Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Simeprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei erwachsenen Patienten mit HCV-Infektion bewertet. Plasma Cmax und die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) erhöhte sich mehr als proportional zur Dosis nach mehreren Dosierungen zwischen 75 mg und 200 mg einmal täglich, wobei es nach wiederholter Dosierung zu einer 2-3 fachen Akkumulation kam. Steady-State wurde nach 7 Tagen der einmal täglichen Dosierung erreicht. Die Plasmaexposition von Simeprevir (AUC) bei Patienten mit HCV-Infektion war ca. 2- bis 3-mal höher im Vergleich zu derjenigen, die bei gesunden Probanden beobachtet wurde. Plasma Cmax und AUC von Simeprevir waren während gleichzeitiger Verabreichung von Simeprevir mit Peginterferon alfa und Ribavirin ähnlich wie bei der Verabreichung von Simeprevir allein.
Resorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Simeprevir nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 150 mg Olysio zusammen mit Nahrung beträgt 62%. Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden üblicherweise zwischen 4 bis 6 Stunden nach der Dosis erreicht.
In vitro-Untersuchungen mit humanen Caco-2-Zellen wiesen darauf hin, dass Simeprevir ein Substrat von P-gp ist.
Informationen zu Interaktionen von Simeprevir bezüglich Transportproteinen siehe «Interaktionen».
Auswirkung von Nahrung auf die Resorption
Im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand erhöhte die Einnahme von Simeprevir zusammen mit Nahrung bei gesunden Probanden die relative Bioverfügbarkeit (AUC) um 61% nach einem fettreichen, hochkalorischen (928 kcal) und um 69% nach einem normal kalorischen (533 kcal) Frühstück und verzögerte die Resorption um 1 bzw. um 1.5 Stunden.
Distribution
Simeprevir ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (>99,9%), primär an Albumin und in geringerem Mass an alfa-1-Säure-Glycoprotein. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren oder der Leber nicht signifikant verändert.
Bei Tieren ist Simeprevir sehr stark in Darm- und Lebergewebe verteilt (Leber: Blut-Verhältnis von 29:1 bei Ratten).
Metabolismus
Simeprevir wird in der Leber metabolisiert. In vitro-Untersuchungen bei Mikrosomen in der menschlichen Leber wiesen darauf hin, dass Simeprevir primär einen oxidativen Metabolismus durch das hepatische CYP3A-System durchläuft. Eine Einbindung von CYP2C8 und CYP2C19 kann nicht ausgeschlossen werden.
Für Informationen zu den Auswirkungen von CYP-Inhibitoren oder -Induktoren auf die Pharmakokinetik von Simeprevir und Informationen zum Inhibitionspotenzial von Simeprevir auf CYP-Enzyme, siehe «Interaktionen».
Im Anschluss an eine einzelne orale Verabreichung von 200 mg 14C-Simeprevir an gesunde Probanden war die Radioaktivität im Plasma hauptsächlich ([83-112%]) auf unverändertes Simeprevir zurückzuführen und ein kleiner Anteil (durchschnittlich 7.96%) der Radioaktivität im Plasma stand mit Metaboliten (M21; Oxidation an der makrozyklischen Gruppe; kein Hauptmetabolit) in Verbindung. Im Stuhl identifizierte Metaboliten, wurden durch Oxidation an der makrozyklischen Gruppe (M21, M22, M27)/oder der aromatischen Gruppe (M16, M26) oder beider (M11, M23, M24, M25) und durch O-Demythilierung (M18) mit nachfolgender Oxidation (M5, M14) gebildet.
Elimination
Die Elimination von Simeprevir erfolgt metabolisch und über Gallenausscheidung. Renale Clearance spielt bei der Elimination keine relevante Rolle. Nach einer einzelnen oralen Verabreichung von 200 mg 14C-Simeprevir an gesunde Probanden wurden im Durchschnitt 91% der Gesamtradioaktivität im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis nachgewiesen. Unverändertes Simeprevir im Stuhl belief sich durchschnittlich auf 31% der verabreichten Dosis; 60% der verabreichten Dosis wurden in Form von Metaboliten im Stuhl ausgeschieden. M21 und M22 waren die häufigsten Metaboliten und machten zusammen im Mittel 25.9% der radioaktiven Dosis aus.
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Simeprevir betrug bei gesunden Probanden 10 bis 13 Stunden und bei Patienten mit HCV-Infektion und Behandlung mit 200 mg Simeprevir im Durchschnitt 41 Stunden (Standardabweichung ca. 33 Stunden).
Spezielle Patientengruppen
Pädiatrische Patienten (<18 Jahre)
Es wurden keine Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Simeprevir bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Zur Verwendung von Olysio bei Patienten >65 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor. Das Alter (18-73 Jahre) hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Simeprevir, basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse einer Population mit Patienten mit HCV-Infektion unter Behandlung mit Olysio. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Die renale Elimination von Simeprevir ist vernachlässigbar.
Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (klassifiziert unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR-Formel; eGFR ≥80 ml/min), war der mittlere Steady-State AUC von Simeprevir bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (eGFR <30 ml/min) um 62% höher.
In einer pharmakokinetischen Analyse einer Population mit Patienten mit HCV-Infektion unter Behandlung mit Olysio 150 mg einmal täglich und mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen konnte nicht nachgewiesen werden, dass die Kreatinin-Clearance Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Simeprevir hat. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Nierenfunktionsstörungen eine klinisch relevante Wirkung auf die Exposition gegenüber Simeprevir haben werden, und bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher nicht bei Patienten mit HCV-Infektion mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium, einschliesslich Dialyse-Patienten, untersucht.
Da Simeprevir stark an Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch eine Dialyse signifikant entfernt wird.
Zur Verwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen lesen Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa bzw. Ribavirin.
Leberfunktionsstörungen
Simeprevir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und über die Galle ausgeschieden.
Im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion war die mittlere Steady-State AUC von Simeprevir 2,4-mal höher bei nicht HCV infizierten Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) und 5,2-mal höher bei nicht HCV infizierten Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C).
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Olysio erforderlich.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olysio wurde bisher nicht bei Patienten mit HCV-Infektion mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C) belegt. Olysio wird nicht empfohlen für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child- Pugh-Klasse B oder C) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Basierend auf einer Population-Pharmakokinetischen-Analyse mit Patienten mit HCV-Infektion unter Behandlung mit Olysio hatte das Stadium der Leberfibrose keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Simeprevir.
Zur Verwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen lesen Sie die Fachinformation zu Peginterferon alfa bzw. Ribavirin.
Andere Populationen
Basierend auf Geschlecht, Körpergewicht oder Body Mass Index ist keine Dosisanpassung erforderlich. Diese Eigenschaften haben keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Simeprevir, basierend auf einer Populations-Pharmakokinetischen-Analyse mit Patienten mit HCV-Infektion unter Behandlung mit Olysio.
Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion
Pharmakokinetische Parameter von Simeprevir waren zwischen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit oder ohne Ko-infektion mit HIV-1 vergleichbar.
Ethnische Zugehörigkeit
Populations-pharmakokinetische Schätzungen hinsichtlich Simeprevir-Exposition waren zwischen kaukasischen und afroamerikanischen Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar.
Das potentielle Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig abgewogen werden, bevor eine Therapie mit Olysio 150 mg in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei ostasiatischen Patienten begonnen wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In einer Phase 3 Studie, die in China und Südkorea durchgeführt wurde, lag die mittlere Simeprevir Plasmaexposition in asiatischen HCV- infizierten Patienten 2,1-fach höher als im Vergleich zu nicht-asiatischen HCV-infizierten Patienten in einer gepoolten Phase 3 Population von globalen Studien.