ZusammensetzungWirkstoffe:Latanoprostum,Timololum(utTimololimaleas).
Hilfsstoffe:Natriichloridum,Natriidihydrogenophosphasmonohydricus,Dinatriiphosphasanhydricus,Conserv.:Benzalkoniichloridum0,2 mg/ml, Aqua adiniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitAugentropfen zu 50 µgLatanoprostumund 5,0 mgTimololum(entspricht 6,83 mgTimololimaleas) pro 1 ml. Ein Tropfen enthält etwa 1,5 µgLatanoprostumund 150 µgTimololum.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Senkung des Augeninnendruckes beim Weitwinkel-Glaukom und bei erhöhtem Augeninnendruck (okuläreHypertension).
Dosierung/AnwendungAnwendung bei Erwachsenen (einschliesslich ältere Patienten)
Einen Tropfen einmal täglich in das erkrankte Auge.Latanoprost-Mephaplus sollte nur einmal täglich verabreicht werden, da durch eine häufigere Anwendung vonLatanoprostdie augendrucksenkende Wirkung vermindert wird. Falls eine Dosis vergessen wurde, kann die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden. Bei einer kombinierten Therapie mit anderentopischenOphthalmologikasollten die Augentropfen jeweils mit einem Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.
Kontaktlinsen sollten vor der Instillation der Augentropfen herausgenommen und erst 15 Minuten danach wieder eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Verschluss des Tränenweges oder Schliessung des Augenlids für zwei Minuten wird die systemische Absorption verringert. Dies kann zu einer Reduktion von systemischen unerwünschten Wirkungen führen.
Anwendung bei Kindern
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht belegt.
KontraindikationenBronchialasthma, anamnestisches Bronchialasthma oder schwere chronisch-obstruktive Lungenkrankheit.
Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom,sinoatrialerBlock,atrioventrikulärerBlock 2. und 3. Grades der nicht miteinem Herzschrittmacher kontrolliert wird, manifeste Herzinsuffizienz,kardiogenerSchock.
Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenSystemische Wirkungen
Wie anderetopischapplizierteOphthalmologikawirdLatanoprost-Mephaplus (resp. werden die Wirkstoffe vonLatanoprost-Mephaplus) systemisch absorbiert. Wegen dem BetablockerTimololkönnen dieselben Nebenwirkungen auftreten wie mit systemischen Betablockern, einschliesslich einer Verschlechterung einerPrinzmetal-Angina, Verschlechterung schwerer peripherer und zentraler Zirkulationsstörungen, Bradykardie und Hypotension.
Wegen des negativen Effekts auf die Überleitungsgeschwindigkeit sollten Betablocker bei Patienten mit einem AV-Block ersten Grades nur mit Vorsicht verwendet werden.
Nach der Gabe vonTimololwurde über respiratorische und kardiale Reaktionen einschliesslich Tod infolgeBronchospasmusbei Patienten mit Asthma und, selten, Tod in Verbindung mit Herzversagen berichtet. Eine Herzinsuffizienz sollte vor Beginn der Behandlung mitLatanoprost-Mephaplus in adäquater Weise unter Kontrolle gebracht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schweren peripheren Kreislaufstörung bzw. Erkrankung (z.B. einer schweren Form vonRaynaudꞌsSyndrom).
Timololmaleatesollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) mit Vorsicht angewendet werden und nur wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.
Vor grossen operativenEingriffen sollte ein ausschleichendes Absetzen von betaadrenergblockierenden Substanzen in Betracht gezogen werden. Betaadrenergblockierende Substanzen können die Fähigkeit des Herzens beeinträchtigen, auf betaadrenergeReflexstimuli zu antworten, was das Risiko von Allgemeinanästhetika bei Operationen erhöhen kann. Es wurde über schwere Hypotonie während der Anästhesie und Schwierigkeiten, den Herzschlag wieder in Gang zu bringen oder aufrechtzuerhalten, berichtet. Während einer Operation kann der Effekt des Betablockers durch den Einsatz einer ausreichenden Dosis eines betaadrenergenAgonisten aufgehoben werden.
Ophthalmologische Betablocker können die Wirkung von systemischen Beta-Agonisten wie Adrenalin blockieren. Der Anästhesiologe muss darüber informiert werden, wenn der Patient mitTimololbehandelt wird.
Betaadrenergblockierende Substanzen können denhypoglykämischenEffekt von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes verstärken und die Zeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Sie sollten nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder bei Diabetikern (speziell bei solchen mit labilem Diabetes), die Insulin oder orale blutzuckersenkende Arzneimittel erhalten.
Die Therapie mit Betablockern kann gewisse Symptome vonHyperthyreoidismusmaskieren und ein abrupter Entzug der Therapie kann eine Verschlechterung der Symptome herbeiführen.
Selten wurde darüber berichtet, dassTimololdie Muskelschwäche bei einigen Patienten mitMyastheniagravisodermyasthenischenSymptomen (z.B. Diplopie,Ptosis, generelle Schwäche) verstärken kann.
Anaphylaktische Reaktionen
Patienten mitAtopieoder schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Anamnese können unter Betablockern auf diese Allergene bei zufälliger, diagnostischer oder therapeutischerReexpositionüberreagieren. Bei diesen Patienten kanndie Behandlung anaphylaktischer Reaktionen mit den üblichen Dosierungen von Adrenalin unwirksam sein.
Begleitmedikation
Patienten, welche bereits peroral mit Betablockern behandelt werden und die zusätzlichLatanoprost-Mephaplus erhalten, sollten auf eine möglicheadditive Wirkung auf den Augeninnendruck oder bezüglich der bekannten systemischen Wirkungen der Betablockade beobachtet werden. Die Anwendung von zwei lokalen Betablockern oder zwei lokalen Prostaglandinen wird nicht empfohlen.
OkuläreEffekte
Latanoprost-Mephaplus kann nach und nach den braunen Pigmentanteil der Iris erhöhen. Die Farbveränderungen sind auf einen erhöhtenMelaningehaltin denstromalenMelanozytender Iris zurückzuführen und nicht auf eine Erhöhung derMelanozytenzahl. Typischerweise verbreitet sich die braune Pigmentierung konzentrisch von der Pupille in Richtung Peripherie und die ganze Iris oder Teile davon werden brauner. Die Veränderung der Irisfarbe ist in den meisten Fällen gering und oft klinisch nicht feststellbar. Die Zunahme der Irispigmentierung in einem oder in beiden Augen wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischt farbigenIrides, die bei Studienbeginn braun enthielten, beobachtet. Mehr als zwei Drittel dieser Patienten hatten eine Zunahme der Irispigmentierung.NaevioderEpheliden der Iris wurden durch die Behandlung nicht verändert. In klinischen Studien wurde keine Pigmentansammlung im Trabekelmaschenwerk oder an anderer Stelle in der Vorderkammer beobachtet.
In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Irispigmentierung über fünf Jahre gab es keinen Hinweis auf negative Folgen einer verstärkten Pigmentierung, auch dann nicht, wenn die Verabreichung vonLatanoprostfortgeführt wurde. Diese Resultate stehen im Einklang mit der klinischen Post-Marketing Erfahrung seit 1996. Zudem war die Senkung des Augeninnendrucks bei den Patienten vergleichbar, unabhängig von einer verstärkten Irispigmentierung. Die Behandlung mitLatanoprostkann deshalb auch bei Patienten fortgeführt werden, bei denen eine verstärkte Irispigmentierung auftritt. Diese Patienten sollten regelmässig untersucht werden und die Behandlung soll je nach klinischer Situation abgebrochen werden.
Eine Zunahme der Irispigmentierung beginnt normalerweise innerhalb des ersten Behandlungsjahres, selten auch währenddem zweiten oder dritten Jahr, wurde aber nach dem vierten Behandlungsjahr nicht beobachtet. Die Progressionsrate der Irispigmentierung nimmt mit der Zeit ab und ist nach fünf Jahren stabil. Die Effekte einer verstärkten Irispigmentierung über fünf Jahre hinaus wurden nicht untersucht. In klinischen Studien wurde keine weitere Zunahme der braunen Irispigmentierung nach Absetzen der Therapie beobachtet, aber die resultierende Farbveränderung kann permanent sein.
Im Zusammenhang mit einerLatanoprost-Behandlung wurde über eine Verdunkelung der Haut des Augenlids berichtet, welche reversibel sein kann.
Latanoprostkann schrittweise die Wimpern undVellushaaredes behandelten Auges verändern; die Veränderungen beinhalten eine Zunahme der Länge, der Dicke, der Pigmentierung und der Anzahl der Wimpern oder Haare sowie einfehlgerichtetesWachstum der Wimpern. Die Veränderungen der Wimpern sind reversibel nach Absetzen der Therapie.
Bei unilateraler Behandlung besteht die Möglichkeit einer Heterochromie.
Es liegen keine dokumentierten Erfahrungen mitLatanoprost-Mephaplus vor beim entzündlich bedingten Glaukom, beimneovasculären, beim Engwinkel- oder beim angeborenen Glaukom, beipseudophakenPatienten mit Weitwinkelglaukom und beim Pigmentglaukom.Latanoprosthatkeine oder nur eine geringe Wirkung auf die Pupille. Erfahrungen über den Einsatz vonLatanoprostbeim akuten Winkelblockglaukom fehlen jedoch bis jetzt. Bis mehr Erfahrungen vorliegen, sollteLatanoprost-Mephaplus in diesen Situationen nur mit Vorsicht angewendet werden.
Makulaödeme, einschliesslichzystoiderMakulaödeme, wurden während derLatanoprost-Behandlung beobachtet. Diese Beobachtungen wurden hauptsächlich beiaphakenPatienten, beipseudophakenPatienten mit einer zerrissenen hinteren Linsenkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren fürMakulaödemegemacht.Latanoprost-Mephaplus sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Choroidalabhebungennach fistulierendenGlaukomoperationenwurden bei Anwendung vonokulärenHypotensivabeobachtet.
Ophthalmologische Beta-Blocker können Trockenheit der Augen verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sollen mit Vorsicht behandelt werden.
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herpes-Keratitis sollteLatanoprostmit Vorsicht angewendet werden. Bei einer aktiven Herpes Simplex Keratitis und in Patienten mit einer Vorgeschichte mit chronischen wiederkehrenden Herpes Simplex Keratitiden besonders in Verbindung mit Prostaglandin-Analogen sollte die Anwendung vonLatanoprostvermieden werden.
Hinweis für Kontaktlinsenträger
Latanoprost-Mephaplus enthältBenzalkoniumchlorid, welches von Kontaktlinsen absorbiert werden kann. Die Kontaktlinsen sollten vor der Instillation der Augentropfen herausgenommen werden und erst 15 Minuten danach wieder eingesetzt werden.
InteraktionenSpezifische Interaktionsstudien mitLatanoprost-Mephaplus wurden nicht durchgeführt.
Die Wirkung auf denintraokulärenDruck sowie die bekannten Effekte einer systemischen Beta-Blockade können verstärkt werden, wennLatanoprost-Mephaplus bei Patienten angewendet wird, die bereits eine orale betaadrenergblockierende Substanz erhalten; die Anwendung von zwei oder mehrerentopischenbetaadrenergblockierenden Substanzen wird nicht empfohlen.
Es gibt Berichte über eine paradoxe Erhöhung des Augeninnendrucksnach gleichzeitiger Verabreichung von zwei Prostaglandin-Analoga. Deshalb wird die Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.
Additive Wirkungen sind möglich und es kann eine arterielle Hypotonie und/oder eine ausgeprägte Bradykardie auftreten, wenn Augentropfen, dieTimololenthalten, zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht werden: orale Kalziumantagonisten, Mittel mit entleerender Wirkung auf dieKatecholaminspeicher, Betablocker,Antiarrhythmika(einschliesslichAmiodaronundQuinidin),Guanethidin,Digitalisglykoside,Parasympathomimetika, Narkotika und MAO-Hemmer.
ObwohlLatanoprost-Mephaplus alleine nur eine geringe oder gar keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, ist bei gleichzeitiger Therapie vonLatanoprost-Mephaplus mit Adrenalin gelegentlich eine Mydriasis beobachtet worden.
Potenzierte systemische Beta-Blockaden mit z.B. verringerter Herzfrequenz und Depression, wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2D6 Inhibitoren (z.B.Quinidin,Fluoxetin,Paroxetin) undTimololbeobachtet.
Betablocker können diehypoglykämischeWirkung von Antidiabetika verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/StillzeitEs sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Das Präparat kann während der Schwangerschaft potentiell gefährliche pharmakologische Effekte auf das Ungeborene oder Neugeborene haben. Deshalb sollLatanoprost-Mephaplus während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Timololwurde in der Muttermilch nachgewiesen.Latanoprostund dessenMetabolitekönnen in die Muttermilch übergehen. Deswegen sollteLatanoprost-Mephaplus von stillenden Frauen nicht verwendet werden oder sie sollten abstillen.
Unerwünschte WirkungenDie folgenden unerwünschten Wirkungen wurden fürLatanoprost-Timolol-haltige Augentropfen oder einen der beiden Wirkstoffe beobachtet (sehr häufig [≥1/10], häufig [≥1/100 und <1/10], gelegentlich [≥1/1000und <1/100], selten [≥1/10’000 und <1/1000], sehr selten [<1/10’000]):
Latanoprost-Mephaplus
Unerwünschte Wirkungen, die in drei kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei ≥1% der mitLatanoprost-Timolol-haltigen Augentropfen behandelten Patienten beobachtet wurden:
Infektionen
Häufig:nichtnäherbezeichnete Infektion, Sinusitis, Infektion des oberen Respirationstraktes.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig:Diabetes mellitus,Hypercholesterolämie.
Psychiatrische Störungen
Häufig:Depression.
Nervensystem
Häufig:Kopfschmerzen.
Augen
Sehr häufig:Augenirritationen wie Stechen, Brennen und Jucken (12%); Zunahme der Irispigmentierung (16–20%); Verdunkelung, Verdickung und Verlängerung der Wimpern (37%).
Häufig:Hyperämie des Auges, korneale Epithel-Störungen, Konjunktivitis, Blepharitis, Augenschmerzen, unspezifische Sehstörungen, Katarakt,konjunktivaleBeschwerden, Refraktionsstörungen, Keratitis, Photophobie, Gesichtsfeldausfälle.
Gefässe
Häufig:arterielle Hypertonie.
Haut
Häufig:Hypertrichiosis, Hautausschläge, nicht näher spezifizierte Hautstörungen.
Muskelskelettsystem
Häufig:Arthritis.
Ausserdem wurden in klinischen Studien oder während der Post-Marketing Erfahrung folgende unerwünschten Wirkungen bei den einzelnen Wirkstoffen beobachtet und sind daher auch beiLatanoprost-Mephaplus möglich (es werden nur Nebenwirkungen aufgeführt, die oben nicht bereits erwähnt sind):
Latanoprost
Infektionen
Unbekannt:Herpes-Keratitis.
Nervensystem
Selten:Schwindel.
Augen
Sehr häufig:Augenirritationen wie Brennen, Jucken, Stechen und Fremdkörpergefühl (19%), Zunahme der Anzahl, Pigmentierung, Dicke und Länge der Wimpern (54%).
Häufig:vorübergehendeHornhautstippung.
Gelegentlich:Lidödeme.
Selten:Makulaödeme/zystoideMakulaödeme, Iritis/Uveitis, Fehlstellungen der Wimpern, die zu Augenirritationen führen können, verschwommenes Sehen, Zunahme der Anzahl, Pigmentierung, Dicke und Länge derVellushaaream Lid.
Unbekannt:Photophobie,periorbitaleund Augenlid Veränderungen resultieren in einer Vertiefung der Augenlid-Falte.
Herz
Sehr selten:Verschlechterung einer Anginapectorisbei Patienten mit vorbestehender Erkrankung.
Atmungsorgane
Selten:Asthma, Verstärkung von Asthma, akute Asthma-Attacken, Dyspnoe.
Haut
Selten:Verdunkelung derHaut der Augenlider, lokalisierte Hautreaktionen auf den Augenlidern.
Muskelskelettsystem
Selten:Muskel-/Gelenkschmerzen.
Allgemeine Störungen
Sehr selten:Brustschmerzen.
Timolol
Immunsystem
Anzeichen und Symptome allergischer Reaktionen einschliesslichAnaphylaxie,Angioödem, Urtikaria, Pruritus, lokalisiertes und generalisiertes Exanthem, systemischer Lupuserythematodes.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie, maskierte Symptome einer Hypoglykämie bei Diabetikern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Psychiatrische Störungen
Verhaltensveränderungen und psychische Störungen einschliesslich Verwirrtheit, Halluzinationen, Angst, Desorientiertheit, Nervosität und Gedächtnisschwund, verminderte Libido, Schlaflosigkeit, Depression, Albträume.
Nervensystem
Schwindel, Zunahme der Zeichen und Symptome vonMyastheniagravis, Parästhesie, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.
Augen
ZystoidesMakulaödem, verminderte Hornhautempfindlichkeit, Zeichen und Symptome einer okularen Irritation (z.B. Brennen, Stechen, Jucken, Reissen, Rötung), Blepharitis, Keratitis, verschwommenes Sehen, trockene Augen, Hornhauterosionen,Choroidalabhebungennach fistulierendenGlaukomoperationen,Ptosis, Sehstörungen einschliesslich Refraktionsveränderungen, Diplopie.
Ohr und Innenohr
Tinnitus.
Herz
Arrhythmie, Bradykardie,atrioventrikulärerBlock, kongestive Herzinsuffizienz, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Herzblock,Palpitationen, Verschlechterung einer Angina Pectoris, Synkopen, Lungenödem.
Gefässe
Claudicatio, kalte Hände und Füsse, Hypotonie, Raynaud Syndrom, zerebrale Ischämie,zerebrovaskulärerInsult.
Atmungsorgane
Bronchospasmus(vor allem bei Patienten mit vorbestehendembronchospastischemLeiden), Husten, Dyspnoe, verstopfte Nase, Atemstillstand.
Gastrointestinale Störungen
Diarrhoe, Mundtrockenheit,Dysgeusie, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen, Bauchschmerzen.
Haut
Alopezie,Pseudopemphigoid, Hautausschlag,psoriasisartigerHautausschlag oder Verschlechterung einer Psoriasis.
Muskelsystem
Myalgie.
Reproduktionssystem und Brust
Peyronie-Krankheit, Impotenz, sexuelle Dysfunktion.
Allgemeine Störungen
Asthenie/Müdigkeit, Brustschmerzen,Oedem, retroperitonealeFibrose.
ÜberdosierungEs liegen keine Daten über Überdosierungen mitLatanoprost-Mephaplus beim Menschen vor. Eine Überdosierung mitLatanoprost-Mephaplus sollte symptomatisch behandelt werden.
Informationen betreffend Überdosierung mit den einzelnen Komponenten:
Latanoprost
AusserokulärenReizungen und Bindehauthyperämie sind keine weiteren Nebenwirkungen bei einer Überdosierung vonLatanoprostbekannt.
FallsLatanoprostunbeabsichtigterweisegetrunken wurde, könnte folgende Information von Nutzen sein: Eine Flasche enthält 125 µgLatanoprost. Mehr als 90% wird während der ersten Leberpassagemetabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 µg/kg bei gesunden Freiwilligen verursachte keine Symptome. Eine Dosis von 5,5–10 µg/kg verursachte jedoch Nausea, abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Diese Wirkungen waren von milder bis mässiger Schwere und verschwanden ohne Behandlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigungder Infusion. Bei Patienten mit mässigem Bronchialasthma verursachteLatanoprostkeineBronchokonstriktion, wenn es mit 7facher empfohlener Dosistopischan den Augen verwendet wurde.
Timolol
Es gibt Berichte über unbeabsichtigte Überdosierung mitTimololAugentropfen, welche zu systemischen Wirkungen führten, die ähnlich waren wie diejenigen, die bei einer systemischen Anwendung von betaadrenergblockierenden Substanzen gesehen werden, wie zum Beispiel Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie,Bronchospasmusund Herzstillstand.
Einein vitroStudie zeigte, dassTimololmittels Dialyse aus dem Plasma oder Blut entfernt werden kann. Eine Studie mit niereninsuffizienten Patienten zeigte jedoch, dassTimololnicht gutdialysierbarist.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: S01ED51
Latanoprost-Mephaplus enthält die beiden WirkstoffeLatanoprostundTimolol. Diese beiden Substanzen senken den Augeninnendruck (IOP) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die Kombination beider Substanzen bewirkt eine grössere Drucksenkung als jede Substanz einzeln verabreicht.
Latanoprost, ein Prostaglandin F2α-Analogon, ist ein selektiverprostanoiderFP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Studien bei Tieren und Menschen zeigten, dass der Hauptwirkmechanismus ein erhöhteruveoskleralerAbfluss ist. Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses auch durch einen vermindertentrabekulärenAbflusswiderstand beschrieben.
Klinische Studienhaben gezeigt, dassLatanoprostdie Kammerwasserproduktion nicht wesentlich beeinflusst. Während dertopischenBehandlung kann eine milde bis mässige Hyperämie der Bindehaut und/oder derEpiskleraauftreten.
In Studien mit Affen hatteLatanoprostin klinischen Dosierungen keinen oder nur einen vernachlässigbaren Effekt auf die intraokulare Blutzirkulation.Latanoprosthat keinen Einfluss auf die Blut-Kammerwasser-Schranke. Mittels Fluoreszein-Angiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mitLatanoprostan Affenaugen, bei denen eineextrakapsuläreLinsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefässe der Retina hatte.
Während einer Kurzzeitbehandlung hatLatanoprostbeim Menschen keinenFluoreszeinaustrittin dashintere Segment vonpseudophakenAugen verursacht.
In klinischen Dosierungen wurden keine signifikanten Wirkungen vonLatanoprostauf das kardiovaskuläre oder respiratorische System gefunden.
Timololist ein nichtselektiver (beta-1 und beta-2)adrenergerRezeptorblocker ohne signifikante intrinsischesympathomimetische, direktmyokardialdämpfende oder membranstabilisierende Wirkung.Timololreduziert den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserproduktion imCiliarepitheldrosselt. Der Wirkmechanismus ist nicht genau bekannt, jedoch ist die Verhinderung einer erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene betaadrenergeStimulation wahrscheinlich.Timololbeeinflusst die Permeabilität der Blut-Kammerwasser-Schranke nicht signifikant. Bei Kaninchen hatteTimololnach chronischer Behandlung keine Wirkung auf die Durchblutung in der Augenregion.
In zwei kontrollierten, doppelt maskierten, klinischen 6-Monatsstudien wurde die augeninnendrucksenkende Wirkung vonLatanoprost-Timolol-haltigen Augentropfen mitLatanoprost-Monotherapie und mitTimolol-Monotherapie verglichen. Die drucksenkende Wirkung vonLatanoprost-Timolol-haltigen Augentropfen auf den durchschnittlichen mittleren Augeninnendruck war um 1 bis 3mmHggrösser als diejenige der Monotherapien. Nach 6 weiteren Monaten war dieser Effekt immer noch anhaltend.
Der Wirkungseintritt findet innerhalb einer Stunde statt und die maximale Wirkung wird zwischen 6 und 8 Stunden erreicht. Bei Langzeittherapie wird eine adäquate Augeninnendrucksenkung während 24 Stunden nach Applikationaufrecht erhalten.
PharmakokinetikLatanoprost
Absorption
Latanoprostist eineIsopropylester-Vorstufe, die inaktiv ist. Nach der Hydrolyse zur Säure wirdLatanoprostbiologisch aktiv.
Die Vorstufe wird gut durch die Kornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangendeLatanoprostwird während der Hornhautpassagehydrolysiertund damit aktiviert.
Studien beim Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach dertopischenVerabreichung erreicht wird.
NachtopischerVerabreichung ist die systemische Bioverfügbarkeit etwa 45%.
Distribution
Nach einertopischenApplikation wirdLatanoprostprimär im vorderen Segment, in der Bindehaut und im Gewebe der Augenlider verteilt. Nur sehr kleine Mengen erreichen das hintere Segment (Untersuchungen bei Affen).
Die Plasmaproteinbindung der Säure vonLatanoprostbeträgt 87%. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,16 l/kg.
Metabolismus
Latanoprost, eineIsopropylester-Vorstufe, wird in der Korneazur biologisch aktiven Säurehydrolysiert. Die aktive Säure vonLatanoprost, welche in die systemische Zirkulation gelangt, wird primär in der Leber durch Fettsäure-β-Oxidation zu 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranormetabolisiert. Diese beiden Hauptmetaboliten zeigten in Tierstudien keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf.
Elimination
Die Säure vonLatanoprostwird beim Menschen sowohl nach intravenöser als auch nachtopischerVerabreichung schnell aus dem Plasma eliminiert. Die Halbwertszeit beträgt 17 Minuten, die systemischeClearanceca. 0,40 l/h × kg.Latanoprostwird primär im Urin (>80%) und zu 15% via Faeces ausgeschieden.
Timolol
Die maximale Konzentration vonTimololim Kammerwasser wird nachtopischerApplikation nach etwa einer Stundeerreicht. Teile der Dosis werden systemisch absorbiert und die maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird nach 10–20 Minuten nachtopischerApplikation von einem Tropfen pro Auge einmal täglich (300 µg/Tag) erreicht. Die Halbwertszeit vonTimololim Plasma beträgt 6 Stunden.Timololwird hauptsächlich in der Leber abgebaut. Die Metaboliten werden zusammen mit unverändertemTimololim Urin ausgeschieden.
Latanoprost-Mephaplus
Im Vergleich zur Monotherapie werden 1 bis 4 Stunden nach Verabreichung vonLatanoprost-Timolol-haltigen Augentropfen erhöhte Konzentrationen der Säure vonLatanoprostim Kammerwasser gemessen (Cmax: + 100%).
Präklinische DatenDasokuläreund das systemische Sicherheitsprofil der beiden Wirkstoffeistgut dokumentiert. Am Kaninchen wurden nachtopischerAnwendung sowohl der fixen Kombination als auch vonLatanoprost- undTimolol-haltigen Augentropfen wederokulärenoch systemische Nebenwirkungen beobachtet. Studien zur Sicherheitspharmakologie,GenotoxizitätundKarzinogenitätmit jeder der Komponenten zeigten kein Risiko für den Menschen.Latanoprosthatte keine Auswirkungen auf die Wundheilung der Cornea am Kaninchenauge;Timololhingegen, mehrmals täglich am Kaninchen- und Affenauge appliziert, hemmte diesen Prozess.
Latanoprostzeigte bei Ratten keinerlei Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und kein teratogenes Potential bei Ratten und Kaninchen. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergabenkeine embryotoxischen Wirkungen vonLatanoprostnach intravenöser Verabreichung von bis zu 250 µg/kgKGpro Tag. Dagegen zeigten sich am Kaninchen bei Dosierungen von 5 µg/kgKGpro Tag (etwa das 100fache der therapeutischen Dosis) und darüber embryotoxische Effekte, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet waren.
Reproduktions- und Fertilitätsstudien mitTimololmaleatein Ratten zeigten, dass nach Verabreichung von Dosendie der maximalen empfohlenen ophthalmologischen Dosis beim Menschen entsprachen und zu einer bis zu 21ꞌ000 fachen systemischen Exposition führten, keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt werden konnte . BeiMäusen, Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt.
Sonstige HinweiseHinweise für die Handhabung
Vor dem Gebrauch muss die Schutzkappe entfernt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnet kannLatanoprost-Mephaplus bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Öffnung der Tropfflasche darfLatanoprost-Mephaplus nicht länger als 4 Wochen verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die ungeöffnete Packung lichtgeschützt im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nach Öffnung der Tropfflasche kannLatanoprost-Mephaplus lichtgeschützt bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.
Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
Zulassungsnummer62783 (Swissmedic).
PackungenLatanoprost-Mephaplus: 1x 2.5 ml (1 Flasche), 3x 2.5 ml (3 Flaschen) (B)
ZulassungsinhaberinMephaPharma AG, Basel.
Stand der InformationJuni 2012.
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