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Fachinformation zu Kalydeco:Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
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Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10’600 (5’260) ng*hr/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
Absorption
Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition nach Dosen von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor generell um etwa das 2- bis 4-Fache an. Daher muss Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach der Einnahme in Verbindung mit Nahrungsaufnahme.
Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 %-KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Absorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d. h. Filmtabletten und Granulat, ähnlich.
Distribution
Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Erythrozyten.
Nach oraler Gabe von 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (± SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 (122) l.
Metabolismus
Ivacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A metabolisiert. M1 und M6 sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1 besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird als pharmakologisch aktiv angesehen. M6 besitzt weniger als ein Fünfzigstel der Wirkstärke von Ivacaftor und wird nicht als pharmakologisch aktiv angesehen.
Elimination
Nach oraler Gabe wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung über die Fäzes ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 % der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde nur in vernachlässigbar geringem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden. Nach Einmalgabe in Verbindung mit Nahrungsaufnahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Der Mittelwert (± SD) von CL/F betrug für eine einmalige Dosis von 150 mg bei gesunden Probanden 17,3 (8,4) l/h.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist in Bezug auf die Zeit bzw. den Dosisbereich von 25 mg bis 250 mg im Allgemeinen linear.
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert (±SD) von 735 (331) ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifachen Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16’800 (6’140) ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei lebergesunden Erwachsenen erreicht. Daher wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen. Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) wurden keine Studien durchgeführt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Daher werden für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Kinder und Jugendliche
Die auf Grundlage von in Studien der Phase II und III beobachteten Ivacaftor-Spiegeln prognostizierte und mithilfe einer Populations-PK-Analyse bestimmte systemische Exposition gegenüber Ivacaftor ist in Tabelle 6 nach Altersgruppen aufgelistet. Die Expositionsdaten von 6- bis 11-Jährigen sind Schätzwerte auf der Grundlage einer Simulation des populationspharmakokinetischen Modells unter Verwendung von Daten, die für diese Altersgruppe gewonnen wurden.

Tabelle 6. Mittlere (SD) Exposition gegenüber Ivacaftor, nach Altersgruppe

Altersgruppe

Dosis

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

2- bis 5-Jährige
(< 14 kg)

50 mg alle 12 Std.

577 (317)

10’500 (4’260)

2- bis 5-Jährige
(≥ 14 kg bis < 25 kg)

75 mg alle 12 Std.

629 (296)

11’300 (3’820)

6- bis 11-Jährige
(≥ 14 kg bis < 25 kg)

75 mg alle 12 Std.

641 (329)

10’760 (4’470)

6- bis 11-Jährige
(≥ 25 kg)

150 mg alle 12 Std.

958 (546)

15’300 (7’340)

12- bis 17-Jährige

150 mg alle 12 Std.

564 (242)

9’240 (3’420)

Erwachsene (≥ 18-Jährige)

150 mg alle 12 Std.

701 (317)

10’700 (4’100)

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