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Fachinformation zu XTANDI™:Astellas Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Enzalutamid.
Hilfsstoffe: Butylhydroxytoluolum (E321), Butylhydroxyanisolum (E 320) als Antioxidans, Sorbitol (E420), Excip. pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichkapsel.
Weisse bis weissliche, längliche Weichkapseln, auf einer Seite mit «ENZ» in schwarzer Tinte bedruckt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen besteht (insbesondere PSADT ≤10 Monate, siehe «Klinische Wirksamkeit»).
·In Kombination mit LHRH-Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, und bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.
·In Kombination mit LHRH Agonisten zur Behandlung von Männern mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression unter oder nach Docetaxel Therapie.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Xtandi beträgt 160 mg (vier Weichkapseln zu 40 mg) als orale, tägliche Einmaldosis. Die Weichkapseln sollten nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden und als Ganzes mit etwas Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn ein Patient die Einnahme von Xtandi zum üblichen Zeitpunkt verpasst, sollte die verschriebene Dosis so nah am üblichen Zeitpunkt wie möglich eingenommen werden. Wenn ein Patient die Dosis an einem Tag gänzlich verpasst, sollte die Behandlung am nächsten Tag mit der üblichen Dosis fortgeführt werden.
Falls bei Patienten toxische Wirkungen vom Schweregrad ≥3 oder eine intolerable Nebenwirkung auftreten, sollte die Behandlung für eine Woche unterbrochen bzw. erst dann fortgesetzt werden, wenn die toxischen Symptome auf einen Schweregrad ≤2 zurückgegangen sind. Danach soll mit der gleichen bzw. einer niedrigeren Dosis (120 mg oder 80 mg) weiterbehandelt werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine verlängerte Halbwertszeit von Enzalutamid wurde jedoch beobachtet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (vgl. Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Auswirkungen einer schweren bis dialysepflichtigen Niereninsuffizienz sind nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten.
Pädiatrische Population
Die Anwendung dieses Arzneimittels ist in der pädiatrischen Population nicht indiziert.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
·Bei Frauen die schwanger sind oder schwanger werden können.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Krampfanfälle
In klinischen Studien wurden zerebrale Krampfanfälle mit einer Inzidenz von 0,4% beobachtet. Der Mechanismus, mit dem Xtandi die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde und die Tatsache, dass für Enzalutamid keine Blut-Hirn-Schranke besteht. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Xtandi bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder mit prädisponierenden Faktoren inklusive (aber nicht begrenzt auf) zugrundeliegender Hirnverletzung, Schlaganfall, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen oder Alkoholerkrankung. Darüber hinaus kann das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten erhöht sein, die eine Begleitmedikation erhalten, die die Krampfschwelle senkt. Weiterhin wurden Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und Gedächtnisstörungen beobachtet. Bei Patienten, welche während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden ist Xtandi dauerhaft abzusetzen.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten vor, die mit Xtandi behandelt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist eine seltene, reversible neurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschliesslich Krampfanfall, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mit oder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT). Es wird empfohlen Xtandi bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.
Cauda equina
In klinischen Studien wurden Fälle von Cauda equina Syndrom beobachtet.
QT-Verlängerung
Xtandi war in Woche 5-25 der Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit vergleichenden EKG-Aufzeichnungen vor und nach Therapiebeginn mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls um 3,0 bis 6,5 ms (placeboberichtigte mittlere Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert) assoziiert.
QTcF (oder QTcB) Verlängerungen von >500 msec wurden beobachtet, weiterhin gab es in 3.4% der Patienten Werte zwischen 30 und 60 msec Differenz zu Baseline. Diese Werte finden sich bei normaler Dosierung in Patienten ohne entsprechende Risikofaktoren (St. n. ventrikulären Arrhythmien und anderen schwerwiegenden Reizleitungsstörungen (Bradykardie, AV-Block II)). Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. QT Verlängerung in der Vorgeschichte, Torsade de Pointes, Hypokaliämie oder bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT Intervall verlängern, sollte eine EKG Überwachung bei Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Ischämische Herzkrankheit
In randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Studien trat ischämische Herzkrankheit bei 2,5% der Patienten auf die mit Enzalutamid und Androgenentzugstherapie behandelt wurden verglichen mit 1,3% der Patienten die mit Placebo und Androgenentzugstherapie behandelt wurden.
Kontrazeption
Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat.
Unverträglichkeiten
Xtandi Kapseln enthalten Sorbitol (E420). Patienten mit seltenen hereditären Fruktoseintoleranz-Störungen sollten Xtandi Kapseln nicht einnehmen.
Veränderung der Knochendichte
In den klinischen Studien mit Enzalutamid erfolgte keine Untersuchung der Knochendichte. Unter Behandlung mit GnRH Agonisten sowie bei Patienten nach Orchiektomie wurde jedoch über eine Abnahme der Knochendichte berichtet. Es ist davon auszugehen, dass auch eine Langzeit-Testosteronsuppression während der Behandlung mit Enzalutamid einen Einfluss auf die Knochendichte hat.

Interaktionen

Potenzielle Beeinflussung der Enzalutamid-Exposition durch andere Arzneimittel
CYP2C8-Inhibitoren
CYP2C8 spielt bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten eine wichtige Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 4,26-Fache erhöht, während die Cmax um 18% abnahm. Die AUC und Cmax des aktiven Metaboliten nahmen um 25% bzw. 44% ab. Starke Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während einer Behandlung mit Xtandi vermieden oder mit Vorsicht angewendet werden.
CYP3A4-Inhibitoren
CYP3A4 spielt im Stoffwechsel von Enzalutamid eine geringere Rolle. Nach oraler Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) an gesunde männliche Probanden war die AUC von Enzalutamid um das 1.41-Fache erhöht, während die Cmax im Wesentlichen unbeeinflusst blieb (Abnahme um 2%); die AUC des aktiven Metaboliten stieg um das 1.21-Fache, während die Cmax um 14% abnahm. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung nötig.
CYP2C8 und CYP3A4 Induktoren
Nach oraler Verabreichung (600 mg einmal täglich) von Rifampicin, einem mässigen CYP2C8 und starken CYP3A4 Induktors, wurde bei männlichen Probanden eine Verminderung der AUC von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten von 37% beobachtet, während Cmax unverändert blieb. Eine Anpassung der Dossierung ist nicht notwendig wenn Xtandi zusammen mit CYP2C8 oder CYP3A4 Induktoren verabreicht wird.
Potenzielle Beeinflussung der Exposition anderer Arzneimitteln durch Xtandi
Enzyminduktion
Xtandi ist ein starker Induktor von CYP3A4 und ein moderater Induktor von CYP2C9 und CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von Xtandi (160 mg einmal täglich) mit einmaligen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate bei Patienten mit Prostatakarzinom führte zu Abnahmen der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86%, von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56% und von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70%. Die Uridin 5'-Diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) wurde möglicherweise ebenfalls induziert. Zusammengefasst weisen diese Ergebnisse auf eine Enzyminduktion durch Enzalutamid mittels Aktivierung des nukleären Pregnan-Rezeptors (PXR) hin.
In einer klinischen Studie mit Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom zeigte Xtandi (160 mg einmal täglich) keinen klinisch relevanten Effekt bezüglich der Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg/m2 per Infusion, alle 3 Wochen). Die AUC von Docetaxel verminderte sich um 12% (geometric mean ratio (GMR) = 0.882 [90% CI: 0.767, 1.02]) währenddessen Cmax um 4% (GMR = 0.963 [90% CI: 0.834, 1.11]) vermindert wurde.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit Arzneimitteln mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und UGT1A1 sind, ist Vorsicht geboten. Zum Erhalt therapeutischer Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein. Solche Substrate sind unter anderen:
·Makrolidantibiotika (z.B. Clarithromycin)
·Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Midazolam)
·Immunmodulatoren (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus)
·antivirale HIV-Medikamente (z.B. Indinavir, Ritonavir)
·Antiepileptika (z.B. Phenobarbiton, Phenytoin)
·Cumarine (z.B. Warfarin)
·gewisse Antineoplastika (z.B. Cabazitaxel, Irinotecan, Sunitinib)
In Anbetracht der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe «Pharmakokinetik») können die Auswirkungen auf Enzyme auch noch einen Monat oder länger nach Beendigung einer Therapie mit Xtandi fortbestehen.
CYP1A2 und CYP2C8-Substrate
Xtandi (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von AUC oder Cmax von Koffein (CYP1A2-Substrat) oder von Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Die AUC von Pioglitazon war um 20% vergrössert und Cmax war um 18% vermindert. Die AUC von Koffein war um 11% und Cmax war um 4% vermindert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xtandi mit einem CYP1A2- oder CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung nötig.
P-gp-Substrate
In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp sein könnte. Die Wirkung von Xtandi auf P-gp-Substrate in vivo wurde nicht untersucht. Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z.B. Colchicin, Dabigatran-etexilat, Digoxin) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.
BCRP- und MRP2-Substrate
In vitro Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid bei klinisch relevanten Konzentrationen in der Wand des Verdauungstrakts während der Absorption ein Inhibitor des Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) und des Multidrug Resistance-associated Protein 2 (MRP2) sein könnte. Auf diese Weise könnte Xtandi die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind. Die Wirkungen von Xtandi auf BCRP- und MRP2-Substrate wurde in vivo nicht beurteilt. Orale Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, die Substrate von BCRP oder MRP2 sind (z.B. Methotrexat) sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xtandi mit Vorsicht verwendet werden. Zum Erhalt optimaler Plasmaspiegel kann eine Dosisanpassung nötig sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Xtandi darf bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, auf keinen Fall verabreicht werden. Während der Behandlung und bis drei Monate nach Ende der Behandlung ist die Anwendung von Kondomen nötig, wenn der Patient sexuellen Kontakt hat. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Enzalutamid in der Schwangerschaft beim Menschen vor. In Anbetracht der pharmakologischen Konsequenzen einer Inhibition der Androgenrezeptor-Signale führt die mütterliche Anwendung von Enzalutamid voraussichtlich zu Veränderungen von Hormonspiegeln, die die fötale Entwicklung beeinflussen könnten oder zum Verlust des ungeborenen Kindes. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Xtandi ist bei Frauen nicht indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Xtandi oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Enzalutamid und seine Metaboliten wurden in der Milch stillender Ratte nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten» bzw. Distribution).
Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Enzalutamid das Reproduktionssystem bei männlichen Ratten und Hunden beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Xtandi kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben da psychiatrische und neurologische Beobachtungen (inklusive Krampfanfälle) berichtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit solchen Symptomen oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Faktoren sollten auf das Risiko hinsichtlich der Fahrtüchtigkeit oder dem Bedienen von Maschinen hingewiesen werden. Es wurden keine Studien über den Einfluss von Xtandi auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Von den 3179 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien Xtandi erhielten, waren 2518 Patienten (79%) mindestens 65 Jahre alt und 1162 Patienten (37%) mindestens 75 Jahre alt.
Im Folgenden werden unerwünschte Wirkungen gemäss der MedDRA-Klassifikation aufgeführt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
Erkrankung des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie.
Infektionen
Sehr häufig: Infektionen (38,5%).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angst, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Visuelle Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Cauda equina Syndrom, Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien, Amnesie, Aufmerksamkeitsverminderung, Gedächtnisstörungen, Restless-Legs-Syndrom.
Gelegentlich: Krampfanfall, kognitive Störungen.
Einzelfälle von Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Gynäkomastie.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Diarrhöe1.
Einzelfälle: Übelkeit, Erbrechen
1 Über alle Phase 3 Studien zeigte sich eine Häufigkeit von 14,9% bei Xtandi gegenüber 12,7% in Placebo.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (15,8%), Hypertonie (11,1%).
Herzerkrankungen
Häufig: Ischämische Herzkrankheit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Frakturen (10,3%).
Einzelfälle: Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Hämaturie, Pollakisurie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: trockene Haut, Juckreiz.
Einzelfälle: Hautausschlag.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Ermüdung (32,7%), Asthenie (11,9%), periphere Ödeme (12,3%).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Synkopen (Stürze).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Krampfanfälle
In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 13 von 3179 Patienten (0,4%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegen ein Patient (<0,1%), der Placebo erhielt und ein Patient (0,3%), der Bicalutamid erhielt, einen Krampfanfall erlitt. In der klinischen Phase-3-Studie (AFFIRM) erlitten sechs von 800 Patienten (0,8%), die mit einer täglichen Dosis von 160 mg Xtandi behandelt worden waren und kurz zuvor Docetaxel erhielten, einen Krampfanfall, jedoch keine unter Placebo. Ein Krampfanfall trat bei 0,1% der mit Enzalutamid behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, auf (Phase-3-Studie PREVAIL).
Bei mehreren dieser Patienten lagen zusätzliche Begleitfaktoren vor, die möglicherweise unabhängig ihr Krampfrisiko erhöht haben. In den klinischen Studien waren Patienten mit vorgängigen Krampfanfällen oder Risikofaktoren für Krampfanfälle ausgeschlossen. Die Dosis scheint ein wichtiger Prädiktor für das Krampfrisiko zu sein, wie aus präklinischen Daten sowie aus Daten einer Dosis-Eskalationsstudie hervorgeht. Der Mechanismus, mit dem Enzalutamid die Krampfschwelle senken kann, ist nicht bekannt. Ein möglicher Hinweis diesbezüglich stammt aus in vitro Studien, in denen für Enzalutamid und seinen aktiven Metaboliten eine Bindung an und eine mögliche Hemmung der Aktivität des GABA-gesteuerten Chloridkanals gezeigt wurde.
In einer einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Ermittlung der Häufigkeit von Krampfanfällen in Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Krampfanfälle erlitten 8 von 366 (2,2%) Patienten unter Behandlung von Enzalutamid einen Krampfanfall. Der Median der Behandlungsdauer lag bei 9,3 Monaten.
Neutropenie
Bei kombinierter Anwendung von Xtandi und Docetaxel kann eine Zunahme des Auftretens von docetaxel-induzierter Neutropenie nicht ausgeschlossen werden.

Überdosierung

Es gibt kein Antidot für Xtandi. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Xtandi beendet werden; allgemeine unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden, wobei die Halbwertszeit von 5,8 Tagen berücksichtigt werden muss. Nach einer Überdosierung können Patienten eventuell ein erhöhtes Krampfrisiko aufweisen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BB04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Wirkungsmechanismus
Xtandi ist ein Inhibitor der Signalübertragung am Androgenrezeptor (AR), der mehrere Schritte im Signalpfad blockiert. Xtandi inhibiert kompetitiv die Androgenbindung an den AR und hat keine agonistischen Eigenschaften, es inhibiert folglich die nukleäre Translokation des aktivierten Rezeptors und inhibiert die Assoziation des aktivierten AR mit der DNA. Eine Wirkung wurde auch im Fall einer Überexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinom-Zellen, die gegenüber Antiandrogenen resistent sind, beobachtet. Die Behandlung mit Xtandi vermindert das Wachstum von Prostatakarzinom-Zellen und induziert Apoptose und Tumorregression.
Klinische Wirksamkeit
In drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-3-Studien (PROSPER, AFFIRM, PREVAIL) wurden Patienten mit nicht-metastasierendem (PROSPER), sowie metastasierendem (AFFIRM, PREVAIL), kastrationsresistentem Prostatakarzinom bei Progression nach Behandlung mit Docetaxel (AFFIRM) bzw. chemotherapie-naive (PROSPER, PREVAIL) Patienten eingeschlossen. Alle Patienten hatten Gonadotropin-releasing-Hormon- (GnRH) Analoga eingenommen oder waren orchiektomiert. Insgesamt wurden 4317 Patienten in diesen drei klinischen Phase-3-Studien randomisiert, im Verhältnis von 2:1 bei PROSPER und AFFIRM bzw 1:1 bei PREVAIL, entweder für eine orale Behandlung mit Xtandi in einer Dosis von 160 mg einmal täglich (NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872) oder Placebo einmal täglich (NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). Patienten durften Prednison einnehmen, ohne dass dies jedoch vorgeschrieben war.
Patienten mit nicht-metastasierendem CRPC
Die PROSPER-Studie schloss 1401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem Hochrisiko-CRPC ein, die ihre Androgenentzugstherapie (LHRH-Agonist oder vorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) von ≤10 Monaten, einen PSA-Wert von ≥2 ng/ml und die Bestätigung einer nicht metastasierten Erkrankung mittels einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Bewertung aufweisen. Patienten mit leichter bis mässiger Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können, waren erlaubt.
Folgende Patienten waren ausgeschlossen: Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte, mit einer Erkrankung, die sie für Krampfanfälle prädisponieren könnte, oder mit bestimmten vorangegangenen Therapien zur Behandlung des Prostatakarzinoms (d.h. Chemotherapie, Ketoconazol, Abirateronacetat, Aminoglutethimid und/oder Enzalutamid).
Die Demografischen- und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71%) in der Studie waren Kaukasier, 16% waren Asiaten und 2% Schwarze. Einundachtzig Prozent (81%) der Patienten hatten einen ECOG Leistungsstatus von 0 und 19% der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.
Als Primärendpunkt wurde metastasenfreies Überleben (MFS) definiert, d.h. die Zeit ab Randomisierung bis zur radiologisch festgestellten Progression oder bis zum Tod falls dieser innerhalb 112 Tagen nach Ende der Behandlung eintrat ohne dass radiologisch eine Progression festzustellen war, je nach dem was zuerst eintraf. Xtandi zeigte eine Reduktion des relativen Risikos von radiologisch festgestellter Progression oder Tod um 71% gegenüber Placebo, Hazard Ratio (HR) = 0,29 (95% Konfidenzintervall (KI): 0,24; 0,35), p <0,0001. Das Mediane MFS betrug 36,6 Monate (95% KI: 33,1; nicht erreicht) für Xtandi gegenüber 14,7 Monate (95% KI: 14,2; 15,0) bei Placebo. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95% KI: 33,1; nicht erreicht) bei Xtandi gegenüber 3,9 Monate (95% KI: 3,8; 4,0) bei Placebo.
Der Median des Gesamtüberlebens (OS) wurde bei der zweiten Zwischenauswertung, mit einem medianen follow up von etwa 34 Monaten in beiden Behandlungsgruppen, nicht erreicht. Im Xtandi-Arm waren 19,7% der Patienten verstorben (184/933) und im Placebo-Arm 22,2% (104/468).
Supportive Daten:
MDV3100-09 (STRIVE): 396 Patienten mit nicht-metastasierendem oder metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) wurden in diese Studie eingeschlossen, bei denen trotz Androgenentzugstherapie serologisch oder radiologisch eine Progression der Erkrankung festgestellt wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder 160 mg Enzalutamid einmal täglich (N = 198) oder 50 mg Bicalutamid einmal täglich (N = 198). Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) wurde definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum ersten objektiven Hinweis einer radiologischen Progression, PSA Progression oder bis zum Tod während der Studie. Das mediane PFS betrug 19,4 Monate bei Enzalutamid gebenüber 5,7 Monate bei Bicalutamid, HR = 0,24.
Patienten mit metastasierendem CRPC
AFFIRM: Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein klinisch signifikanter Vorteil von 18,4 vs. 13,6 Monaten, HR = 0,63 (95% KI: 0,53; 0,75), p <0,0001. PREVAIL: Es resultierte ein klinisch signifikanter Vorteil für das mediane Gesamtüberleben von 35,3 vs. 31,3 Monaten, HR = 0,71 (95% KI: 0,67; 0,88), p = 0,0002, wobei 52% der mit Enzalutamid behandelten Patienten gegenüber 81% der mit Placebo behandelten Patienten zusätzlich eine nachfolgende Therapie mit einem belegten Überlebensvorteil erhielten. In Bezug auf sekundäre Endpunkte zeigte sich ebenfalls eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo für AFFIRM: Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS) 8,3 Monate vs. 2,9 Monate HR = 0,40 (95% KI: 0,35; 0,47) p <0,0001. In der PREVAIL Studie wurde die mediane rPFS Zeit nicht erreicht während für Placebo 3,9 Monate resultierte, HR = 0,19 (95% KI: 0,15; 0,23) p <0,0001. Die durch den Prüfarzt beurteilte objektive radiologische Ansprechrate betrug 28,9% vs. 3,8% (p <0,0001) in der AFFIRM und 58,8% vs. 5,0% (p <0,0001) in der PREVAIL Studie.
Die mediane Zeit bis zu einem ersten mit dem Skelett in Zusammenhang stehenden Ereignis (SRE, definiert als Strahlentherapie oder eine Operation an Knochen, eine pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression oder Wechsel einer antineoplastischen Therapie zur Behandlung von Knochenschmerzen) betrug 16,7 vs. 13,3 Monate HR = 0,69 (95% KI: 0,57; 0,84) p <0,0001 in der AFFIRM Studie. Aus der PREVAIL Studie resultierte eine signifikante Reduktion der Inzidenz für das erste skelettbezogene Ereignis von 36,6% auf 31,9%, HR = 0,72 (95% KI: 0,61; 0,84) p <0,0001 gegenüber Placebo.
Im Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate (FACT-P) war die Ansprechrate 43,2% vs. 18,3% (p <0,0001) in der AFFIRM Studie und in der PREVAIL Studie wurde eine Verringerung des Risikos einer Verschlechterung des FACT-P Total Score um 37,5% im Vergleich zu Placebo festgestellt, HR = 0,625 (95% KI: 0,542; 0,720) p <0,0001. In der PREVAIL Studie betrug die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P Total Scores 11,3 Monate in der Enzalutamide-Gruppe, gegenüber 5,6 Monaten in der Placebo-Gruppe.
In der AFFIRM Studie betrug die mediane Zeit bis zu einer Schmerzprogression (definiert als eine Zunahme in der Schmerzbeurteilung im FACT-P über den Ausgangswert hinaus, welche mittels einer zweiten Beurteilung nach drei oder mehr Wochen bestätigt wurde) bei den Patienten unter Placebo 13,8 Monate und wurde bei den Patienten unter Xtandi nicht erreicht.
Es hat sich in der PREVAIL Studie gezeigt, dass bei Patienten, die Enzalutamid erhielten, die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien signifikant verlängert wurde: 11,2 Monate gegenüber 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten, HR = 0,17 (95% KI: 0,15; 0,20) p <0.0001.

Pharmakokinetik

Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von Enzalutamid beträgt bei Patienten nach einer einzelnen Dosis 5,8 Tage (Bereich 2,8 bis 10,2 Tage); der Steady State wird nach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Verabreichung akkumuliert Enzalutamid im Vergleich zu einer Einzeldosis um das ungefähr 8,3-Fache. Die täglichen Fluktuationen der Plasmaspiegel sind gering (Peak-to-Trough-Verhältnis von 1,25).
Absorption
Die Absorption von Enzalutamid wird auf mindestens 84,2% geschätzt.
Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung erreicht.
Nahrung hat keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das Ausmass der Absorption.
Distribution
Das mittlere apparente Verteilungsvolumen (V/F) beträgt 110 l. Enzalutamid ist zu 97% bis 98% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Der aktive Metabolit ist zu 95% an Plasmaproteine gebunden. Es wurde keine Verdrängung von anderen stark an Plasmaproteine gebundenen Wirkstoffe (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure) durch Enzalutamid beobachtet in vitro.
Untersuchungen an Nagetieren weisen darauf hin, dass Enzalutamid und sein aktiver Metabolit die Blut-Hirn-Schranke passieren können.
Metabolismus
Enzalutamid wird extensiv metabolisiert. Die Clearance von Enzalutamid erfolgt hauptsächlich über den hepatischen Metabolismus. Es gibt zwei Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma: Ndesmethyl Enzalutamid (aktiv) und ein carboxyliertes Säurederivat (inaktiv). Der aktive Metabolit findet sich im Plasma in etwa gleicher Konzentration wie die Muttersubstanz. Enzalutamid wird durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass durch CYP3A4/5 metabolisiert, wobei beide eine Rolle bei der Bildung des aktiven Metaboliten spielen. In vitro wird N-desmethyl Enzalutamid metabolisiert in den Carbonsäure-Metaboliten durch die Carboxylesterase-1 welche ebenso eine gewisse Rolle spielt bei der Metabolisierung von Enzalutamid in den Carbonsäure-Metaboliten. N-desmethyl Enzalutamid wurde in vitro nicht metabolisiert durch CYPs.
Elimination
Die mittlere apparente Clearance (CL/F) von Enzalutamid reicht bei Patienten von 0,520 bis 0,564 l/h.
Nach oraler Verabreichung von 14C-Enzalutamid werden 84,6% der Radioaktivität bis zu 77 Tage nach der Gabe nachgewiesen 71,0% werden im Urin (hauptsächlich in Form des inaktiven Metaboliten, mit Spuren von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten) und 13,6% werden im Stuhl nachgewiesen (0,39% der Dosis als unverändertes Enzalutamid).
In vitro Daten legen nahe, dass Enzalutamid kein Substrat ist für OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1 und N-desmethyl Enzalutamid ebenso kein Substrat ist für P-gp oder BCRP.
Linearität
Im Dosisbereich von 40 bis 160 mg werden keine wesentlichen Abweichungen von der Dosisproportionalität beobachtet. Die Steady-State-Werte für Cmin von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten bei individuellen Patienten blieben während mehr als einem Jahr der chronischen Therapie konstant, was auf eine lineare Pharmakokinetik nach Erreichen des Steady State hinweist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden in pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Ältere Patienten
Es wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet zwischen älteren und jüngeren Patienten.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wurden keine formalen Studien zu eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln von >177 μmol/l (2 mg/dl) wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. In Anlehnung an eine populationsbasierte pharmakokinetische Analyse ist bei Patienten mit einer errechneten Kreatininclearance (CrCL) von ≥30 ml/min (geschätzt mittels der Formel von Cockcroft und Gault) keine Dosisanpassung nötig. Xtandi wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCL <30 ml/min) oder mit terminalem Nierenversagen nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch eine intermittierende Hämodialyse oder eine kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse in wesentlichem Ausmass filtriert wird.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Expositionsparameter für Enzalutamid und seines aktiven Metaboliten waren bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Kontrollprobanden nicht klinisch relevant erhöht. Die Wirkstoff-Halbwertszeit war jedoch doppelt so lange bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollprobanden (10,4 Tage verglichen mit 4,7 Tagen), möglicherweise bedingt durch eine erhöhte Verteilung im Gewebe.Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde untersucht in Patienten mit bei Baseline milder (N = 6), mässiger (N = 8) oder schwerer (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A, B oder C zugehörig) sowie in 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 160 mg Enzalutamid waren AUC und Cmax von Enzalutamid in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5%, respektive um 24% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 29% erhöht, respektive um 11% vermindert und bei Patienten mit starker Leberfunktionsstörung um 5% erhöht, respektive um 41% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Für die Summe von ungebundenem Enzalutamid und ungebundenem, aktivem Metaboliten waren AUC und Cmax in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14%, respektive um 19% erhöht, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 14% erhöht, respektive um 17% vermindert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 34% erhöht, respektive um 27% vermindert im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
Ethnische Abstammung
Die meisten Patienten in den kontrollierten klinischen Versuchen waren von weisser Abstammung (>74%). Basierend auf pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen Patienten mit Prostatakarzinom wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich Exposition beobachtet zwischen Patienten japanischer, chinesischer und weisser Abstammung. Es gibt nicht genügend Daten um potentielle Unterschiede in der Pharmakokinetik in anderen ethnischen Abstammungen untersuchen zu können.

Präklinische Daten

Es wurden mit Enzalutamid keine Studien zur Untersuchung der Fertilität und der frühen Entwicklung oder der prä- und postnatalen Entwicklung (inkl. maternale Funktionen) durchgeführt. In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Mäusen erwies sich Enzalutamid als embryo- und fötotoxisch und verursachte äusserliche und skelettbezogene fötale Missbildungen.
In Untersuchungen an Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) wurden bei klinisch relevanten Expositionen Atrophien, Aspermien/Hypospermien und Hyperplasien/Hypertrophien im Reproduktionssystem beobachtet, was der pharmakologischen Aktivität von Xtandi entspricht. In Untersuchungen an Mäusen (4 Wochen), Ratten (4 und 26 Wochen) sowie Hunden (4, 13 und 39 Wochen) kam es im Zusammenhang mit Enzalutamid zu Veränderungen an den Reproduktionsorganen im Sinne einer Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und der Nebenhoden. Leydig-Zellen Hypertrophie und/oder Hyperplasie wurde beobachtet in Mäusen (4 Wochen) und Hunden (39 Wochen). Weitere Veränderungen an reproduktiven Geweben umfassten Hypertrophie/Hyperplasie der Hirnanhangsdrüse sowie Atrophie der seminalen Vesikel bei Ratten und testikulären Hypospermie sowie Samenleiterdegeneration bei Hunden. Es wurden Geschlechtsunterschiede bei den Milchdrüsen von Ratten beobachtet (Atrophie bei den Männchen und lobuläre Hyperplasie bei den Weibchen). Die Veränderungen an den reproduktiven Organen beider Spezies waren mit der pharmakologischen Wirkung von Xtandi konsistent und nach einer achtwöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise reversibel.
Tierstudien haben gezeigt, dass Xtandi das Fortpflanzungssystem von männlichen Ratten und Hunden beeinflusst. In Anbetracht der pharmakologischen Aktivität der Inhibition der Androgenrezeptor-Signale kann beim Menschen eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden.
Das Zentralnervensystem wurde als weiteres Zielorgan der Toxizität identifiziert. In Mäusen (und in geringerem Masse auch bei Hunden und Ratten) wurde eine Dosis-abhängige Zunahme von Krampfanfällen bei Expositionen nur geringfügig höher (3-Mal) als beim Menschen bei der therapeutischen Dosis beobachtet. Der Befund konnte nicht direkt mit der pharmakologischen Wirkung erklärt werden. Diese Krämpfe können sowohl Enzalutamid als auch seinem aktiven Hauptmetabolit M2 (N-desmethyl Enzalutamid) zugeschrieben werden, da beide die Blut-Hirn-Schranke überqueren können und eine Bindung an und eine mögliche hemmende Wirkung auf den GABA-gesteuerten Chloridkanal zeigten.
Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten auf den Fötus übertragen werden. Den Ratten wurde oral am Tag 14 der Schwangerschaft radioaktiv markiertes 14C-Enzalutamid verabreicht. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde 4 Stunden nach Verabreichung die maximale Radioaktivität im Fötus erreicht. Diese lag tiefer als jene im mütterlichen Plasma, mit einem Gewebe-Plasma Verhältnis von 0,27. Eine Abnahme um das 0,08-fache der maximalen Konzentration konnte 72 Stunden nach Verabreichung von Enzalutamid beobachtet werden.
Studien an säugenden Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten in Rattenmilch sekretiert werden. Bei einer Dosis von 30 mg/kg wurde die maximale Radioaktivität in der Muttermilch von säugenden Ratten 4 Stunden nach oraler Gabe von mit radioaktiv markiertem 14C-Enzalutamid erreicht. Die Radioaktivität in der Muttermilch war im Vergleich zu jener im mütterlichen Plasma um das 3,54-fache höher. Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten über die Milch in das Gewebe des Säuglings übertragen und nachfolgend ausgeschieden werden.
Enzalutamid erwies sich als nicht mutagen in zwei in vitro Genotoxizitätstest (Ames Test und Mouse Lymphoma Assay) und nicht klastogen im in vivo Maus Mikrokerntest. In einer 6-monatigen Studie in transgenen rasH2-Mäusen zeigte Enzalutamid kein karzinogenes Potential bei Dosierungen bis 20 mg/kg pro Tag; die Plasmaexposition der Tiere bei dieser Dosis entsprach in etwa der klinischen Exposition (basierend auf AUC). In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie in Ratten führte die Behandlung mit 10-100 mg/kg pro Tag bei den männlichen Tieren zu einer erhöhten Inzidenz von Leydigzelltumoren und gutartigen Thymomen; bei 100 mg/kg pro Tag traten in männlichen Tieren ausserdem erhöhte Inzidenzen von Adenomen der Hypophyse (pars distalis) und Fibroadenomen der Brustzelldrüsen sowie Urothelpapillome und –karzinome auf. In weiblichen Ratten führte die Behandlung mit Enzalutamid zu erhöhten Inzidenzen von Adenomen in der Hypophyse (≥30 mg/kg pro Tag) und gutartigen Granulosazelltumoren der Ovarien (100 mg/kg pro Tag). Die Plasmaexposition, die in dieser Studie für Enzalutamid und dessen aktiven Metaboliten M2 erreicht wurden, war geringer oder ähnlich wie die klinische Exposition (basierend auf AUC). Aufgrund von anatomischen und physiologischen Unterschiede wird die klinische Relevanz der Blasentumoren in der Ratte als gering erachtet. Für die anderen (pharmakologisch bedingten) Tumoren kann eine Relevanz für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung lagern.

Zulassungsnummer

63040 (Swissmedic).

Packungen

Xtandi 40 mg Weichkapseln: Faltschachteln zu 112 Kapseln. [B]

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Juli 2019.

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