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Fachinformation zu Tybost®:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
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PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cobicistatum.
Hilfsstoffe: Color.: Gelborange S (E110); Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 150 mg Cobicistat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tybost ist als pharmakokinetischer Booster der HIV-1-Proteaseinhibitoren Atazanavir und Darunavir bei Erwachsenen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Erwachsene: Tybost muss gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir angewendet werden. Tybost ist einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit oral einzunehmen. Die Filmtablette darf weder zerkaut noch zerdrückt werden.
Die empfohlene Dosis von Tybost und die des gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitors, Atazanavir oder Darunavir, sind in Tabelle 1 angegeben. Da Tybost in Kombination mit Atazanavir oder Darunavir angewendet wird, ist auch die Fachinformation zu Atazanavir bzw. Darunavir zu beachten.
Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsregime

Tybost-Dosis

Dosis des empfohlenen HIV-1-Proteaseinhibitors

150 mg einmal täglich

Atazanavir 300 mg einmal täglich

Darunavir 800 mg einmal täglich

Tybost wird nicht zur Anwendung mit anderen HIV-1-Proteaseinhibitoren als den in Tabelle 1 genannten empfohlen.
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Tybost ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Tybost so bald wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema in Kombination mit Atazanavir oder Darunavir fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Tybost ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Atazanavir oder Darunavir ausgelassen hat, ist die jeweilige Fachinformation zu beachten.
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Tybost und Atazanavir oder Darunavir ausgelassen hat, muss Tybost gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir, zusammen mit einer Mahlzeit, nachgeholt werden. Für die Dosierung von Atazanavir oder Darunavir siehe die jeweilige Fachinformation.
Spezielle Dosierungsanweisungen:
Ältere Patienten: Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben (siehe «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung von Tybost bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ist nicht erforderlich.
Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min sollte keine Behandlung mit Tybost im Rahmen eines Regimes, das Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovir enthält, begonnen werden, weil die Dosis dieser Arzneimittel unter 50 ml/min angepasst werden muss und solche Dosisanpassungen in Kombination mit Tybost nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung von Tybost bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich. Tybost wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tybost bei Kindern und Jugendlichen wurden noch nicht belegt (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Die Fachinformation zu dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir ist zu beachten.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Die gleichzeitige Anwendung mit den folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert, da es potenziell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen oder zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung kommen kann (siehe «Interaktionen»):
·Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonist: Alfuzosin
·Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
·Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin
·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin
·Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan
·Ergot-Derivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
·Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen: Cisaprid
·Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
·HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin
·Neuroleptika: Pimozid
·Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
·PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie und Vardenafil
·Sedativa/Hypnotika: oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam
·Systemische Glukokortikoide: Dexamethason

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln:
Cobicistat ist ein starker, mechanismus-basierter CYP3A-Inhibitor. Die Einleitung einer Behandlung mit Tybost bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche durch CYP3A metabolisiert werden, oder die Einleitung einer Behandlung mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten, die bereits mit Tybost behandelt werden, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe «Interaktionen»). Erhöhte Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel können mit einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen oder unerwünschten Wirkungen einhergehen, was potenziell zu schweren, lebensbedrohlichen oder fatalen Ereignissen führen kann (siehe «Kontraindikationen»).
Da Cobicistat durch CYP3A metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit CYP3Ainduzierenden Arzneimitteln zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und damit von Atazanavir oder Darunavir führen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Tybost ist kontraindiziert oder wird nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Tybost und Kortikosteroiden, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Fluticasonpropionat oder andere inhalativ oder nasal verabreichte Kortikosteroide), kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko für akute/s Nebennierenrindeninsuffizienz/-versagen nach Absetzen der gleichzeitigen Behandlung mit Tybost und diesen Kortikosteroiden kann ebenfalls erhöht sein.
Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason für die intranasale oder inhalative Anwendung sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).
Vor und während der Behandlung mit Tybost muss das Potenzial von Arzneimittelinteraktionen in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen», Tabelle 2). Es wird empfohlen, während der Therapie mit Tybost die anderen Arzneimittel der Patienten zu überprüfen und die Patienten im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen.
Tybost ist ein pharmakokinetischer Booster von Atazanavir und Darunavir. Verschreiber sollten die Fachinformationen zu Atazanavir und Darunavir beachten, insbesondere die Beschreibung von weiteren kontraindizierten Arzneimitteln und signifikanten Interaktionen, die mit diesen Arzneimitteln verbunden sind.
Gleichzeitige Anwendung von Tybost und anderen antiretroviralen Arzneimitteln:
Dosierungsempfehlungen wurden nur für die Anwendung von Tybost mit entweder Atazanavir oder Darunavir einmal täglich festgelegt. Tybost sollte nicht als pharmakokinetischer Booster eines anderen HIV-1-Proteaseinhibitors angewendet werden, da für derartige Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen vorliegen und solche Kombinationen mit einer unzureichenden Plasmakonzentration des Proteaseinhibitors verbunden sein könnten, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atazanavir oder Darunavir sollte Tybost nicht zusammen mit einem anderen antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das ein Boosting erfordert (d.h. ein anderer Proteaseinhibitor oder Elvitegravir), da für derartige Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen festgelegt wurden und solche Kombinationen mit einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Atazanavir, Darunavir und/oder des anderen antiretroviralen Arzneimittels verbunden sein könnten, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führt.
Tybost darf nicht gleichzeitig mit anderen Cobicistat-haltigen Arzneimitteln oder mit Ritonavir angewendet werden, da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf CYP3A haben.
Auswirkungen auf die geschätzte Kreatinin-Clearance
Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Dieser Effekt ist für die Interpretation von Veränderungen der geschätzten Kreatinin-Clearance bei Patienten, die eine Therapie mit Tybost anfangen, zu berücksichtigen. Dies gilt insbesondere bei Patienten, bei denen bereits Erkrankungen vorliegen bzw. Arzneimittel angewendet werden, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erforderlich machen, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die Dosisanpassungen nach Massgabe der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Es liegen zurzeit unzureichende Daten vor, um bestimmen zu können, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Cobicistat mit einem grösseren Risiko renaler unerwünschter Wirkungen assoziiert ist im Vergleich zu Behandlungsregimen, die Tenofovirdisoproxilfumarat ohne Cobicistat enthalten.
Lebererkrankung:
Tybost wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von Tybost bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion:
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel (siehe «Pharmakokinetik»).
HIV-Übertragung:
Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass antiretrovirale Therapien, einschliesslich Tybost-geboostetes Atazanavir oder Darunavir, das Risiko einer HIV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindern. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Opportunistische Infektionen:
Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom:
Bei Patienten, die eine ART erhielten, ist über ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom berichtet worden. Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose:
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Hilfsstoffe:
Tybost enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110).
Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Tybost mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen

Cobicistat ist ein starker, mechanismus-basierter Inhibitor von Cytochrom P450 3A (CYP3A) und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die primär durch CYP3A metabolisiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Cobicistat wird primär durch Cytochrom P450 (CYP3A) metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können daher die Clearance von Cobicistat beeinflussen.
Cobicistat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat eine hemmende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 hat. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder MDR1 induziert.
Cobicistat hemmt die Transporterproteine P-Glykoprotein (Pgp), BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Arzneimittel, die Substrate dieser Transporter sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen.
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:
Arzneimittel, die stark durch CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-pass-Metabolismus aufweisen, scheinen am empfindlichsten für starke Anstiege der Exposition zu sein, wenn sie gleichzeitig mit Tybost angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit den Arzneimitteln Alfuzosin, Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Cisaprid, Lovastatin, Simvastatin, Pimozid, Sildenafil (bei der Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie), Vardenafil, oral verabreichtes Midazolam und Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Dexamethason, Dabigatran und Bosentan, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und die in erhöhten Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit den Arzneimitteln Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, die starke CYP3A-Induktoren sind, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und damit auch der geboosteten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir führen, und ist kontraindiziert. Dies kann einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine mögliche Resistenzentwicklung zur Folge haben (siehe «Kontraindikationen»).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln, die mässig starke oder schwache CYP3A-Induktoren sind, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Cobicistat und damit auch der geboosteten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir führen. Dies kann einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine mögliche Resistenzentwicklung zur Folge haben. Einige Beispiele umfassen unter anderem Etravirin, Efavirenz, Nevirapin, Modafinil, Oxcarbazepin und Boceprevir (siehe Tabelle 2).
Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Cobicistat führen. Einige Beispiele umfassen unter anderem Delavirdin, Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol (siehe Tabelle 2).
Weitere Interaktionen:
Interaktionen zwischen Tybost und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg (um Angaben in Prozent), «↓» eine Abnahme (um Angaben in Prozent) und «↔» keine Veränderung bedeutet. Diese Interaktionen basieren entweder auf Studien zu Arzneimittelinteraktionen oder auf prognostizierten Interaktionen auf Grundlage der erwarteten Grössenordnung der Interaktion sowie des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bzw. eines Verlusts der Wirksamkeit. Die Tabelle 2 erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Kontraindizierte Arzneimittel sind in Tabelle 2 nicht aufgenommen.
Bei der Anwendung von Tybost sind die Angaben zu weiteren Arzneimittelinteraktionen mit Atazanavir oder Darunavir in den jeweiligen Fachinformationen zu beachten.
Tabelle 2: Nachgewiesene und weitere potenziell signifikante Interaktionen zwischen Tybost und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin1

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Tybost (Cobicistat 150 mg) und Atazanavir oder Darunavir

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Didanosin

Interaktionen wurden nicht untersucht.
↔ Didanosin
↔ Cobicistat

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Didanosin in Form von gepufferten Tabletten die Atazanavir-Plasmakonzentration verringert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin ist die Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der Fachinformation für Atazanavir zu beachten.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Didanosin und Darunavir/Cobicistat sollte Didanosin eine Stunde vor oder zwei Stunden nach Darunavir/Cobicistat (zusammen mit einer Mahlzeit) verabreicht werden.

Tenofovirdisoproxilfumarat

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Cobicistat die Tenofovir-Plasmakonzentration erhöht.
↔ Cobicistat
↑ Tenofovir
AUC: ↑ 23%
Cmax: ↑ 55%

Es ist nicht zu erwarten, dass dieser Anstieg klinisch relevant ist, und es ist keine Dosisanpassung von Tenofovirdisoproxilfumarat erforderlich.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Delavirdin2

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Delavirdin und Cobicistat kann die Delavirdin- und/oder die Cobicistat-Plasmakonzentrationen erhöhen.
↑ Cobicistat
↑ Delavirdin

Die geeignete Dosis von Delavirdin in Kombination mit Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat wurde nicht ermittelt.

Efavirenz (600 mg als Einzeldosis)

Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Cobicistat die Cobicistat-Plasmakonzentrationen verringert.
↓ Cobicistat
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 13%
Cmin: NB

Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder Darunavir können infolge einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Cobicistat abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Etravirin

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Etravirin und Cobicistat die Cobicistat-Plasmakonzentrationen verringert.
↓ Cobicistat

Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder Darunavir können infolge einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Cobicistat abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nevirapin

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin und Cobicistat die Cobicistat-Plasmakonzentrationen verringert.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Nevirapin ansteigen.
↓ Cobicistat
↑ Nevirapin

Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder Darunavir können infolge einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Cobicistat abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rilpivirin

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin und Cobicistat die Rilpivirin-Plasmakonzentration erhöht.
Auswirkungen von Rilpivirin auf die Plasmakonzentration von Cobicistat sind nicht zu erwarten.
↑ Rilpivirin
↔ Cobicistat

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat mit Rilpivirin ist keine Dosisanpassung von Rilpivirin erforderlich.

CCR5-Antagonisten

Maraviroc

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Maraviroc ist ein CYP3A-Substrat; bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren steigt die Plasmakonzentration von Maraviroc an.
↑ Maraviroc

Bei gleichzeitiger Anwendung von Maraviroc und Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat sollen Patienten Maraviroc 150 mg zweimal täglich erhalten. Weitere Einzelheiten sind der Fachinformation zu Maraviroc zu entnehmen.

ANTIINFEKTIVA

Antimykotika

Ketoconazol

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Ketoconazol und/oder Cobicistat ansteigen.
↑ Ketoconazol
↑ Cobicistat

Bei Anwendung von Ketoconazol mit Tybost sollte die maximale Tagesdosis von Ketoconazol 200 mg pro Tag nicht überschreiten. Für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Fluconazol

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Itraconazol, Posaconazol und Fluconazol ansteigen. Die Konzentrationen von Voriconazol können sich bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat erhöhen oder verringern.
↑ Itraconazol
↑ oder ↓ Voriconazol
↑ Posaconazol
↑ Fluconazol

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost kann eine klinische Überwachung notwendig sein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tybost sollte die maximale Tagesdosis Itraconazol 200 mg nicht überschreiten.
Es wird empfohlen, das Nutzen/Risiko-Verhältnis zu bewerten, um die Anwendung von Voriconazol zusammen mit Tybost zu begründen.

Antibiotika gegen Mykobakterien

Rifabutin
Rifabutin 150 mg alle zwei Tage wurde zusammen mit Elvitegravir 150 mg einmal täglich und Cobicistat 150 mg einmal täglich verabreicht

Die gleichzeitige Anwendung der starken CYP3A-Induktoren Rifabutin oder Rifapentin kann die Cobicistat-Plasmakonzentrationen signifikant verringern.
Cobicistat:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 66%
Rifabutin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
25-O-Desacetyl-Rifabutin:
AUC: ↑ 525%
Cmax: ↑ 384%
Cmin: ↑ 394%

Die gleichzeitige Anwendung von Tybost und Rifabutin wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich ist, beträgt die empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg 3mal pro Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag).
Eine verstärkte Überwachung auf Rifabutin-assoziierte unerwünschte Wirkungen einschliesslich Neutropenie und Uveitis ist angezeigt, da mit einer Erhöhung der 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Exposition zu rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu bedenken, dass eine zweimal wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet und es dadurch zum Risiko einer Rifabutin-Resistenzentwicklung und zu Therapieversagen kommen kann.

HCV-Proteaseinhibitoren

Boceprevir

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung können die Plasmakonzentrationen von Atazanavir, Darunavir oder Boceprevir abnehmen.
Die gleichzeitige Anwendung mit Tybost wird nicht empfohlen.

Makrolidantibiotika

Clarithromycin

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Clarithromycin ansteigen.
↑ Clarithromycin
↓ 14-OH-Clarithromycin
↑ Cobicistat

Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden; deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Clarithromycin mit Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat kombiniert wird.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Vincristin

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Arzneimittel ansteigen.
↑ Antineoplastikum

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost können die Konzentrationen dieser Arzneimittel ansteigen, was potenziell zu verstärkten unerwünschten Ereignissen, die gewöhnlich mit diesen Arzneimitteln gegen Krebs einhergehen, führen kann.

ANTIKONVULSIVA

Oxcarbazepin

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Oxcarbazepin, einem CYP3A-Induktor, kann die Cobicistat-Plasmakonzentrationen signifikant verringern.
↓ Cobicistat

Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder Darunavir können infolge einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Cobicistat abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Alternative Antikonvulsiva sind in Betracht zu ziehen.

Clonazepam
Ethosuximid

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen von Clonazepam und Ethosuximid ansteigen.
↑ Clonazepam
↑ Ethosuximid

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost wird eine klinische Überwachung empfohlen.

GLUKOKORTIKOIDE

Alle Kortikosteroide mit Ausnahme von Produkten zur Anwendung auf der Haut

In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Kortikosteroide (einschliesslich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und Triamcinolon)

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel können ansteigen, wenn sie zusammen mit Cobicistat verabreicht werden, was möglicherweise zu einer Nebennierensuppression und verringerten Cortisolkonzentration im Serum führen kann.

Die gleichzeitige Gabe von Tybost und Kortikosteroiden, die durch CYP3A metabolisiert werden (z.B. Fluticasonpropionat oder andere inhalativ oder nasal verabreichte Kortikosteroide), kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen.
Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason für die intranasale oder inhalative Anwendung, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.

ORALE ANTIDIABETIKA

Metformin

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Cobicistat bewirkt eine reversible Hemmung von MATE1, und die Metformin-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat ansteigen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Tybost einnehmen, werden die sorgfältige Überwachung des Patienten und die Anpassung der Metformin-Dosis empfohlen.

PROTONENPUMPENHEMMER

Omeprazol

↔ Cobicistat
↔ Omeprazol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat mit Protonenpumpenhemmern ist keine Dosisanpassung von Cobicistat erforderlich.
Es ist zu erwarten, dass Protonenpumpenhemmer die Atazanavir-Plasmakonzentration verringert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Protonenpumpenhemmern ist die Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der Fachinformation für Atazanavir zu beachten.

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Famotidin1

↔ Cobicistat
↔ Famotidin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat mit H2-Rezeptor-Antagonisten ist keine Dosisanpassung von Cobicistat erforderlich.
Es ist zu erwarten, dass H2-Rezeptor-Antagonisten die Atazanavir-Plasmakonzentration verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung mit H2-Rezeptor-Antagonisten ist die Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der Fachinformation für Atazanavir zu beachten.

ANTAZIDA

Aluminium-/Magnesiumhydroxid
Kalziumkarbonat

Interaktionen wurden nicht untersucht.
↔ Cobicistat

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida ist keine Dosisanpassung von Tybost erforderlich.
Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Antazida, einschliesslich gepufferter Arzneiformen, die Atazanavir-Plasmakonzentration verringert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida ist die Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der Fachinformation für Atazanavir zu beachten.

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon

Methadon:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔

Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht erforderlich.

Buprenorphin/Naloxon

Buprenorphin:
AUC: ↑ 35%
Cmin: ↑ 66%
Cmax: ↑ 12%
Naloxon:
AUC: ↓ 28%
Cmax: ↓ 28%

Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon ist nicht erforderlich.

ORALE KONTRAZEPTIVA

Norgestimat/Ethinylestradiol

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Mit Atazanavir:
↑ Norgestimat
↑ Ethinylestradiol
Mit Darunavir:
↓ oder ↑ Ethinylestradiol

Es liegen keine Daten vor, um Empfehlungen für die Anwendung von Atazanavir/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva zu geben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alternative Kontrazeptionsmethoden sind in Betracht zu ziehen.
Es können keine Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit oralen Kontrazeptiva gegeben werden. Alternative Kontrazeptionsmethoden sind in Betracht zu ziehen.

ANTIARRHYTHMIKA

Bepridil1
Disopyramid2
Flecainid
Systemisches Lidocain
Mexiletin2
Propafenon

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika ansteigen.
↑ Disopyramid
↑ Flecainid
↑ Systemisches Lidocain
↑ Mexiletin
↑ Propafenon

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit Tybost ist Vorsicht geboten und wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Digoxin (0,5 mg als Einzeldosis)/Cobicistat (150 mg Mehrfachdosierung)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Digoxin ansteigen.
Digoxin:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 41%
Cmin: NB

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist die maximale Konzentration von Digoxin erhöht. Initial sollte die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben werden. Die Digoxin-Serumkonzentrationen sollten überwacht und für eine schrittweise Anpassung der Dosis von Digoxin herangezogen werden, um die gewünschten klinischen Wirkungen zu erzielen.

ANTIHYPERTONIKA

Metoprolol
Timolol

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Betablocker ansteigen.
↑ Metoprolol
↑ Timolol

Wenn diese Betablocker gleichzeitig mit Tybost angewendet werden, wird eine klinische Überwachung empfohlen und es kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nicardipin2
Nifedipin
Verapamil

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen der Kalziumkanalblocker ansteigen.
↑ Amlodipin
↑ Diltiazem
↑ Felodipin
↑ Nicardipin
↑ Nifedipin
↑ Verapamil

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist Vorsicht geboten und wird eine klinische Überwachung empfohlen.

ANTIKOAGULANTIEN

Warfarin2

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung mit Cobicistat kann die Warfarin-Konzentrationen beeinflussen.
↑ oder ↓ Warfarin

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost wird empfohlen, den INR-Wert (International Normalised Ratio) zu überwachen.

Rivaroxaban

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung mit Cobicistat kann die Rivaroxaban-Konzentrationen beeinflussen.
↑ Rivaroxaban

Die Hemmung von CYP3A und Pgp führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen und pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban, was ein erhöhtes Blutungsrisiko zur Folge haben kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Tybost wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol mit Cobicistat kann zu einem Anstieg der Salmeterol-Plasmakonzentrationen führen.
↑ Salmeterol

Ein Anstieg der Salmeterol-Plasmakonzentrationen ist potenziell mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden.
Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Tybost wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

HMG-CoA-REDUKTASEHEMMER

Atorvastatin
Fluvastatin
Pitavastatin
Pravastatin

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen der HMG-CoA-Reduktasehemmer ansteigen.
↑ Atorvastatin
↑ Fluvastatin
↑ Pitavastatin
↑ Pravastatin

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Tybost wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung von Atorvastatin als unbedingt notwendig erachtet wird, sollte die niedrigstmögliche Dosis Atorvastatin unter sorgfältiger Überwachung der Sicherheit angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tybost und Pitavastatin ist Vorsicht geboten.
Es ist zu erwarten, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin ansteigen. Die Fachinformation für Atazanavir oder Darunavir ist bei Kombination mit diesen Arzneimitteln zu beachten.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Rosuvastatin und Tybost soll die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Rosuvastatin beginnen.

Rosuvastatin (10 mg als Einzeldosis)/Elvitegravir (150 mg einmal täglich)/Cobicistat (150 mg einmal täglich)

Rosuvastatin:
AUC: ↑ 38%
Cmax: ↑ 89%
Cmin: ↑ 43%
Cobicistat:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

PHOSPHODIESTERASE-5-HEMMER (PDE-5-HEMMER)

Sildenafil (zur Behandlung der erektilen Dysfunktion)
Tadalafil (zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie)

Interaktionen wurden nicht untersucht.
PDE-5-Hemmer werden primär durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Tybost kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Sildenafil und Tadalafil führen, was PDE-5-Hemmer-assoziierte unerwünschte Wirkungen zur Folge haben kann.
↑ Sildenafil
↑ Tadalafil

Bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion wird empfohlen, eine Einzeldosis von maximal 25 mg Sildenafil innerhalb von 48 Stunden bzw. eine Einzeldosis von maximal 10 mg Tadalafil innerhalb von 72 Stunden mit Tybost anzuwenden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tybost mit Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist Vorsicht geboten, einschliesslich einer eventuellen Dosisreduktion.

ANALEPTIKA

Modafinil

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Modafinil, einem CYP3A-Induktor, und Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat verringern.
↓ Cobicistat

Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder Darunavir können infolge einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Cobicistat abnehmen, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Modafinil und Tybost wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Alternative Analeptika sind in Betracht zu ziehen.

ANTIDEPRESSIVA

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs)

Trazodon2

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen dieser Antidepressiva ansteigen.
↑ SSRIs
↑ Trazodon

Bei den meisten Arzneimitteln aus der Klasse der SSRIs kann eine schrittweise Dosisanpassung erforderlich sein, wenn sie gleichzeitig mit Tybost angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist die Konzentration von Desipramin erhöht. Die Konzentrationen von Trazodon können bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ansteigen. Eine gemeinsame Anwendung von Desipramin oder Trazodon mit Tybost sollte vorsichtig erfolgen, und es sollte eine Reduktion der Dosis von Desipramin oder Trazodon in Betracht gezogen werden.

Desipramin (50 mg als Einzeldosis)1

Desipramin:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 24%
Cmin: NB

IMMUNOSUPPRESSIVA

Cyclosporin2
Sirolimus
Tacrolimus

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Immunosuppressiva stark ansteigen.
↑ Cyclosporin
↑ Sirolimus
↑ Tacrolimus

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist Vorsicht geboten und es wird eine klinische Überwachung sowie eine therapiebegleitende engmaschige Überprüfung der Plasmaspiegel der Immunsuppressiva empfohlen.

NEUROLEPTIKA

Perphenazin
Risperidon
Thioridazin2

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Neuroleptika mit Cobicistat kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen der Neuroleptika führen.
↑ Perphenazin
↑ Risperidon
↑ Thioridazin

Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Tybost ist eine Dosisreduktion des Neuroleptikums zu erwägen.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron2
Estazolam2
Zolpidem

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Konzentrationen dieser Sedativa/Hypnotika ansteigen.
↑ Buspiron
↑ Estazolam
↑ Zolpidem

Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein und es wird empfohlen, die Konzentrationen zu überwachen.
Bei Kombinationen mit Tybost soll wegen einer möglichen verlängerten Sedation im Vergleich zur alleinigen Verabreichung auf das Autofahren und Bedienen von gefährlichen Maschinen verzichtet werden.

GICHTMITTEL

Colchicin2

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cobicistat können die Plasmakonzentrationen von Colchicin ansteigen.
↑ Colchicin

Tybost sollte bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht gleichzeitig mit Colchicin angewendet werden.
Behandlung von Gicht-Schüben – gleichzeitige Anwendung von Colchicin bei Patienten unter Behandlung mit Tybost:
0,6 mg (1 Tablette) × 1 Dosis, gefolgt von 0,3 mg (halbe Tablette) 1 Stunde später. Die Behandlung darf frühestens nach 3 Tagen wiederholt werden.
Prophylaxe von Gicht-Schüben – gleichzeitige Anwendung von Colchicin bei Patienten unter Behandlung mit Tybost:
Falls das ursprüngliche Regime in 0,6 mg zweimal täglich bestand, sollte dieses auf 0,3 mg einmal täglich reduziert werden. Falls das ursprüngliche Regime in 0,6 mg einmal täglich bestand, sollte dieses auf 0,3 mg einmal alle zwei Tage reduziert werden.
Behandlung von familiärem Mittelmeerfieber – gleichzeitige Anwendung von Colchicin bei Patienten unter Behandlung mit Tybost:
Maximale tägliche Dosis von 0,6 mg (es können auch 0,3 mg zweimal täglich angewendet werden).

1 Wenn Daten aus Interaktionsstudien zur Verfügung stehen
2 In der Schweiz nicht zugelassen
NB = nicht bestimmt

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Fachinformationen zu den gleichzeitig angewendeten Mitteln Atazanavir oder Darunavir sind zu beachten.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder limitierte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Tybost bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Tybost darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Cobicistat bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir oder Darunavir.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cobicistat in die menschliche Muttermilch übertritt. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Cobicistat in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Anwendung von Tybost sollte nicht gestillt werden.
Es wird empfohlen, dass HIVinfizierte Frauen ihre Kinder auf keinen Fall stillen sollten, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Tybost auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Ritonavir-geboostetem Atazanavir überein. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir waren mit erhöhten Bilirubinspiegeln assoziiert (siehe Tabelle 3).
Die Sicherheit von Tybost beruht auf 144 Wochen-Daten aus einer randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Phase-3-Studie (GS-US-216-0114), in der 692 therapienaive Patienten mindestens eine Dosis Tybost-geboostetes Atazanavir (n = 344) oder Ritonavir-geboostetes Atazanavir (n = 348) jeweils zusammen mit Truvada® erhielten. Von diesen 692 Patienten wurden 613 Patienten (300 mit Tybost-geboostetem Atazanavir und 313 mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir) mindestens 48 Wochen lang behandelt und 496 Patienten (250 mit Tybost-geboostetem Atazanavir und 246 mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir) mindestens 144 Wochen lang.
Unerwünschte Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir aus den 144-Wochen-Daten der klinischen Studie GS-US-216-0114 sind in Tabelle 3 nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000, <1/100).
Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir auf Basis der 144-Wochen-Daten der Phase-3-Studie GS-US-216-0114

Häufigkeit

Unerwünschte Wirkung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig:

Hyperglykämie, vermehrter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig:

Schlaflosigkeit, abnorme Träume

Gelegentlich:

Depression, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig:

Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz, Dysgeusie

Augenerkrankungen:

Sehr häufig:

Okulärer Ikterus (17,4%)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig:

Übelkeit (12,5%)

Häufig:

Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Bauchaufblähung, Flatulenz, Mundtrockenheit

Affektionen der Leber und Gallenblase:

Sehr häufig:

Gelbsucht (16,0%)

Häufig:

Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig:

Exanthem

Gelegentlich:

Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Gelegentlich:

Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich:

Nierensteine, Hämaturie, Proteinurie

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig:

Müdigkeit

Gelegentlich:

Fieber, Asthenie

Weitere Informationen zu den unerwünschten Wirkungen von Atazanavir oder Darunavir sind der Fachinformation zu dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel zu entnehmen.
Nierenfunktionsstörungen
Es konnte gezeigt werden, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Der Anstieg des Serumkreatinins infolge der hemmenden Wirkung von Tybost beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl im Vergleich zu Behandlungsbeginn.
In Studie GS-US-216-0114 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Tybost auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere (± SD) Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 144 Wochen Behandlung -15,1 ± 16,5 ml/min in der Gruppe mit Tybost-geboostetem Atazanavir + Truvada und -8,0 ± 16,8 ml/min in der Gruppe mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir + Truvada (siehe «Pharmakodynamik»).
Auswirkungen auf die Leber
In der Studie GS-US-216-0114 trat häufig Hyperbilirubinämie (>1× oberer Normalwert) auf: über einen Zeitraum von 144 Behandlungswochen bei 97,7% in der Gruppe mit Tybost-geboostetem Atazanavir + Truvada und bei 97,4% in der Gruppe mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir + Truvada. Jedoch war in der Gruppe mit Tybost als Booster bei einem höheren Anteil der Patienten ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2× oberer Normalwert zu verzeichnen als in der Gruppe mit Ritonavir als Booster (88,0% versus 80,9%). Die Raten an Behandlungsabbrüchen aufgrund Bilirubin-bedingter unerwünschter Ereignisse waren niedrig und in beiden Gruppen ähnlich (4,9% in der Gruppe mit Tybost als Booster und 4,0% in der Gruppe mit Ritonavir als Booster). Ein Anstieg der Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase von >3× oberer Normalwert wurde bei 12,8% der Patienten in der Gruppe mit Tybost als Booster und bei 9,0% in der Gruppe mit Ritonavir als Booster dokumentiert.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit von Tybost wurde in einer offenen klinischen Studie (GS-US-236-0118) mit durch Cobicistat geboostetem Atazanavir oder Darunavir plus zwei NRTI an 73 HIV-1infizierten vorbehandelten Patienten mit leichten oder mittelgradigen Nierenfunktionsstörungen (nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzte eGFR von 50-89 ml/min) untersucht, bei denen der pharmakokinetische Booster von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt wurde. Nach 48 Wochen betrug die mittlere Veränderung des Serumkreatinins 0,04 ± 0,19 mg/dl und die mittlere Veränderung der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten eGFR -4,1 ± 9,5 ml/min. Die Wirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin und die eGFR bei Patienten, die in der Studie GS-US-236-0118 von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt wurden, war konsistent mit der Wirkung bei therapienaiven Patienten in der Studie GS-US-216-0114.

Überdosierung

Die Fachinformationen zu den gleichzeitig angewendeten Mitteln Atazanavir oder Darunavir sind zu beachten.
Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Tybost. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Cobicistat ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AX03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
Cobicistat ist ein selektiver, mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrome P450 aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Atazanavir oder Darunavir. Durch den CYP3A-abhängigen Metabolismus wird hingegen die Bioverfügbarkeit von Cobicistat limitiert und deren Halbwertzeit verkürzt.
Die Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde in der Pharmakokinetik-Substudie (n = 48) der Phase-3-Studie GS-US-216-0114 beurteilt, in der HIV-1infizierte Patienten Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg erhielten, jeweils in Kombination mit Truvada. Die pharmakokinetischen Parameter von Atazanavir im Steadystate waren beim Boosting mit Cobicistat ähnlich wie beim Boosting mit Ritonavir (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter (Mittel ± SD) von Atazanavir in der Pharmakokinetik-Substudie der Phase-3-Studie (Studie GS-US-216-0114)

Pharmakokinetische Parameter von Atazanavir

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 22)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 26)

AUCtau (µg•h/ml)

46,13 ± 26,18

47,59 ± 24,39

Cmax (µg/ml)

3,91 ± 1,94

4,76 ± 1,94

Ctau (µg/ml)

0,80 ± 0,72

0,85 ± 0,72

Der pharmakokinetische Boostingeffekt von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer klinischen Phase-1-Studie (Studie GS-US-216-0115) beurteilt, in der 31 gesunde Probanden 10 Tage lang Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg, jeweils einmal täglich, erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steadystate waren beim Boosting mit Cobicistat ähnlich wie beim Boosting mit Ritonavir (siehe Tabelle 5). Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit den Ergebnissen von früheren klinischen Studien mit Darunavir 800 mg in Kombination mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.
Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter (Mittel ± SD) von Darunavir in der Pharmakokinetik-Studie der Phase-1-Studie (Studie GS-US-216-0115)

Pharmakokinetische Parameter von Darunavir

Darunavir 800 mg + Cobicistat 150 mg einmal täglich
(n = 31)

Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich
(n = 31)

AUCtau (µg•h/ml)

81,08 ± 25,15

79,99 ± 27,20

Cmax (µg/ml)

7,74 ± 1,69

7,46 ± 1,52

C0h (µg/ml)

2,40 ± 1,22

2,48 ± 0,85

Antivirale Aktivität in vitro:
Cobicistat weist keine nachweisbare Aktivität gegen HIV-1, HBV oder HCV auf und hat keinen hemmenden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von HIV-Inhibitoren.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm:
Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF-Intervall bei einer Dosierung von 250 mg und 400 mg, die zu einer um das 2- bzw. 4fache höheren Exposition führt als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR-Intervall (+9,6 msec) im Cmax-Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung von 250 mg Cobicistat auf. Dies entsprach einer um etwa das 2fache höheren Konzentration als die Konzentration, die nach Verabreichung von 150 mg Cobicistat einmal täglich beobachtet wurde. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.
In einer klinischen Humanstudie mit 35 gesunden Probanden ergaben die Echokardiographien, die bei Studienbeginn und nach Erhalt von 150 mg Cobicistat einmal täglich über mindestens 15 Tage durchgeführt wurden, keine Hinweise auf klinisch signifikante Veränderungen der linksventrikulären Funktion.
Auswirkungen auf das Serumkreatinin
Die Auswirkungen von Tybost auf das Serumkreatinin wurden in einer Phase-1-Studie an Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥80 ml/min, n = 18) und mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 50-79 ml/min, n = 12) untersucht. Eine statistisch signifikante Veränderung der nach der Cockcroft-Gault-Methode berechneten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFRCG) gegenüber dem Wert zu Studienbeginn wurde nach einer Behandlung mit Cobicistat 150 mg über 7 Tage bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) sowie bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (-11,9 ± 7,0 ml/min) festgestellt. Diese Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, gemessen anhand der Clearance der Testsubstanz Iohexol, war bei Probanden mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Behandlung mit Tybost gegenüber dem Wert zu Studienbeginn nicht verändert. Dies lässt darauf schliessen, dass Cobicistat die tubuläre Kreatinin-Sekretion hemmt, was sich in der Verminderung der eGFRCG ohne Auswirkungen auf die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate zeigt.
Klinische Wirksamkeit:
Die Aktivität von Cobicistat als pharmakokinetischer Booster für Atazanavir oder Darunavir wurde in pharmakokinetischen Studien nachgewiesen. In diesen pharmakokinetischen Studien stimmte die Exposition von Atazanavir oder Darunavir beim Boosting mit Cobicistat 150 mg mit der beim Boosting mit Ritonavir 100 mg überein (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Angaben zur klinischen Wirksamkeit von Darunavir 800 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich sind der Fachinformation zu Darunavir zu entnehmen.
Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tybost in Kombination mit Atazanavir bei HIV-1infizierten Patienten wurden in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (GS-US-216-0114) bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten mit einer bei Studienbeginn geschätzten Kreatinin-Clearance von oder über 70 ml/min beurteilt (n = 692).
In der Studie GS-US-216-0114 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer Fixdosis als Basistherapie, die aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg und Emtricitabin 200 mg in Form einer Einzeltablette (Truvada) bestand. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HIV-1-RNA-Spiegel beim Screening (≤100'000 Kopien/ml oder >100'000 Kopien/ml). Die virologische Ansprechrate wurde in beiden Behandlungsarmen beurteilt und definiert als Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml).
Tabelle 6 und 7 zeigen die Werte bei Studienbeginn bzw. die Behandlungsergebnisse in Woche 48 und 144 für die Studie GS-US-216-0114.
Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Krankheitsparameter bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV-1infizierten erwachsenen Patienten der Studie GS-US-216-0114

 

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 348)

Demographische Charakteristika

Medianes Alter, Jahre (niedrigstes bis höchstes)

36 (19-62)

37 (19-70)

Geschlecht

 

 

Männlich

83,4%

82,5%

Weiblich

16,6%

17,5%

Ethnische Zugehörigkeit

 

 

Weiss

57,6%

61,8%

Farbig/afro-amerikanisch

18,9%

18,1%

Asiatisch

12,8%

10,6%

Andere

10,8%

9,5%

Krankheitsparameter bei Studienbeginn

Medianer Wert der Plasma HIV-1-RNA bei Studienbeginn (Bereich) log10 Kopien/ml

4,78 (3,22-6,43)

4,84 (3,21-6,44)

Prozentsatz der Patienten mit Viruslast >100'000 Kopien/ml

38,4%

41,1%

Mediane CD4+-Zellzahl bei Studienbeginn (Bereich), Zellen/mm3

348 (1-1'075)

341 (10-1'455)

Prozentsatz der Patienten mit CD4+-Zellzahlen ≤200 Zellen/mm3

17,4%

16,4%

Tabelle 7: Virologisches Ergebnis der randomisierten Behandlung in der Studie GS-US-216-114 in Woche 48 und 144

 

Woche 48a

Woche 144b

 

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 348)

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 348)

Virologischer Erfolg
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml

85%

87%

72%

74%

Unterschiede in der Behandlung

-2,2% (95%-KI = -7,4%, 3,0%)

2,1% (95%-KI = -8,7%, 4,5%)

Virologisches Versagenc

6%

4%

8%

5%

Keine virologischen Daten im Woche-48- oder -144 Zeitintervall

9%

9%

20%

21%

Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Wirkungen (UW) oder Tod abgesetztd

6%

7%

11%

11%

Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle

3%

2%

8%

10%

Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation

0%

0%

<1%

<1%

a Das Woche-48-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).
b Das Woche-144-Zeitintervall reicht von Tag 967 bis Tag 1’050 (inklusive).
c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder -144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als eines unerwünschten Ereignisses, Tod oder fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zum Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up.
Atazanavir + Cobicistat + Truvada war nicht-unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml im Vergleich zu Atazanavir + Ritonavir + Truvada.
Die Veränderungen der CD4-Zellzahlen in Studie GS-US-216-0114 nach 48 und 144 Wochen sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8: Veränderungen der CD4-Zellzahlen in Studie GS-US-216-0114 nach 48 und 144 Wochen

 

Woche 48

Woche 144

 

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 348)

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
n = (348)

Mittlerer Anstieg der CD4- T-Zellzahl (Zellen/mm3) gegenüber dem Ausgangswerta

213

219

310

332

a Fehlend = von der Analyse ausgeschlossen
Bei einer Analyse der Teilnehmer mit Therapieversagen in der Studie GS-US-216-0114 bis Woche 144 lagen in allen 21 Fällen von virologischem Versagen in der Cobicistat-Gruppe auswertbare genotypische Daten für gepaarte Isolate von Studienbeginn und Therapieversagen vor. Von diesen 21 Patienten entwickelten 3 die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V. Bei keinem der Teilnehmer traten die mit Tenofovir assoziierten Resistenz-Substitutionen K65R oder K70E oder eine primär mit Proteaseinhibitoren assoziierte Resistenz-Substitution auf. In der Ritonavir-Gruppe lagen für alle 19 Fälle von virologischem Versagen genotypische Daten vor. Von diesen 19 Patienten entwickelte 1 Patient die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V; mit Tenofovir oder primäre mit Proteaseinhibitoren assoziierte Resistenz-Substitutionen traten nicht auf.

Pharmakokinetik

Absorption:
Nach oraler Verabreichung von Tybost zusammen mit einer Mahlzeit wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Cobicistat 4 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate nach wiederholter Gabe von Tybost bei HIV-1infizierten Patienten (n = 68) lagen bei 1,2 ± 0,3 µg/ml, 10,9 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,07 ± 0,07 µg/ml.
Es wurde keine Studie mit Tybost zu den Auswirkungen von Nahrung durchgeführt. In klinischen Studien wurde Tybost gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht, in Übereinstimmung mit den Fachinformationen zu diesen Arzneimitteln. Es wird empfohlen, Tybost zusammen mit einer Mahlzeit zu verabreichen.
Distribution:
Cobicistat bindet zu 97-98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.
Metabolismus:
Cobicistat wird durch CYP3A-vermittelte (in höherem Ausmass) und/oder CYP2D6-vermittelte (in geringerem Ausmass) Oxidation metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Im Urin und in den Fäzes liegen niedrige Konzentrationen von Metaboliten vor, die nicht zur CYP3A-hemmenden Wirkung von Cobicistat beitragen.
Elimination:
Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat lagen 86% der Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von Tybost liegt bei ungefähr 3-4 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität:
Die Exposition von Cobicistat verhält sich im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg nichtlinear und überproportional zur Dosis, entsprechend einem mechanismus-basierten CYP3A-Inhibitor.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit:
Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei pädiatrischen Probanden nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei älteren Patienten (über 65 Jahren) nicht vollständig untersucht.
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat identifiziert.
Nierenfunktionsstörung:
Eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt (geschätzte Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min). In der Pharmakokinetik von Cobicistat wurden keine bedeutsamen Unterschiede zwischen Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt, was mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat in Einklang steht.
Leberfunktionsstörung:
Cobicistat wird primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Tybost ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde nicht untersucht.
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion:
Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Langzeittoxizität, Genotoxizität und der Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.
In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise ratten-spezifisch und für den Menschen nicht relevant. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte kein karzinogenes Potenzial.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf die Fertilität. Bei Ratten waren bei 125 mg/kg/Tag Cobicistat erhöhte fetale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fetalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel.

Zulassungsnummer

62965 (Swissmedic).

Packungen

Tybost, Filmtabletten: 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Stand der Information

September 2017.

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