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Fachinformation zu Ultibro® Breezhaler®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Pharmakokinetik

Absorption
Nach Inhalation von Ultibro Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentrationen von Indacaterol und Glycopyrronium im Plasma etwa 15 Minuten bzw. 5 Minuten.
Die Indacaterolkonzentration im Steady-State nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler war entweder ähnlich oder etwas niedriger als die systemischen Konzentrationen nach Inhalation von 150 µg Indacaterol als Monotherapie.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler lag im Bereich von 47% bis 66%, wohingegen die von Glycopyrronium bei etwa 40% lag.
Die Glycopyrroniumkonzentration im Steady-State nach Inhalation von 110/50 µg Ultibro Breezhaler entsprach in etwa den systemischen Konzentrationen nach Inhalation von 50 µg Glycopyrronium als Monotherapie.
Indacaterol
Nach Inhalation von Indacaterol dauerte es nach Anwendung einer Inhalations-einzeldosis oder wiederholter Inhalationsdosen durchschnittlich etwa 15 Minuten, bis Spitzenkonzentrationen von Indacaterol im Serum erreicht waren.
Bei wiederholten Verabreichungen einmal täglich stiegen die Serumkonzentrationen von Indacaterol an. Das Fliessgleichgewicht (Steady-State) war innerhalb von 12 bis 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h., der AUC-Wert im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 oder Tag 15 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 µg bis 600 µg im Bereich von 2.9 bis 3.8.
Glycopyrronium
Nach oraler Inhalation mit dem Glycopyrronium-Inhalator wurde das Glycopyrronium rasch absorbiert und erreichte 5 Minuten nach Dosisgabe die maximale Konzentration im Plasma.
Etwa 90% der systemischen Konzentration nach der Inhalation sind auf die Absorption in der Lunge zurückzuführen, 10% auf die Absorption im Magendarmsystem. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Glycopyrronium wurde auf etwa 5% geschätzt.
Nach mehrmaliger einmal täglicher Inhalation von Glycopyrronium bei COPD-Patienten war innerhalb einer Behandlungswoche das pharmakokinetische Fliessgleichgewicht (Steady-State) erreicht. Die mittleren Spitzen- und Talkonzentrationen von Glycopyrronium im Plasma bei einmal täglicher Dosierung von 50 µg betrugen im Steady-State 166 pg/ml bzw. 8 pg/ml. Bei einmal täglicher Anwendung von 100 und 200 µg war die Glycopyrroniumkonzentration im Steady-State (AUC-Wert im Dosierungsintervall) etwa 1.4- bis 1.7-mal höher als nach der ersten Dosis. Vergleichsdaten zur Harnausscheidung im Steady-State bzw. nach der ersten Dosis lassen den Schluss zu, dass die systemische Akkumulation im Dosisbereich von 25 bis 200 µg dosisunabhängig ist.
Distribution
Indacaterol
Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vz) von Indacaterol 2.361 bis 2.557 Liter, was für eine weit reichende Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine in vitro betrug 94.1 bis 95.3% bzw. 95.1 bis 96.2%.
Glycopyrronium
Nach intravenöser Dosisgabe betrug das Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) von Glycopyrronium 83 Liter und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) 376 Liter. Das scheinbare Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation (Vz/F) betrug 7310 Liter, was die sehr viel langsamere Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrronium an Humanserum- und Plasmaproteine in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 bis 10 ng/ml 38% bis 41%. Diese Konzentrationen waren mindestens 6-mal höher als die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen im Steady-State, die bei einem Dosierungsplan mit 50 µg einmal täglich erreicht wurden.
Metabolismus
Indacaterol
Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion)-Studie beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar und machte etwa ein Drittel des gesamten arzneimittelbedingten AUC-Wertes über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glucuronid von Indacaterol und C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als Metabolite identifiziert.
In vitro-Untersuchungen ergaben, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform ist, die Indacaterol zum phenolischen O-Glucuronid metabolisierte. Die oxidativen Meta-bolite wurden in Inkubationen mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hyd-roxylierung von Indacaterol. In vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein niederaffines Substrat für die Effluxpumpe P-gp ist.
Glycopyrronium
In-vitro-Stoffwechselstudien zeigen, dass Glycopyrroniumbromid bei Mensch und Tier die gleichen Stoffwechselwege durchläuft. Es wurden keine nur beim Menschen vorkommenden Metaboliten gefunden. Hydroxylierung führt zur Bildung verschiedener mono- und bis-hydroxylierter Metaboliten und direkte Hydrolyse führt zur Bildung eines Carbonsäurederivats (M9).
Aus In vitro-Untersuchungen geht hervor, dass mehrere CYP-Isoenzyme zur oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beitragen. Die Hydrolyse zum M9 wird vermutlich von Cholinesterasen katalysiert.
Nach der Inhalation lagen die systemischen Konzentrationen von M9 im Durchschnitt in derselben Grössenordnung wie bei Gabe des Ausgangswirkstoffes. Da In-vitro-Studien nicht auf einen Lungenmetabolismus hindeuteten und M9 nach intravenöser Verabreichung im Blutkreislauf von untergeordneter Bedeutung war (etwa 4% des Cmax und des AUC-Werts der Ursprungssubstanz), wird angenommen, dass M9 aus der geschluckten Dosisfraktion von oral inhaliertem Glycopyrroniumbromid durch präsystemische Hydrolyse und/oder einen First-Pass-Metabolismus gebildet wird. Nach der Inhalation und nach intravenöser Verabreichung wurden im Harn nur minimale M9-Mengen gefunden (d.h. ≤0.5% der Dosis). Nach mehrmaliger Inhalation wurden im menschlichen Harn Glucuronid- und/oder Sulfatkonjugate von Glycopyrronium gefunden, die etwa 3% der Dosis ausmachten.
In-vitro-Inhibitionsstudien zeigten, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante Fähigkeit zur Hemmung von CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5, der Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und der Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 aufweist. In-vitro-Enzyminduktionsstudien zufolge findet keine klinisch bedeutsame Induktion eines der getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme oder von UGT1A1 und den Transportern MDR1 und MRP2 durch Glycopyrroniumbromid statt.
Elimination
Indacaterol
In klinischen Studien, die unter anderem auch die Gewinnung von Harnproben vorsahen, war die Menge an unverändert über den Harn ausgeschiedenem Indacaterol generell niedriger als 2% der angewendeten Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich 0.46 bis 1.20 Liter/Std. Verglichen mit der Serumclearance von Indacaterol von 18.8 bis 23.3 Liter/Std. scheint die renale Clearance eine untergeordnete Rolle (etwa 2 bis 6% der systemischen Clearance) bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol zu spielen.
In einer ADME-Studie bei Patienten, die Indacaterol oral erhielten, dominierte die Ausscheidung über die Fäzes gegenüber der Ausscheidung über den Harn. Indacaterol wurde über die menschlichen Fäzes überwiegend als unveränderte Ursprungssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterolmetaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Exkrementen vollständig.
Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich multiphasisch, wobei die durchschnittliche terminale Halbwertszeit 45.5 bis 126 Stunden betrug. Die über die Akkumulierung von Indacaterol nach mehrmaliger Dosierung berechnete effektive Halbwertszeit lag im Bereich von 40 bis 56 Stunden, was mit dem beobachteten Zeitraum von etwa 12 bis 15 Tagen bis zum Erreichen des Fliessgleichgewichts (Steady-State) korreliert.
Glycopyrronium
Nach intravenöser Verabreichung von [3H]-markiertem Glycopyrroniumbromid an menschliche Probanden wurden in 48 Stunden im Durchschnitt 85% der Radioaktivitätsdosis im Urin ausgeschieden. In der Gallenflüssigkeit waren weitere 5% der Dosis zu finden. Die Massenbilanz war daher nahezu vollständig.
Die renale Elimination der Ursprungssubstanz macht etwa 60 bis 70% der Gesamtclearance von systemisch verfügbarem Glycopyrronium aus, die extrarenale Clearance etwa 30 bis 40%. Zwar trägt die biliäre Clearance zur extrarenalen Clearance bei, jedoch ist diese vermutlich zu weiten Teilen auf den Metabolismus zurückzuführen.
Nach Inhalation von Einzeldosen und mehrmaligen Dosen von 50 bis 200 µg Glycopyrronium einmal täglich lag die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit COPD im Bereich von 17.4 und 24.4 Liter/Std. Die aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 20% der Dosis wurde im Urin als Ursprungssubstanz nachgewiesen.
Die Plasmakonzentrationen von Glycopyrronium verringerten sich multiphasisch. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation viel länger (33 bis 57 Stunden) als nach intravenöser (6.2 Stunden) und oraler (2.8 Stunden) Verabreichung. Aus dem Eliminationsmuster ist zu schliessen, dass eine anhaltende Lungenabsorption stattfindet und/oder Glycopyrronium ab einem Zeitpunkt von 24 Stunden nach der Inhalation in den systemischen Kreislauf übergeht.
Linearität/Nichtlinearität
Indacaterol
Die systemische Exposition von Indacaterol erhöhte sich mit steigender Dosis (150 µg bis 600 µg) proportional zur Dosis. Die systemische Exposition ist das gemeinsame Resultat der Resorption über Lunge und Darm.
Glycopyrronium
Bei COPD-Patienten war im Dosisbereich von 50 µg bis 200 µg Glycopyrronium eine ungefähr dosisproportionale Erhöhung der systemischen Konzentrationen und der Gesamtausscheidung im Harn festzustellen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine Analyse der Populationspharmakokinetik bei COPD-Patienten nach Inhalation von Ultibro Breezhaler ergab, dass Alter, Geschlecht und das fettfreie Körpergewicht keinen signifikanten Einfluss auf die systemischen Konzentrationen von Indacaterol und Glycopyrronium haben. Das fettfreie Körpergewicht (eine Funktion von Gewicht und Grösse) wurde als Covariable identifiziert. Es bestand eine negative Korrelation zwischen der systemischen Konzentration und dem fettfreien Körpergewicht (bzw. dem Körpergewicht); aufgrund der Grössenordnung der Veränderung bzw. der prädiktiven Präzision des fettfreien Körpergewichts wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.
Der Raucherstatus und der FEV1-Ausgangswert hatten keine offensichtlichen Auswirkungen auf die systemischen Konzentrationen von Indacaterol und Glycopyrronium nach Inhalation von Ultibro Breezhaler.
Indacaterol
Einer Populationsanalyse der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Gewicht auf die systemische Konzentration bei COPD-Patienten nach der Inhalation zufolge kann Indacaterol in der empfohlenen Dosis bei allen Alters- und Gewichtsgruppen und geschlechtsunabhängig bedenkenlos angewendet werden.
Die Pharmakokinetik von Indacaterol wurde bei zwei verschiedenen UGT1A1-Genotypen untersucht – dem voll funktionsfähigen [(TA)6, (TA)6] Genotyp und dem schwach aktiven [(TA)7, (TA)7] Genotyp (Genotyp des Gilbert-Syndroms). Die Studie zeigte, dass die AUC- und Cmax-Werte von Indacaterol im Fliessgleichgewicht bei Vorhandensein des [(TA)7, (TA)7] Genotyps 1.2-mal höher waren, was darauf hindeutet, dass die systemische Konzentration von Indacaterol von dieser Variante des UGT1A1-Genotyps nur unwesentlich beeinflusst wird.
Glycopyrronium
Eine Analyse von Daten zur Populationspharmakokinetik bei COPD-Patienten identifizierte das Körpergewicht und das Alter als Faktoren, die zur patientenbezogenen Variabilität der systemischen Konzentrationen beitragen. 50 µg Glycopyrronium einmal täglich kann in der empfohlenen Dosis bei allen Alters- und Körpergewichtsgruppen angewendet werden.
Geschlecht, Raucherstatus und der FEV1-Anfangswert hatten keine offensichtlichen Auswirkungen auf die systemische Exposition.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Ausgehend von den klinischen PK-Merkmalen seiner Monotherapiebestandteile kann Ultibro Breezhaler bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.
Indacaterol: Bei Patienten mit leichter und moderater Leberfunktionsbeeinträchtigung waren die Cmax- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verschieden. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsbeeinträchtigung und deren gesunden Kontrollen. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt.
Glycopyrronium: Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt. Glycopyrronium wird vorwiegend durch renale Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf entfernt (siehe «Pharmakokinetik»). Eine Hemmung des Glycopyrronium-Metabolismus in der Leber dürfte nicht zu einer klinisch relevanten Erhöhung der systemischen Exposition führen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Ausgehend von den klinischen PK-Merkmalen seiner Monotherapiebestandteile kann Ultibro Breezhaler bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte Ultibro Breezhaler nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt.
Indacaterol: Aufgrund der sehr geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamtelimination von Indacaterol aus dem Körper wurde keine Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt.
Glycopyrronium: Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wirkt sich auf die systemischen Konzentrationen von Glycopyrronium aus. Bei Patienten mit leichter bis moderat beeinträchtigter Nierenfunktion wurde im Durchschnitt ein mässiger Anstieg der systemischen Gesamtkonzentration (AUC last) um das bis zu 1.4-Fache und bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz um das bis zu 2.2-Fache festgestellt. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge kann Glycopyrronium bei COPD-Patienten mit leichter und moderater Nierenfunktionsbeeinträchtigung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR ≥30 ml/Min./1.73 m2) in der empfohlenen Dosis verwendet werden.
Ethnische Zugehörigkeit
Ultibro Breezhaler: Bei Berichtigung nach fettfreiem Körpergewicht waren keine statistisch signifikanten Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit (Japaner im Vergleich zu Nicht-Japanern) auf die Konzentrationen beider Verbindungen festzustellen.
Indacaterol: Es wurde kein Unterschied zwischen ethnischen Untergruppen festgestellt. Aus der schwarzen Bevölkerung liegen nur begrenzte Behandlungserfahrungen vor.
Glycopyrronium: Was die systemische Gesamtexposition (AUC) anbelangte, so ergaben sich keine grösseren Unterschiede zwischen Japanern und Kaukasiern. Die Datenlage zur PK bei anderen ethnischen Gruppen oder Rassen ist unzureichend.

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