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Fachinformation zu Voriconazol Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC03
Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
Wirkmechanismus
Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie:
Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.
Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp. (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.
In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.
In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.
Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.
Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.

Candida Species

MHK Breakpoint (mg/l)

≤S (empfindlich)

>R (resistent)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Daten nicht ausreichend

Candida krusei3

Daten nicht ausreichend

Andere Candida spp.4

Daten nicht ausreichend

1 Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.
2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C. glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten.
3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor.
4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.
Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.
Aspergillus Species:
EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:
·Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l
Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.
EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp.:
·Aspergillus flavus: 2 mg/l
·Aspergillus nidulans: 1 mg/l
·Aspergillus niger: 2 mg/l
·Aspergillus terreus: 2 mg/l
Klinische Wirksamkeit
Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.
Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose.
Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).
Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.
Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell cerebrale Infektionen einschlossen.
Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.
Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten
In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.
In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.
Schwere refraktäre Candida-Infektionen
Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.
Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze:
Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:
Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.
Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.
Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.
Dauer der Behandlung
In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.
Pädiatrische Population
In zwei prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden multizentrischen Studien wurden insgesamt 53 Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. Die erste Studie schloss 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, bestätigter oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose ein, von denen 14 eine bestätigte oder wahrscheinliche invasive Aspergillose hatten und in die modifizierte intent-to-treat (MITT)-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden. Die zweite Studie schloss 22 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis (einschliesslich ösophagealer Candidiasis) ein, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse aufgenommen wurden.
Die allgemeine Ansprechrate (global response) für Voriconazol in Woche 6 lag bei invasiver Aspergillose bei 64.3% (2/5 bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren und 7/9 bei Jugendlichen). Bei Candidämie betrug die global response am Therapieende (EOT) 85.7% (6/7), bei ösophagealer Candidiasis 70% (7/10).
Plattenepithelkarzinome der Haut
Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht. Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3: Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4: keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungs- oder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für die Sonnenexposition).
Insgesamt entwickelten 55 Patienten im Beobachtungszeitraum ein SCC, mit einer medianen Zeitdauer von 3.3 Jahren zwischen dem Zeitpunkt der Lungentransplantation und der Diagnose des SCC. Das Risiko von SCC der Haut bei Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol war dabei statistisch signifikant höher als bei Patienten ohne jegliche Voriconazol-Exposition, mit einer Hazard Ratio (HR) von 2.39 (95%-Konfidenzintervall [KI] 1.31-4.37). Bei Patienten, welche während des Beobachtungszeitraumes ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika behandelt wurden, war das Risiko im Vergleich zu Nicht-Exponierten hingegen nicht erhöht (HR 0.80; 95%-KI 0.26-2.49).
Die Daten zeigten darüber hinaus einen statistisch signifikanten Zusammenhang des SCC-Risikos mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol. Bei einer kumulierten Anwendungsdauer von >6 Monaten war das Risiko von SCC der Haut gegenüber Nicht-Exponierten auf mehr als das Dreifache erhöht (HR 3.52; 95%-KI 1.59-7.79).
Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach Lungen-, Herz-Lungen- oder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.
Sicherheitspharmakodynamik
QT-Intervall
In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5,1; 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7,0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet. Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.
In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.
Funktion der Retina
In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.
In den klinischen Studien und nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol über verschiedene Veränderungen der Farbwahrnehmung berichtet (Chloropsie, Chromatopsie, Xanthopsie, Zyanopsie, Farbsäume).

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