Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Lemtrada wird nicht empfohlen bei Patienten mit inaktiver MS-Erkrankung oder bei stabilem Verlauf unter etablierter Therapie.
Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie sowie über die Notwendigkeit von engmaschigen monatlichen Verlaufsuntersuchungen während der Therapie und über insgesamt 48 Monate nach der letzten Infusion des zweiten Behandlungszyklus mit Lemtrada informiert und aufgeklärt werden. Ausserdem müssen die Patienten diesem Vorgehen zustimmen. Wenn die Behandlung weiter fortgesetzt wird, ist es wichtig, auch die monatlichen Untersuchungen bis 48 Monate nach der letzten Infusion fortzuführen.
Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 4 Behandlungszyklen mit Lemtrada zur Verfügung.
Das Sicherheitsprofil scheint bei zusätzlichen Behandlungsphasen nicht verändert zu sein. Der Zeitabstand zu weiteren Behandlungsphasen muss mindestens 12 Monate betragen.
Mit Lemtrada behandelten Patienten müssen die Packungsbeilage, die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.
Autoimmunität
Die Behandlung mit Lemtrada kann zur Bildung von Autoantikörpern führen und das Risiko für Autoimmunerkrankungen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, erhöhen. Zu den gemeldeten Autoimmunerkrankungen zählen insbesondere Schilddrüsenerkrankungen, immunthrombozytopenische Purpura (ITP) oder, in seltenen Fällen, Nephropathien (z.B. Anti-Basalmembran-Glomerulonephritis (Goodpasture-Syndrom), Autoimmunhepatitis (AIH), erworbene Hämophilie A, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), Sarkoidose (einschliesslich Neurosarkoidose) und autoimmune Enzephalitis. Nach der Markteinführung wurden Patienten beobachtet, die nach der Behandlung mit Lemtrada mehrere Autoimmunerkrankungen entwickelten. Patienten, die eine Autoimmunität entwickeln, müssen auf weitere Autoimmunerkrankungen untersucht werden. Patienten und Ärzte müssen über das potenzielle Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen nach der 48-monatigen Nachbeobachtungsphase informiert werden.
Bei Patienten mit anderen anamnestischen Autoimmunerkrankungen als MS ist besondere Vorsicht geboten, auch wenn verfügbare Daten nahelegen, dass nach einer Behandlung mit Alemtuzumab keine Verschlechterung von existierenden Autoimmunerkrankungen zu erwarten ist.
Erworbene Hämophilie A
In klinischen Studien sowie nach der Markteinführung wurden Fälle von erworbener Hämophilie A (Faktor-VIII-Antikörper) gemeldet. Die Patienten weisen in der Regel spontane subkutane Hämatome und flächige Ekchymosen auf, es können aber auch eine Hämaturie, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen oder andere Manifestationen auftreten. Bei allen Patienten mit solchen Symptomen ist eine Gerinnungsdiagnostik unter Einschluss der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) durchzuführen. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome der erworbenen Hämophilie A informiert werden. Die Patienten müssen sofort ärztlichen Rat einholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
Immunthrombozytopenische Purpura (ITP)
In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei 12 (1%) der mit Lemtrada behandelten Patienten schwerwiegende Fälle von ITP beobachtet (entspricht einer Rate von 0,0047 Ereignissen pro Patient und Jahr).
In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Blutung. 12 zusätzliche schwerwiegende Fälle von ITP wurden in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) beobachtet (annualisierte Gesamtrate: 0,0028 Ereignisse pro Patient und Jahr). Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), Menorrhagie/Metrorrhagie. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist.
Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und bei Auftreten von Symptomen ärztliche Hilfe aufzusuchen.
Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion muss ein grosses Blutbild mit Differentialblutbild angefertigt werden. Anschliessend sollten Untersuchungen durchgeführt werden, wenn die klinischen Befunde auf eine ITP hindeuten. Bei Verdacht auf ITP ist sofort ein grosses Blutbild zu erstellen.
Bestätigt sich die ITP, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine sofortige Überweisung an einen Spezialisten. Daten aus klinischen Studien zur MS zeigten, dass die Einhaltung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen und eine Aufklärung über die Anzeichen und Symptome einer ITP zu einer frühen Diagnosestellung und Behandlung der ITP führten, wobei die meisten Fälle auf den ersten medikamentösen Therapieversuch (Firstline-Therapie) ansprachen.
Das potenzielle Risiko einer erneuten Behandlung mit Lemtrada nach Auftreten einer ITP ist nicht bekannt.
Nephropathien
In klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) wurden bei 6 (0,4%) der Patienten Nephropathien beobachtet, darunter Fälle von Anti-Glomerulusbasalmembran- (Anti-GBM-)Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Die Nephropathien traten in der Regel innerhalb von 39 Monaten nach der letzten Verabreichung von Lemtrada auf. In klinischen Studien gab es 2 schwerwiegende Fälle von Anti-GBM-Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Beide Fälle wurden früh durch klinische und Laborkontrollen festgestellt und nahmen nach einer Behandlung einen günstigen Verlauf.
Mögliche klinische Manifestationen einer Nephropathie sind Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration, Hämaturie und/oder Proteinurie. Obwohl in klinischen Studien nicht beobachtet, kann es im Zusammenhang mit einer Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom) zu alveolären Hämorrhagien kommen, die sich in Hämoptysen äussern. Die Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom) kann zu Nierenversagen führen, welches bei zu spät einsetzender Behandlung zu Dialysepflicht führt und/oder eine Transplantation erfordert und unbehandelt lebensbedrohlich sein kann. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, auf mögliche Symptome zu achten und sofort ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn sie beunruhigt sind.
Da Hämoptysen auch Symptom einer ITP oder einer erworbenen Hämophilie A sein können (siehe oben), ist eine entsprechende Differentialdiagnostik erforderlich.
Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion müssen die Kreatinin-Serumkonzentration bestimmt werden und Urinanalysen einschliesslich Mikroskopie erfolgen.
Bei Nachweis einer klinisch relevanten Veränderung der Kreatinin-Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert, nicht erklärbaren Hämaturie und/oder Proteinurie muss unverzüglich eine weiterführende Abklärung auf eine mögliche Nephropathie erfolgen, einschliesslich einer sofortigen Überweisung an einen Facharzt. Eine frühe Diagnosestellung und Behandlung der Nephropathie kann das Risiko für einen ungünstigen Verlauf verringern. Nach diesem Zeitraum sollten Untersuchungen auf der Grundlage von klinischen Befunden, die eine Nephropathie nahelegen, durchgeführt werden.
Das potenzielle Risiko einer erneuten Behandlung mit Lemtrada nach Auftreten einer Nephropathie ist nicht bekannt.
Schilddrüsenerkrankungen
In klinischen Studien zur MS wurden bei 36,8% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten über den Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach der ersten Lemtrada-Exposition endokrine Erkrankungen einschliesslich autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen beobachtet; der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 6,1 Jahre (Maximum: 12 Jahre). Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen sowohl in der mit Lemtrada behandelten Gruppe als auch in der mit Interferon beta-1a (IFNB-1a) behandelten Gruppe höher. Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Lemtrada nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
Die beobachteten autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen umfassten Fälle von Hyper- und Hypothyreose. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Schwerwiegende endokrine Ereignisse wurden bei 4,4% der Patienten beobachtet, wobei Morbus Basedow, Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis und Struma bei mehr als 1 Patient auftraten. Bei den meisten Schilddrüsenereignissen erfolgte eine konventionelle medikamentöse Therapie. Allerdings benötigten einige Patienten eine operative Intervention.
Etwa 5% der Patienten der gesamten Studienpopulation entwickelten im Jahr nach der ersten Behandlung mit Alemtuzumab eine Schilddrüsenerkrankung und wurden ein zweites Mal behandelt. Im Allgemeinen kam es bei erneut behandelten Patienten nicht zu einer Erhöhung des Schweregrads der Schilddrüsenerkrankung. Die Fortsetzung der Behandlung mit Lemtrada sollte deswegen in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten erwogen werden.
Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests einschliesslich einer Bestimmung des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden oder im Falle einer Schwangerschaft veranlasst werden.
In klinischen Studien war der Anti-Thyreoperoxidase-(Anti-TPO)-Antikörper-Wert eines Patienten vor der Behandlung nicht indikativ für das Auftreten Schilddrüsen-assoziierter Nebenwirkungen. Bei der Hälfte der Patienten, die zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-positiv waren, und bei einem Viertel der Patienten, die zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ waren, trat ein Schilddrüsen-Ereignis auf. Die grosse Mehrheit (etwa 80%) der Patienten, die nach der Behandlung mit einem Schilddrüsen-Ereignis vorstellig wurden, waren zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ. Demzufolge können Schilddrüsen-Nebenwirkungen ungeachtet des Anti-TPO-Antikörper-Werts vor der Behandlung, auftreten, weswegen alle vorstehend beschriebenen Tests regelmässig durchzuführen sind.
Schilddrüsenerkrankungen sind bei schwangeren Frauen mit besonderen Risiken verbunden (siehe Abschnitt "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
Zytopenien
In klinischen Studien zur MS wurden selten Verdachtsfälle auf eine Autoimmunzytopenie wie eine Neutropenie, hämolytische Anämie oder Panzytopenie beschrieben. Die Ergebnisse des grossen Blutbilds (siehe oben unter ITP) sind auch für die Überwachung auf Zytopenien zu verwenden. Bestätigt sich eine Zytopenie, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine Überweisung an einen entsprechend spezialisierten Facharzt.
Autoimmunhepatitis (AIH)
Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Autoimmunhepatitis (einschliesslich tödlicher Fälle) mit akutem Leberversagen, das eine Transplantation erforderte, gemeldet (Post-Marketing-Daten). Wenn ein Patient klinische Anzeichen wie eine ungeklärte Erhöhung der Leberenzyme oder Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen, zeigt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Müdigkeit, Anorexie, Ikterus und/oder dunkel gefärbter Urin), sollten zeitnah die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte bestimmt und die Behandlung mit Lemtrada gegebenenfalls unterbrochen werden. Vor Behandlungsbeginn und in monatlichen Abständen bis 48 Monate nach der letzten Infusion sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Patienten sind über das Risiko einer Autoimmunhepatitis und die assoziierten Symptome zu informieren.
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
Bei Patienten unter Behandlung mit Lemtrada wurde nach Markteinfu