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Fachinformation zu Vipidia®:Takeda Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BH04
Wirkungsmechanismus
Alogliptin inhibiert DPP-4, ein Enzym, welches Inkretinhormone abbaut.
Inkretinhormone, zu denen GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) und GIP (Glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) zählen, werden Mahlzeiten-abhängig über den Tag hinweg von Zellen der Darmschleimhaut in die Blutbahn freigesetzt. Die Hormone bewirken Glucoseabhängig eine Insulinausschüttung pankreatischer Betazellen und werden innerhalb von Minuten durch das Enzym DPP-4 inaktiviert. GLP-1 führt auch zu einer Verminderung der Glukagon-Sekretion pankreatischer Alpha-Zellen und vermindern so die hepatische Glucose-Produktion. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind die GLP-1 Konzentrationen reduziert bei erhaltener Reaktion auf dieses Hormon. Alogliptin ist ein Inhibitor des DPP-4. Dadurch erhöht es die Inkretin-Konzentration und reduziert die Nüchtern- und postprandiale Glucose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Abhängigkeit der Glucose-Zufuhr. In vitro bindet Alogliptin selektiv an und inhibiert DPP-4 aber nicht DPP-8 oder DPP-9 Aktivitäten bei Konzentrationen, die ungefähr den therapeutischen Dosierungen entsprechen.
Pharmakodynamik
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (> 93%). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80%.
In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg / Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glucose (-30 mg/dl versus 17 mg/dl unter Plazebo).
Klinische Wirksamkeit
Alogliptin wurde in klinischen Studien als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion (allein und in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) und Insulin (mit oder ohne Metformin) untersucht.
In allen Wirksamkeitsstudien (inklusive der Cardiovascular Outcome Studie «EXAMINE») mit Alogliptin wurden insgesamt 14'779 Patienten mit Diabetes mellitus Typ-2, mit Alogliptin, Plazebo oder einer Vergleichssubstanz behandelt.
Die Patienten waren im Mittel 55 Jahre alt (Range 21-80 Jahre).
Insgesamt führte die Behandlung mit Alogliptin zu einer relevanten und statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Plazebo (siehe Tabelle 1).
Bekanntermassen hängt das Ausmass einer HbA1c-Absenkung in solchen Studien wesentlich vom jeweiligen Baseline-Wert ab.
Hinsichtlich Lipidwerte und Körpergewicht ergaben sich für Alogliptin und Plazebo vergleichbare Resultate.

Tabelle 1: Änderung des HbA1c (%) zur Baseline mit Alogliptin 25 mg in der Woche 26
Getrennt nach Kontrolle (Plazebobehandlung-kontrollierte Studie (FAS, LOCF)

Studie

FAS Patienten
(n)

Mittlerer Baseline-wert HbA1c- (%) (SD)

Least squares mittlere Änderung in HbA1c (%) zur Baseline
(SE)

Least squares mittlere Änderung in HbA1c im Vergleich zu baseline korrigiert für Placebo (%) (2-sided 95% CI)

Statistische Signifikanz im Vergleich zu Plazebo

Zusätzliche Behandlung mit Kombinationstherapie Plazebo-kontrollierte Studien

Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin

203

7.93
(0.799)

-0.59
(0.054)

-0.48*
(-0.67, -0.30)

P<0.001

Alogliptin 25 mg einmal täglich mit einem SU

197

8.09
(0.898)

-0.52
(0.058)

-0.53*
(-0.73, -0.33)

P<0.001

Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Insulin
(+/-) Metformin

126

9.27
(1.127)

-0.71
(0.078)

-0.59*
(-0.80, -0.37)

P<0.001

FAS = kompletter Analysendatensatz
LOCF = Letze übertragene Beobachtung
* = Unterschied gegenüber Plazebo

Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Metformin
Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundärer Endpunkte waren unter anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckers (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7.0% bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4%) den HbA1c-Zielwert von ≤7.0% als unter Plazebo (18.3%). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0%). Der Prozentsatz der Patienten, die ein unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3%) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5 mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2 mg/Tag. N=2.639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1.830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6%. Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68% (12.5 mg Alogliptin), -0.72% (25 mg Alogliptin) und -0.59% (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5 mg und 25 mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.
Die durchschnittliche Veränderung des Nüchternblutzuckers zwischen Baseline und Woche 104 betrug -0.9 mg/dl (12.5 mg Alogliptin), -3.2mg/dl (25 mg Alogliptin) und +5.4mg/dl (Glipizid).
Die Anzahl Patienten, welche zum Zeitpunkt Woche 104 einen HbA1c-Wert ≤7% erreichten betrug 45.6% (12.5 mg Alogliptin), 48.5% (25 mg Alogliptin), und 42.8% (Glipizid).
In den Gruppen war der Anteil der Patienten, die eine (schwerwiegende) unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, vergleichbar.
Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Sulfonylharnstoff (SU)
Die kombinierte Anwendung von Alogliptin und Sulfonylharnstoffen wurde in einer 26-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie an 500 Patienten untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei rund 56 Jahren, der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit 7.7 Jahren. Insgesamt betrug die mittlere Glibenclamid-Dosis zu Studienbeginn rund 12 mg. In der Alogliptin 25 mg-Gruppe lag der mittlere HbA1c-Baselinewert bei 8.1%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die Veränderung des HbA1c zwischen Baseline und Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 sowie die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren HbA1c-Konzentrationen gegenüber Baseline (Tabelle 1). Die durchschnittliche Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 war unter Alogliptin 25 mg ausgeprägter (-0.46 mmol/l) als unter Plazebo (-0.12 mmol/l). Im Vergleich zu Plazebo (18.2%) erreichten mehr Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (34.8%; p=0,002) in Woche 26 eine HbA1c-Zielkonzentration von ≤7.0%. Weniger Patienten unter Alogliptin 25 mg als unter Plazebo benötigten im Laufe der Studie eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie (15.7% vs. 28.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkungen oder eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Alogliptin 25 mg-Gruppe höher (63.1% und 5.6%) als in der Plazebo-Gruppe (53.5% und 2.0%) Der Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Insulin (mit oder ohne Metformin)
Die Kombinationsbehandlung mit Alogliptin und Insulin, mit oder ohne Metformin, wurde einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 390 Patienten untersucht. Im Mittel waren die Patienten rund 55 Jahre alt, der Typ-2-Diabetes bestand seit durchschnittlich 12.5 Jahren. Die mittlere Baseline-Insulindosis lag insgesamt bei 56.5 I.E. Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei 9.7%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes von Baseline bis Woche 26. Zentrale sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 sowie die Häufigkeit eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen wurde in der Gruppe der Alogliptin 25 mg-Patienten bei den mittleren HbA1c-Werten (Tabelle 2) und beim NBZ (p=0.030) ein im Vergleich zu Plazebo signifikanter Rückgang vs. Baseline beobachtet. Unter Alogliptin 25 mg erreichten in Woche 26 mehr Patienten (7.8%) einen HbA1c-Zielwert ≤7.0% als unter Plazebo (0.8%). Auch benötigten während der Studie signifikant weniger Patienten in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (19.4%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (40.0%). Der Prozentanteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (73.6% vs. 66.7%), während ein vergleichbarer Anteil in beiden Gruppen eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldete.

Tabelle 2: Änderung des HbA1c (%) im Vergleich zur Baseline mit 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin in aktiv-kontrollierter Studie (PPS, LOCF)

Studie

PPS Patienten
(n)

Mittlere Baseline HbA1c (%) (SD)

Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c (%) (SE)

Least squares mittlere Änderung gegenüber Baseline des HbA1c korrigiert für Behandlung (%) (1-sided 98.75% CI)

Zusätzliche Behandlung in Studien mit Kombinationstherapie

Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 52

371

7.56 (0.518)

-0.81 (0.027)

-0.09 (-infinity, 0.003)

Alogliptin 12.5 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 104

371

7.56 (0.518)

-0.68 (0.037)

-0.09 (-infinity, 0.035)

Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 52

382

7.61 (0.518)

-0.76 (0.027)

-0.03 (-infinity, 0.0459)*

Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin vs SU & Metformin Änderung in der Woche 104

382

7.61 (0.526)

-0.72 (0.037)

-0.13**
(-infinity; -0.006)

PPS = per protocol set
* = die LS mittlere Differenzen und entsprechende 98.75% 1-seitige obere CI Limiten sind für den Vergleich der Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit des mittleren Ansprechens der Alogliptin 25 mg Gruppe im Vergleich zu der Glipizid Titrationsgruppe.
** Statistisch gezeigte Nicht-Unterlegenheit

Kardiovaskuläre Verträglichkeit
Eine prospektive, randomisierte Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) wurde bei 5'380 Patienten durchgeführt um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Plazebo auf die Anzahl von Major Acute Cardiac Events (MACE) zu untersuchen
Untersucht wurde die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in der Kombination von kardiovaskulärem Tod, nicht-fatalem Myokardinfarkt und nicht-fatalem Schlaganfall bei Patienten mit einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom (15-90 Tage vor Randomisierung). Zu Beginn der Studie lag das mittlere Alter bei 61 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 9.2 Jahren und der mittlere HbA1c-Wert war 8%. Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt (88%), kongestiver Herzinsuffizienz (27.9%), instabiler Angina pectoris (31.1%), Hirnschlag (7.2%), Hypertonie (83.1%), Dyslipidämie (57.2%) und Nierenfunktionsstörung (moderate: 26.2%; schwere und terminale: 2.9%) auf.
Es zeigte sich in der Alogliptin-Gruppe im Vergleich zur Plazebogruppe kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kardiovaskulären Ereignisses (MACE) [Hazard Ratio: 0.96; 1-seitiges 99% CI: 0-1.16]. In der Alogliptin-Gruppe hatten 11.3% der Patienten ein MACE im Vergleich zu 11.8% der Patienten in der Plazebo-Gruppe.
Kardiovaskuläre Todesfälle ereigneten sich bei 112 Patienten (4.1%) in der Alogliptin-Gruppe versus 130 Patienten (4.9%) in der Plazebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0.851; zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall: 0.662, 1.096].

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