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Fachinformation zu Dificlir™:Astellas Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Fidaxomicin.
Hilfsstoffe: Butylhydroxytoluolum (E321) als Antioxidans, Excip. pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Filmtablette enthält 200 mg Fidaxomicin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dificlir ist indiziert bei Erwachsenen zur Behandlung von Clostridium-difficile- assoziierte Diarrhö (CDAD) (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»).
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Erwachsene und ältere Menschen (≥65 Jahre)
Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg (eine Tablette) zweimal täglich (einmal alle 12 Stunden) über 10 Tage.
Kinder und Jugendliche
Da für Kinder keine Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik vorliegen, wird der Einsatz von Dificlir nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Art der Anwendung
Dificlir ist zur oralen Anwendung bestimmt.
Dificlir kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurden nach Markteinführung Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (Rash, Pruritus, Angiödem, Dyspnoe) mit Fidaxomicin gemeldet. Bei Auftreten einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Behandlung mit Dificlir abgebrochen werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden. Bei manchen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen wurde auch eine Vorgeschichte von Allergien gegen Makrolide beschrieben. Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Makrolide sollte besonders auf das Vorkommen von Überempfindlichkeitsreaktionen geachtet werden.
Eine gleichzeitige Gabe von potenten P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Beschreibung der Patientenpopulation in klinischen Prüfungen
In den beiden klinischen Prüfungen an Patienten mit CDAD waren 47,9% (479/999) der Patienten (Per-protocol-Kollektiv) ≥65 Jahre alt und 27,5% (275/999) der Patienten wurden während des Untersuchungszeitraums gleichzeitig mit weiteren Antibiotika behandelt. 24% der Patienten erfüllten in der Ausgangslage mindestens eines der folgenden drei Kriterien zur Bewertung des Schweregrads: Körpertemperatur >38,5 °C, Leukozytenzahl >15'000 oder Kreatininkonzentration ≥1,5 mg/dl. Patienten mit fulminanter Kolitis oder lebensbedrohlicher CDAD oder mit toxischem Megacolon und Patienten mit mehreren CDAD-Episoden (definiert als mehr als eine vorangegangene Episode innerhalb der vergangenen 3 Monate) waren von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen.

Interaktionen

Fidaxomicin ist ein Substrat von P-gp und möglicherweise ein leichter bis moderater Inhibitor von intestinalem P-gp.
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-gp-Inhibitors Ciclosporin A zusammen mit einer Einzeldosis von Dificlir bei gesunden Probanden resultierte in einem 4- bzw. 2-fachen Anstieg der Cmax und AUC von Fidaxomicin sowie in einem 9,5- bzw. 4-fachen Anstieg der Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten OP-1118. Da die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition unklar ist, wird eine gleichzeitige Gabe von starken P-Gp-Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron nicht empfohlen.
Dificlir (200 mg zweimal täglich) hatte einen geringen, jedoch klinisch nicht relevanten Einfluss auf die Digoxin-Exposition. Allerdings kann ein stärkerer Effekt auf P-gp-Substrate mit geringerer Bioverfügbarkeit und höherer Sensitivität gegenüber intestinaler P-gp-Inhibition wie Dabigatranetexilat nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Fidaxomicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Dificlir während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Fidaxomicin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Obwohl anzunehmen ist, dass Fidaxomicin keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, da die systemische Exposition von Fidaxomicin gering ist, kann ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Dificlir verzichtet werden soll/die Behandlung mit Dificlir zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen (Schwindelgefühl) kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflusst werden. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Dificlir basiert auf Daten von 564 Patienten mit CDAD, die im Rahmen von Phase-3-Studien mit Fidaxomicin behandelt wurden.
Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Erbrechen (1,2%), Übelkeit (2,7%) und Obstipation (1,2%).
Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die unter zweimal täglicher Verabreichung von Fidaxomicin im Rahmen der Behandlung von Clostridium- difficile-assoziierte Diarrhö auftraten, gemeldet für mindestens zwei Patienten, sind nach Systemorganklasse aufgeführt.
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Appetitabnahme.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Geschmackstörung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Obstipation.
Gelegentlich: Völlegefühl, Flatulenz, Mundtrockenheit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Anstieg der Alaninaminotransferase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion (Rash, Pruritus)
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Weitere Überempfindlichkeitsreaktionen (Angiödem, Dyspnoe) sind nach Markteinführung beschrieben worden.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von akuter Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A07AA12
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Fidaxomicin ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Makrozykline.
Fidaxomicin ist bakterizid wirksam und hemmt die RNA-Synthese durch die bakterielle RNA-Polymerase. Es beeinflusst die RNA-Polymerase an anderer Stelle als Rifamycine. Die Hemmung der RNA-Polymerase von Clostridien tritt in einer Konzentration ein, die 20-mal niedriger ist als bei dem entsprechenden Enzym von E. coli (1 μM vs. 20 μM). Dies erklärt zum Teil die signifikante Spezifität der Aktivität von Fidaxomicin. Es wurde gezeigt, dass Fidaxomicin die Sporulation von C. difficile in vitro hemmt.
PK/PD-Beziehung
Fidaxomicin ist ein lokal wirksames Arzneimittel. Als topisches Arzneimittel kann keine systemische PK/PD-Beziehung bestimmt werden, jedoch zeigen in-vitro-Daten, dass Fidaxomicin über eine zeitabhängige bakterizide Aktivität verfügt und dass die Zeit über der MHK der Parameter mit der grösstmöglichen Aussagekraft zur klinischen Wirksamkeit ist.
Breakpoint-Werte
Fidaxomicin ist ein topisch wirksames Arzneimittel, das nicht zur Behandlung systemischer Infektionen angewendet werden kann. Daher ist eine Bestimmung von klinischen Breakpoint-Werten nicht relevant. Der epidemiologische Cut-off-Wert für Fidaxomicin und C. difficile zur Unterscheidung der Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbenen Resistenzeigenschaften liegt bei ≥1,0 mg/l.
Antimikrobielles Wirkspektrum
Fidaxomicin ist ein Antibiotikum mit engem Wirkspektrum und bakterizider Wirkung gegen C. difficile. Die MHK90 von Fidaxomicin gegenüber C. difficile liegt bei 0,25 mg/l und die MHK90 des Hauptmetaboliten OP-1118 bei 8 mg/l. Gram-negative Erreger sind intrinsisch nicht gegenüber Fidaxomicin empfindlich.
Auswirkungen auf die Darmflora
Studien zeigten, dass die Behandlung mit Fidaxomicin keinen Einfluss auf die Bacteroides-Konzentrationen im Stuhl von CDAD-Patienten hatte.
Resistenzmechanismus
Es sind keine übertragbaren Elemente bekannt, die eine Resistenz gegenüber Fidaxomicin verleihen. Darüber hinaus wurden keinerlei Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotikaklassen entdeckt, einschliesslich Betalaktame, Makrolide, Metronidazol, Chinolone, Rifampicin und Vancomycin. Spezifische Mutationen der RNA-Polymerase sind mit einer verminderten Empfindlichkeit für Fidaxomicin verbunden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
In den zulassungsentscheidenden klinischen Studien wurde Fidaxomicin (2× 200 mg täglich über 10 Tage) mit Vancomycin (4× 125 mg täglich über 10 Tage) bei Patienten mit nachgewiesener Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö verglichen. Der primäre Endpunkt war die klinische Heilung. Die Analyse der Heilungsraten zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Fidaxomicin (91.89% Heilung mit einem 95%-KI von [-89.02%, 94.07%]) gegenüber Vancomycin (90.15% Heilung mit einem 95% KI von [87.20%, 92.49%] in der Per-Protokoll-Subpopulation. Einer der sekundären Endpunkte war die Rezidivrate. Die Rezidivrate (inkl. Rückfälle) war unter Fidaxomicin signifikant geringer als unter Vancomycin (14.1% versus 26.0% mit einem 95%-KI von [-16.8%, -6.8%]. Allerdings waren diese Studien nicht prospektiv zum Nachweis der Prävention einer Reinfektion angelegt.
Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz und fulminanter oder lebensbedrohlicher C.-difficile-Infektion
In einer retrospektiven, nicht-interventionellen Studie zur Erhebung von Daten über die Anwendung von Fidaxomicin in einer klinischen Routinesituation wurden die Daten von 576 Patienten, die mit Fidaxomicin bei CDI (Clostridium-difficile-Infektion) (590 Behandlungsepisoden) behandelt wurden, ausgewertet. Definierte vorliegende (komorbide) Erkrankungen von besonderem medizinischem Interesse (medical conditions of specific interest, MCSI) waren mittelschwere oder schwere Leberinsuffizienz (50 Patienten), schwere Niereninsuffizienz (104 Patienten) und fulminante oder lebensbedrohliche CDI aufgrund klinischer Beurteilung des Prüfarztes (87 Patienten). Die Wirksamkeit der Behandlung mit Fidaxomicin, definiert als Prozentsatz der CDI-Episoden mit Abklingen der Diarrhö, betrug 83,3% bei Patienten ohne Erkrankung von Interesse, 78,7% bei Patienten mit komorbider, mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz, 68% bei Patienten mit komorbider schwerer Niereninsuffizienz und 67,5% bei Patienten mit fulminanter oder lebensbedrohlicher CDI. Die Diarrhö rezidivierte innerhalb von 30 Tagen nach dem Ende der Fidaxomicin-Behandlung bei 18,8% der Behandlungsepisoden der Gesamtpopulation. Der Anteil der Rezidive war bei Patienten mit und ohne MCSI vergleichbar, außer bei Behandlungsepisoden einer fulminanten CDI, bei denen er etwas niedriger lag (13,9%). Die Auswertung der Inzidenzen von Mortalität, Labor- und EKG-Daten zeigte keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei Patienten mit einer Erkrankung von Interesse, verglichen mit den Patienten, die keine dieser Erkrankungen hatten.
Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD)
In einer offenen, einarmigen Studie wurde die PK im Plasma von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 bei 25 CDI-Patienten mit IBD (14 Patienten mit Morbus Crohn und 11 mit Colitis ulcerosa) untersucht. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und OP-1118 bei diesen CDI-Patienten mit IBD lagen innerhalb des Konzentrationsbereichs der gemessenen Werte, die in Studien mit CDI-Patienten ohne IBD gefunden wurden (siehe Abschnitt Pharmakokinetik). Ein klinisches Ansprechen der CDI nach der Behandlung mit Fidaxomicin (Tag 12) wurde bei 20 von 25 (80%) der Patienten berichtet. Von den 20 Patienten mit klinischem Ansprechen der CDI an Tag 12 erlitten 3 Patienten ein Rezidiv, 2 Patienten bis Tag 40 und 3 Patienten bis Tag 180. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei CDI-Patienten mit IBD waren mit denjenigen in früheren Studien mit CDI-Patienten ohne IBD vergleichbar. Die meisten UE waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad und keines führte zu einem Abbruch der Fidaxomicin-Behandlung. Es wurden keine Todesfälle berichtet und es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei dieser Studienpopulation festgestellt.
In eine retrospektive, nicht-interventionelle Studie zur Erhebung von Daten über die Anwendung von Fidaxomicin in einer klinischen Routinesituation wurden 29 Patienten mit komorbider IBD eingeschlossen. Die Wirksamkeit der Behandlung mit Fidaxomicin, definiert als Prozentsatz der CDI-Episoden mit Abklingen der Diarrhö, betrug 81,8% bei CDI-Patienten mit IBD und 83,3% bei CDI-Patienten ohne Erkrankung von Interesse. Die Diarrhö rezidivierte innerhalb von 30 Tagen nach dem Ende der Fidaxomicin-Behandlung bei 19,0% der Behandlungsepisoden bei den IBD-Patienten, verglichen mit 18,8% in der Gesamtpopulation. Die Auswertung der Inzidenzen von Mortalität, Labor- und EKG-Daten zeigte keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei Patienten mit IBD, verglichen mit den Patienten, die keine Erkrankung von Interesse hatten.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt. Bei gesunden Erwachsenen beträgt die Cmax nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin etwa 9,88 ng/ml und die AUC0-t 69,5 ng × h/ml mit einer Tmax von 1,75 Stunden. Bei Patienten mit CDAD fallen die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 tendenziell 2- bis 6-mal höher aus als bei gesunden Erwachsenen. Nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin alle 12 Stunden über 10 Tage war eine sehr begrenzte Akkumulation von Fidaxomicin oder OP-1118 im Plasma zu beobachten.
Die Cmax von Fidaxomicin und OP-1118 im Plasma fiel nach einer fettreichen Mahlzeit um 22% bzw. 33% niedriger aus als im nüchternen Zustand, allerdings war das Ausmass der Exposition (AUC0-t) äquivalent.
Fidaxomicin und dessen Metabolit OP-1118 sind Substrate von P-gp.
Distribution
Das Verteilungsvolumen beim Menschen ist aufgrund der sehr begrenzten Resorption von Fidaxomicin nicht bekannt.
Metabolismus
Aufgrund der geringen systemischen Resorption von Fidaxomicin wurden keine ausführlichen Untersuchungen von Metaboliten im Plasma durchgeführt. Ein Hauptmetabolit, OP-1118, wird durch Hydrolyse des Isobutyrylesters gebildet. In-vitro-Studien zum Metabolismus zeigten, dass die Bildung von OP-1118 nicht von CYP450-Enzymen abhängig ist. Dieser Metabolit zeigt ebenfalls antibiotische Aktivität (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Fidaxomicin bewirkt in vitro weder eine Induktion noch eine Inhibition von CYP450-Enzymen.
Elimination
Nach einmaliger Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin wurde der grösste Teil der verabreichten Dosis (mehr als 92%) in Form von Fidaxomicin oder seines Metaboliten OP-1118 (66%) im Stuhl nachgewiesen. Die Haupteliminationswege für systemisch verfügbares Fidaxomicin sind nicht beschrieben. Die Elimination über den Urin ist zu vernachlässigen (<1%). Im menschlichen Urin waren nur sehr geringe Konzentrationen an OP-1118 und kein Fidaxomicin nachweisbar. Die Halbwertszeit von Fidaxomicin beträgt etwa 8-10 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Plasmaspiegel scheinen bei älteren Patienten (≥65 Jahre alt) erhöht zu sein. Die Spiegel von Fidaxomicin und OP-1118 lagen bei Patienten ≥65 Jahre um das zweifache höher verglichen mit Patienten <65 Jahre. Diese Unterschiede werden als nicht klinisch relevant erachtet.
Entzündliche Darmerkrankung
Daten aus einer offenen, einarmigen Studie an CDI-Patienten mit begleitender entzündlicher Darmerkrankung (IBD) zeigten keinen wesentlichen Unterschied bei den Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 bei Patienten mit und ohne IBD. Die maximalen Plasmaspiegel von Fidaxomicin und OP-1118 bei CDI-Patienten mit begleitender IBD lagen innerhalb des Konzentrationsbereichs, der bei CDI-Patienten ohne IBD gefunden wurde.
Eingeschränkte Leberfunktion
Begrenzte Daten von Patienten mit anamnestisch aktiver chronischer Leberzirrhose im Rahmen der Phase-3-Studien zeigen, dass die Plasmaspiegel von Fidaxomicin und OP-1118 im Vergleich zu nicht-zirrhotischen Patienten im Median etwa um das 2- bis 3-Fache höher liegen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Begrenzte Daten von Patienten deuten darauf hin, dass hinsichtlich der Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und OP-1118 bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min) kein klinisch relevanter Unterschied besteht.
Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit
Begrenzten Daten zufolge haben Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit auf die Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin oder OP-1118 keinen wesentlichen Einfluss.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität liessen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Reproduktions- und Fertilitätsparameter von Ratten, die mit Fidaxomicin-Dosen bis zu 6,3 mg/kg/Tag (i.v.) behandelt wurden, zeigten keine statistisch signifikanten Abweichungen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

62957 (Swissmedic).

Packungen

Dificlir 200 mg: Faltschachteln zu 20 Filmtabletten. [A]

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Juli 2018.

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