Gesamtfertilitätsindex, der Anzahl der Trächtigkeiten, der Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen sowie Veränderungen im Östruszyklus assoziiert. Bei männlichen Tieren wurden geringfügige Abnahmen der Samenbläschengewichte beobachtet.
Bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 5-Fachen (basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) bzw. dem 11-Fachen (basierend auf der AUC von Ivacaftor) der Exposition beim Menschen bei der MRHD entsprachen, erwies sich Ivacaftor nicht als teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts sowie ein vermehrtes Auftreten zervikaler Rippen, welliger Rippen und Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Höhere Dosierungen bewirkten eine 92 %ige bzw. 98 %ige Reduktion der Überlebens- und Laktationsindizes sowie Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten festgestellt, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher behandelt worden waren (die zu Expositionen vom 0,22-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der MRHD basierend auf der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor und dessen Hauptmetaboliten führten. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Zweijährige Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Ivacaftor belegten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies kanzerogen war. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von männlichen und weiblichen Mäusen waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (200 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 4bzw. 7-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene Exposition, und mindestens 1,2- bzw. 2,4-mal höher im Hinblick auf die aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von männlichen und weiblichen Ratten waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (50 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 16bzw. 29mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene Exposition, und 6- bzw. 9-mal höher im Hinblick auf die aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten.
Die Prüfung auf Genotoxizität in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests verlief negativ.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Granulat im Beutel – Nach dem Vermischen mit einer Speise ist die Mischung für eine Stunde stabil.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15-30ºC lagern.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.

Zulassungsnummer

62686, 66169 (Swissmedic).

Packungen

Folgende Packungsgrössen stehen zur Verfügung:
Kalydeco-Filmtabletten
-Tiefzieh-Blisterpackung mit 56 Filmtabletten zu 150 mg [A]
Kalydeco-Granulat im Beutel
-Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 50 mg [A]
-Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 75 mg [A]

Zulassungsinhaberin

Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
6300 Zug

Stand der Information

November 2017

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