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Fachinformation zu Betmiga™:Astellas Pharma AG
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Präklinische Daten

Bei einer vitro Konzentration, die dem 1,3-Fachen der nicht-proteingebundenen systemischen bei der maximal empfohlenen humanen Dosis (MRHD) entspricht, hemmte Mirabegron die serotoninvermittelte Kontraktion von intestinalen Muskelbändern bei Meerschweinchen. Allerdings wurde in vivo keine Abnahme bei der gastrointestinalen Nahrungspassage festgestellt. Sekundärpharmakologische Studien zeigten eine Reihe von Interaktionen von Mirabegron und seinen Metaboliten mit Targets, die alle um ein Vielfaches über der beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition liegen.
In präklinischen Studien wurden Zielorgane der Toxizität identifiziert, die mit den klinischen Beobachtungen im Einklang stehen. Bei Ratten wurden transiente Erhöhungen der Leberenzyme, Lipolyse und Veränderungen der Hepatozyten (Nekrosen und Abnahmen der Glykogenpartikel) festgestellt. Eosinophile Veränderungen in der Rattenleber wurden mit einer Beeinflussung des Lipidstoffwechsels in Verbindung gebracht. Bei Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen wurde eine Erhöhung der Herzfrequenz beobachtet. In Affen trat Ptosis bei Plasmakonzentrationen, die dem 16 - 52-Fachen der nicht-proteingebundenen maximal empfohlenen humanen Dosis (MRHD) entsprechen, auf. Die bei Nagetieren beobachtete Erhöhung der Körpertemperatur wird als speziesabhängiger Effekt (Thermogenese im braunen Fettgewebe) mit fehlender Relevanz für den Menschen betrachtet. Bei Ratte und Kaninchen wurde eine Beeinträchtigung respiratorischer Parameter bei toxischen, letalen Dosierungen beobachtet (>73-fach MRHD basierend auf nicht-proteingebundener AUC). Mirabegron zeigte ein moderates Sensibilisierungspotential im Meerschweinchentest in vivo und Mikrogranulome in Lymphknoten langzeitbehandelter Ratten, die ebenso, wenn auch mit geringerer Häufigkeit bei Kontrolltieren beobachtet wurden. Das immuntoxikologische Potential von Mirabegron wurde als gering eingeschätzt.
Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität ergaben kein genotoxisches oder karzinogenes Potential. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten Auswirkungen auf die Fertilität und ein wahrscheinlich beta1-Adrenozeptor-vermitteltes teratogenes Potential im Bereich toxischer, letaler Dosen.
Unter subletalen Dosen (äquivalent zum 19-Fachen der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis, basierend auf der systemischen Exposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität beobachtet. Embryofetale Toxizität wurde unter Dosen beobachtet, die mit maternaler Toxizität einhergingen (entsprechend nicht-proteingebundenen systemischen Expositionen, die dem 17-Fachen (Ratte) bzw. dem 6-Fachen (Kaninchen) der systemischen Exposition bei der MRHD entsprachen). Eine speziesspezifische Aktivierung von Beta-1-Adrenozeptoren verursachte fötale Kardiomegalie und Dilatation der Aorta bei Kaninchen, nicht jedoch bei Ratten (bei nicht-proteingebundenen systemischen Expositionen, die dem 15,7-Fachen der systemischen Exposition der MRHD entsprachen.
Transiente Entwicklungsbeeinträchtigungen wurden bei neugeborenen Ratten von
Müttern beobachtet, die während der Trächtigkeitsperiode hochtoxische Dosen von Mirabegron erhielten.
Auf der Grundlage von Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt wird es als unwahrscheinlich erachtet, dass Betmiga ein Risiko für die Umwelt darstellen könnte.

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